Mykotické infekce u onkologického pacienta, přehled léčebných možností

Mykotické infekce u onkologického pacienta, přehled léčebných možností MUDr. Jan Haber, CSc. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, I. interní klinika hematologie VFN a 1. LF UK Praha Souhrn Haber J.. Remedia 2014; 24: 36 41. Mezi nejčastější oportunní patogeny ohrožující nemocného s maligním onemocněním patří kandidy, aspergily a vzácně rovněž zygomycety. Lékem první volby v terapii invazivního kandidového onemocnění jsou echinokandiny, u aspergilózy představuje první léčebnou volbu vorikonazol a v léčbě mukormykózy amfotericin B, respektive jeho lipidové formy. Klíčová slova: oportunní mykotické infekce kandidóza aspergilóza mukormykóza léčba. Summary Haber J. Fungal infections in cancer patients, review of therapeutic options. Remedia 2014; 24: 36 41. Patients suffering from malignant diseases are at risk of opportunistic infections most often caused by candida, aspergillus and zygomyces species. Echinocandins represent the drug of first choice in the treatment of invasive candidiasis, while voriconazole is indicated as first line treatment in aspergillosis and amphotericin B or rather its lipid forms are indicated in cases of mucormycosis. Key words: opportunistic fungal infections candidiasis aspergillosis mucormycosis therapy. Úvod Nemocný s hematoonkologickým onemocněním je v důsledku těžké imunoalterace ohrožen oportunní mykotickou infekcí, která může negativně ovlivnit celkový výsledek protinádorové léčby a stává se významnou příčinou morbidity i mortality. V tomto přehledu shrnujeme aktuální stav léčby invazivních mykóz. Současný stav problematiky ovlivňující léčebné přístupy Nejčastějším agens mikroskopických hub jsou kandidy, i když v posledních dvou dekádách incidence kandidózy u hematologických pacientů klesá. Tento fakt potvrzují i sekční nálezy, kdy za období let 1989 2008 došlo k poklesu výskytu kandidóz v sekčním materiálu ze 66 % na 19 % [1]. Z analýzy 2019 nemocných s kandidemií [2] vyplynulo, že 9,8 % pacientů mělo hematologickou diagnózu a 2,9 % nemocných bylo po transplantaci kmenových buněk krvetvorby. Dochází také ke změně spektra kandid, a to selekčním tlakem flukonazolu [3]. I když Candida albicans je stále příčinou většiny (50 70 %) infekcí, dochází k relativnímu nárůstu výskytu infekcí kandidami non-albicans [4, 5]; jejich společnou vlastností je nižší citlivost na flukonazol, vrozená rezistence C. krusei a získaná rezistence, respektive nižší citlivost C. glabrata. Aktuální je riziko zkřížené rezistence na další triazoly a vzrůstající rezistence i na echinokandiny (např. C. parapsilosis, C. glabrata) [6 9]. Incidence invazivní aspergilózy je u pacientů s hematologickou malignitou stále nejčastější (2,9 %) [10, 11], přestože sekční nálezy z období 1989 2008 také prokazují pokles, a to z 0,12 0,14 případu/100 sekcí na 0,07 případu/100 sekcí [1]. Selekčním tlakem vorikonazolu dochází také ke změně spektra aspergilů [12, 13], klesá výskyt kmenů A. fumigatus a A. niger a stále častěji se objevují kmeny aspergilů non-fumigatus [14], zejména A. terreus, A. flavus, které jsou méně citlivé na triazolová antimykotika. V posledním desetiletí dochází ke vzestupu incidence dosud velmi vzácných mukormykóz [15, 16], a to i v sekčním materiálu [1]. Celkově je však incidence stále velmi malá (0,1 %) [17], vyšší jen u pacientů s alogenními transplantacemi kmenových buněk krvetvorby (až 2 %) [18], mortalita je však extrémně vysoká. Etiopatogeneze a klinické projevy invazivního fungálního onemocnění Kandidóza Zdrojem invazivního kandidového onemocnění je v naprosté většině endogenní, saprofytující kandida, která kolonizuje sliznice zejména GIT. Změna komenzální saprofytující kandidy v patogenní, vyvolávající závažné onemocnění, je dána podmínkami, které umožní přemnožení kandid a jejich invazi do tkáně, při níž uplatní své faktory virulence; to vše za předpokladu oslabení obranných mechanismů hostitele, které definujeme jako rizikové faktory (tab. 1). Invazivní kandidové onemocnění (dříve označované jako orgánová nebo invazivní kandidóza) a hematogenní kandidová infekce (dříve kandidemie) nemají specifický klinický projev, který by je odlišil od infekce bakteriální. Kandidemie, při které dochází k hematogenní diseminaci infekce, je definována jako přítomnost kvasinek v krvi s orgánovým postižením nebo bez něj. Chápána jako další klinická forma kandidové infekce, je spojena s celkovými septickými a následně orgánovými projevy. Projevy jsou různorodé, liší se podle orgánové lokalizace infekce. Na kůži mohou být načervenalé papuly, hepatosplenická kandidóza (HSC, dříve chronická diseminovaná kandidóza) na sebe upozorní vedle horečky (86 % nemocných), ikteru (29 %), nevolnosti a zvracení (25 %), průjmu (32 %) také bolestmi břicha (54 %), narůstající hepatosplenomegalií a vzestupem aktivity obstrukčních jaterních enzymů, zejména 3 5násobným zvýšením aktivity alkalické fosfatázy (ALP; 86 %) a glutamyltransferázy (GMT; 50 %), a zvýšením aktivity hepatocelulárních enzymů (50 %). Tab. 1 Rizikové faktory systémové kandidózy *neutropenie (< 0,5 10 9 /l granulocytů) *ATB dlouhodobě (kombinace tří ATB) *centrální venózní katétr dlouhodobě *kolonizace ( > 2 ložiska) léčba kortikosteroidy léčba imunosupresivy maligní onemocnění opakované krevní převody parenterální výživa diabetes mellitus délka hospitalizace > 20 dní pobyt na JIP > 3 dny APACHE II > 15 ventilátor (intubace) močový katétr (> 7 dní) těžká akutní pankreatitida *hemodialýza transplantace orgánů a kostní dřeně *nezávislé rizikové faktory potvrzené multivariační regresní analýzou APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; ATB antibiotika; JIP jednotka intenzivní péče 36

Tab. 2 Rizikové faktory invazivní aspergilové infekce těžká a dlouhodobá neutropenie alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby akutní a chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nekontrolovaný diabetes mellitus dlouhodobá léčba glukokortikoidy epidemiologické riziko stavební práce v okolí nemocnice dlouhodobá imunosuprese, včetně celulární, lymfopenie GVHD graft-versus-host disease podle [25] Karthaus, 2011 U neutropenických nemocných je klinická manifestace HSC časově (a patofyziologicky) spojována se syndromem zánětlivé imunitní rekonstrukce (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS). K závažné klinické manifestaci dochází paradoxně v období restituce obranných mechanismů, při regeneraci krvetvorby (granulocytů) [19]. Kandidóza ledvin se klinicky neliší od bakteriální nefritidy. Extrémně vzácná je pneumonie [20], diskutuje se, zda vůbec tato nozologická jednotka samostatně existuje. Nejčastější však bývá postižení sliznic zažívacího ústrojí, infekce z původně lokalizované (slizniční) formy často proniká do hlubších struktur tkáně a stává se tak zdrojem invazivní formy. Při hematogenní diseminaci je přibližně u 3 % pacientů postiženo oko (kandidová endoftalmitida), proto je vhodné doplnit i fundoskopické vyšetření. Aspergilóza Vstupní branou aspergilové infekce jsou dýchací cesty, kdy dochází k inhalaci spór, které se pak usídlí převážně v plicích a v ORL oblasti, následně pak v CNS. Mezi nejvýznamnější rizikové faktory (tab. 2) patří léčba kortikosteroidy, která eliminuje první fagocytární obrannou linii plicních alveolárních makrofágů, a za druhé dlouhodobá granulocytopenie [21, 22]. Angiotropismus aspergilů je podstatou postižení cévního systému s následným hemoragickým infarktem postižené tkáně. Klinické formy plicní aspergilózy jsou v zásadě ovlivněny charakterem imunoalterace. Zásadní předěl spočívá v tom, zda je nemocný neutropenický, nebo bez neutropenie. Při neutropenii se rozvíjejí akutní invazivní (nekrotizující) formy aspergilózy, při normálním počtu granulocytů spíše chronické a alergické formy, při kterých nedochází k tkáňové invazi infekce. S rozdílným klinickým projevem korelují rozdílné nálezy v bronchoalveolární laváži (BAL), na počítačové tomografii (CT), v bioptickém vzorku a rovněž v hodnotách produkce aspergilového antigenu galaktomannanu (GM) a protilátek. Klinický stav vzbuzující podezření na invazivní plicní aspergilózu není specifický. Podezření vzbudí horečka, která i přes léčbu antibiotiky neustupuje, kašel, bolest na hrudi, dušnost, eventuálně hemoptýza [23, 24]. Při invazivní sinoorbitální aspergilóze dominují příznaky z postižení paranazálních dutin (horečka, kašel, epistaxe, bolest hlavy, výtok z nosu, lokální bolest, bolest v krku) a při nitrolební aspergilóze nespecifické známky postižení CNS (alterace vědomí, křeče). Mukormykóza Mukormykóza je stále velmi vzácným onemocněním, epidemiologie je podobná jako u aspergilózy. Jde o exogenní, většinou aspirační infekci postihující imunoalterované jedince (transplantace orgánové i kmenových buněk krvetvorby, diabetická ketoacidóza, jaterní selhání). Při postižení cévního systému (trombózy) vznikají velmi rychle rozsáhlá nekrotická ložiska, do kterých se velmi obtížně antimykotikum dostává. Ani klinicky se mukormykóza příliš neliší od invazivní aspergilózy, častěji jsou však postiženy paranazální dutiny (39 %), s rozvojem do rhinocerebrální formy, plíce jsou postiženy méně často (24 %), ale u hematologických malignit v 60 %, s mortalitou až 76 %. Kůže bývá postižena v 19 %, ale velmi často dochází ke generalizaci. Primárně generalizovaná infekce je u 23 % nemocných, s mortalitou dosahující 96 % [15]. Nespecifické jsou i CT nálezy, proto je na mukormykózu nutné myslet. Tab. 3 Přehled antimykotik se systémovým účinkem I. antimykotika s účinkem na buněčnou membránu polyenová antibiotika konvenční amfotericin B(c-AmB) ** lipidový komplex AmB (ABLC) koloidní disperze AmB (ABCD) * lipozomální AmB ** azolová antimykotika imidazoly triazoly 1. generace 2. generace ketokonazol * flukonazol itrakonazol vorikonazol posakonazol II. antimykotika s účinkem na buněčnou stěnu echinokandiny kaspofungin anidulafungin mikafungin mechanismus účinku III. antimykotika inhibující proteosyntézu antimetabolity flucytosin ** IV. ostatní léčiva s antimykotickým účinkem imunopreparáty efungumab * 24 1 2014 Pozn.: K terminologii mukormykózy, resp. zygomykózy. Pojmenování mukormykózy (ještě starší název: fykomykózy ) vychází ze skutečnosti, že agens způsobující infekci u člověka jsou většinou z řádu Mucorales, z toho je 50 % způsobeno druhy Rhizopus spp. Ještě v nedávné době se preferoval název zygomykóza, který je širší a odráží často neschopnost blíže určit řád či druh vyvolávajícího agens. Pojem zygomykóza shrnuje angioinvazivní onemocnění způsobená agens třídy Zygomycetes (řád Mucorales, rody Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia). Antimykotika Přehled a základní charakteristiku systémových antimykotik používaných v léčbě invazivních aspergilových infekcí fungálních onemocnění shrnuje tab. 3. Polyenová antimykotika Polyenová antimykotika jsou nejstarší skupinou antimykotik se systémovým účinkem. Vedle konvenčního amfotericinu B (c-amb) vázaného na deoxycholátový nosič (synonymum: deoxycholátový AmB; d-amb) jsou k dispozici formy vázané na lipidový nosič, a to ve formě komplexu s fosfolipidy (ABLC Amphotericin B Lipid Complex) nebo jako koloidní disperze amfotericinu se sulfátem cholesterolu (ABCD Amphotericin B Colloid Dispersion), a dále amfotericin inkorporovaný do lipozomu (lipozomální AmB, L-AmB). vazba na ergosterol mechanicky poruší membránu mikromycety, způsobí zvýšený průnik monovalentních kationtů, následně pak změna intracelulárního ph zastaví metabolické děje s fungistatickým až fungicidním efektem interakce s cytochromem P-450 inhibuje demetylaci lanosterolu, a tak následně syntézu ergosterolu, základní strukturní komponenty v membráně mikromycety s výsledným fungistatickým a fungicidním (vorikonazol aspergily) efektem inhibice fungální β-(1,3) glukan syntázy vede k depleci glukanu v buněčné stěně, to vede k osmotické nestabilitě a lýze buňky s fungistatickým (aspergily) a fungicidním (kandidy) efektem pyrimidinový analog je jako falešný substrát vestavován do RNA s výslednou inhibicí proteosyntézy s fungistatickým efektem monoklonální protilátka proti hsp90 kandid a kryptokoků s dosud ne zcela objasněným mechanismem účinku *v ČR není dostupný; ** v ČR není registrován, je dostupný jen na mimořádný dovoz hsp heat schock protein (protein tepelného šoku); RNA ribonukleová kyselina 37

L-AmB není v ČR registrován, lze jej získat jen na mimořádný dovoz. Mechanismus účinku polyenů spočívá ve vazbě na ergosterol buněčné membrány mikroskopických hub s její mechanickou destrukcí. Únik iontů, aminokyselin a dalších molekul vede k aciditě cytoplazmy, k zástavě enzymatických reakcí a ke smrti buňky. Podobným způsobem se AmB váže na cholesterol buněk hostitele a s tím souvisí orgánová toxicita (viz níže). In vitro působí polyeny fungicidně; dávka AmB, respektive koncentrace dosažená v cílové tkáni a ph prostředí určují, zda je výsledný efekt v infikované tkáni fungistatický (převážně), nebo fungicidní. Amfotericiny jsou schopné zabránit kandidám v tvorbě biofilmu a současně mají schopnost do biofilmu proniknout a fungální buňky v biofilmu ničit. Spektrum účinku je velmi široké, působí na kvasinky, vláknité plísně, na některé endemické mikromycety a protozoa, jež obsahují ergosterol v buněčné membráně. Průvodní charakteristikou amfotericinu jsou nežádoucí účinky. Ty jsou jednak akutní, vázané na aplikaci infuze, jednak pozdní, orgánové. Mezi projevy akutní toxicity, které se objevují až v 70 % případů při první aplikaci, patří zejména horečka, třesavka, rigor, nevolnost a zvracení, bolesti hlavy, svalstva a kloubů. Tyto obtíže jsou spojeny s indukcí některých cytokinů, jako např. PGE2 (prostaglandin E2), TNF (tumor nekrotizující faktor) a IL-1 (interleukin-1). Většina nežádoucích účinků však spontánně odezní po prvních dnech léčby. Orgánová toxicita je nejzávažnější z hlediska poškození ledvin. V mechanismu se uplatňuje vazba AmB na cholesterol tubulů (přímý membránový efekt) a současně vazokonstrikční efekt se snížením glomerulární filtrace. Důsledkem poškození tubulárních buněk jsou těžké ztráty iontů (Na, K, Ca, P, Mg) a též trvalé morfologické a následně funkční poškození ledvin. K omezení akutní toxicity je nutná premedikace, obvykle se podává hydrokortison, nesteroidní antirevmatika (ibuprofen, diklofenak) sníží výskyt horečky s třesavkou, paracetamol (neovlivní však rigor), antihistaminika, myorelaxancia, s různým úspěchem se používá metamizol, pethidin, eventuálně i kombinované přípravky. K omezení orgánové (renální) toxicity je nutná dostatečná hydratace a trvalá kvantitativní substituce iontů podle jejich ztrát močí. Aplikace AmB vyžaduje zavedení katétru do centrálních žil. Význam vazby AmB na tukový nosič spočívá v omezení jak akutní, tak orgánové toxicity. Vazba na lipidový nosič umožňuje dopravit AmB cíleně do infikované tkáně, k fungální membráně, kde se pomocí lipáz AmB z lipidového vehikula uvolňuje a jako volný v lokálně vysoké koncentraci eliminuje infekci. Tak se také jen malá část volného AmB dostane do cirkulace a nakonec k tubulárnímu aparátu ledvin. Výsledkem je výrazně nižší výskyt nefrotoxicity. Při léčbě c-amb je nefrotoxicita udávána u 50 80 % pacientů, v případě podávání ABCD je její výskyt popisován u 14 21 % a při podávání ABLC u 10 24 % léčených a při L-AmB u 10 % [26]. Také výskyt akutních nežádoucích účinků spojených s aplikací infuze je nižší (incidence při podávání c-amb až 70 %, při ABCD 35 %, při ABLC 20 % a při L-AmB u 9 % léčených). Amfotericiny vázané na tukový nosič mají vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru proti c-amb odlišné jak farmakokinetické vlastnosti (dosahují vyšších koncentrací ve tkáních, nejvyšších pak v retikuloendoteliálním systému), tak i farmakodynamické vlastnosti. I když jsou některé farmakologické vlastnosti ABLC, ABCD a L-AmB odlišné (rozdílné plazmatické koncentrace, plocha pod křivkou i distribuční objem, rozdíly v dosažených koncentracích v různých tkáních, které souvisejí s rozdílnou velikostí částic), z hlediska klinického použití je jejich přínos zásadně stejný. Nástup nových antimykotik, zejména nových triazolů 2. generace a echinokandinů, odsunul amfotericiny na pozici léků druhé volby, a to u kandidózy i aspergilózy, avšak jsou nepostradatelné v první linii léčby mukormykózy. Amfotericiny na tukovém nosiči jsou doporučovány jako preferovaná léková forma, ale ve prospěch konvenčního c-amb dosud mluví desetinová cena. Azolová antimykotika Azolová antimykotika jsou nejširší a také nejpoužívanější skupinou antimykotik. Dnes je tato skupina reprezentována již jen triazoly 1. generace (flukonazol a itrakonazol) a 2. generace (vorikonazol a posakonazol). Základní farmakologické charakteristiky celé skupiny uvádí tab. 4. Mechanismus účinku azolových antimykotik spočívá v inhibici syntézy ergosterolu, hlavní strukturní komponenty obsažené v membráně mikroskopických hub. Azoly inhibují cytochrom P450 a na něm závislou 14α-demetylaci lanosterolu na ergosterol. Deplece ergosterolu vede k poškození funkce buněčné membrány, ke zvýšení její propustnosti pro ionty a vodu a k zániku buňky. Cytochrom P450 se vyskytuje nejen v buňkách mikroskopických hub, ale též v buňkách savců, stejně jako 14α-demetyláza, která je nezbytná k finální syntéze cholesterolu, hlavní komponenty buněčné membrány savců, ale i jako prekurzor syntézy steroidních hormonů. U prvních imidazolů (ketokonazol) nebyla inhibice 14α-demetylázy dostatečně antifungálně specifická, docházelo ke snížení produkce cholesterolu (až o 25 35 %), kortizolu (asi o 20 %) a pohlavních hormonů (testosteronu až o 42 %). Mnohem antifungálně specifičtěji působící (až o dva řády) triazoly tuto negativní vlastnost nemají. Většina systémových azolů působí fungistaticky, pouze vorikonazol vykazuje fungicidní účinek na aspergily. Azolová antimykotika mají různě široké antifungální spektrum (nejširší mají triazoly 2. generace), zahrnující jak oportunní a endemické patogeny, tak dermatofyty. Triazoly působí nejen na kandidy, ale též na kryptokoky, některé i na aspergily (vorikonazol, posakonazol, itrakonazol), fusaria (vorikonazol, posakonazol) a mukormycety (posakonazol). Biotransformace triazolů probíhá převážně v játrech prostřednictvím izoenzymů cytochromu P450. Jednotlivé triazoly jsou Tab. 4 Vybrané farmakologické údaje triazolů (uvedeny jen klinicky relevantní údaje) léčivo vazba na bílkoviny plazmy (%) úprava dávky při renální insuficienci úprava dávky při závažném jaterním poškození klinicky efektivní průnik do likvoru odstranění dialýzou jaterní metabolismus CYP450 interakce s izoenzymy CYP450 závažnost interakce s izoenzymy CYP450 FLU 11 12 ano ne ano ano nevýznamný 3A4 1) 2C9 1) nevýznamná ITRA > 99 ne ano ne ne kvantitativní 3A4 1) významná VORI 58 ne+ ano ano ne významný 1) 2) 3A4 1) 2) 2C9 2C19 1) 2) * významná POSA 98 ne ne ne ne nevýznamný 3A4 1) nevýznamná + záměna nitrožilní lékové formy za perorální; *genetický polymorfismus 1) inhibitor izoenzymu CYP450; 2) substrát izoenzymu CYP450 FLU flukonazol; ITRA itrakonazol; POSA posakonazol; VORI vorikonazol 38

v různém rozsahu jak substrátem (neovlivňují aktivitu systému CYP450), tak induktorem (zvyšují aktivitu systému a může tak dojít k významnému poklesu účinku léku) nebo inhibitorem (reverzibilně nebo ireverzibilně blokují aktivitu systému CYP450 s několikanásobným zvýšením biologické dostupnosti a tak účinnosti/toxicity léků) různých izoenzymů cytochromu P450. Proto je podávání triazolů (zejména itrakonazolu a vorikonazolu, méně posakonazolu a nejméně flukonazolu) spojeno s rizikem výskytu lékových interakcí při kompetici o tento enzymatický systém a zásadním imperativem při indikaci azolových antimykotik je pečlivě zhodnotit současnou medikaci. Vzhledem k interindividuální a intraindividuální variabilitě v dosažení a udržení plazmatických koncentrací některých triazolů (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) se v posledních letech začaly monitorovat jejich plazmatické koncentrace. Východiskem byl předpoklad, potvrzený na menších souborech, že nízké hladiny nepříznivě ovlivní výsledky léčby a vysoké jsou spojeny s neúměrnou toxicitou. V případě vorikonazolu se na velkých souborech ukázalo, že tento vztah potvrzen nebyl [27], názor na měření plazmatických koncentrací tak není všeobecně jednotný. Na našem pracovišti je indikujeme až při projevech, které vzbuzují podezření na neurologickou toxicitu vorikonazolu. Echinokandinová antimykotika Echinokandiny (kaspofungin, anidulafungin, mikafungin) jsou novou skupinou antimykotik se širokým spektrem účinku, s minimální orgánovou toxicitou a s velmi dobrou tolerancí. Celá skupina echinokandinů má společné některé farmakologické vlastnosti. Chemicky jde o lipopeptidy o velké molekulové hmotnosti kolem 1200 kd, jednotlivá léčiva se od sebe liší strukturou postranního řetězce, která je zásadní pro antifungální aktivitu a další vlastnosti (tab. 5). Mechanismem účinku se zcela liší od ostatních skupin antimykotik. Spočívá ve specifické a nekompetitivní inhibici β-1,3-d-glukan syntázy, s výslednou inhibicí syntézy glukanu ve stěně mikromycety. Stupeň inhibice glukan syntázy je závislý na dávce echinokandinů. Z mechanismu účinku tak vyplývá, že echinokandiny působí na rostoucí, metabolicky aktivní mikroskopické houby. Proti kandidám je jejich účinek fungicidní, proti aspergilům fungistatický. Odlišují se od ostatních antimykotik i rozdílnou cestou biotransformace, která probíhá jen zčásti v játrech, navíc mimo enzymatický systém cytochromu P450. To umožňuje jejich použití jednak v kombinaci s ostatními antimykotiky, jednak s tím souvisí velmi dobrá tolerance a minimální orgánová toxicita a jen nevýznamné riziko lékových interakcí. Zabraňují tvorbě biofilmu a do biofilmu pronikají. Široké spektrum účinku zahrnuje oportunní i endemické patogeny. Velmi citlivé jsou kandidy, včetně rezistentních na triazoly, dále aspergily; echinokandiny jsou neúčinné proti Cryptococcus neoformans, proti zygomycetám, scedosporiím, fusariím a dalším. Rezistence kandid na echinokandiny je spojena se získanou mutací genů FKS1 a FKS2 a zdá se, že postupně narůstá, respektive zvyšuje se minimální inhibiční koncentrace (MIC). Vzestup MIC je individuální pro jednotlivé kmeny kandid, proto se stanovují individuální breakpointy. Na základě randomizovaných klinických studií zaujímají echinokandiny dominantní postavení v léčbě invazivní kandidózy a kandidemie, jsou považovány za léky první volby [28]. Jednotlivé přípravky se liší formální indikací (dle SPC) použití u dětí a neutropenických nemocných (kaspofungin, mikafungin), v empirické indikaci (kaspofungin, mikafungin), což je založeno na již uskutečněných klinických studiích. Skupina echinokandinů je velmi perspektivní v možnostech kombinace s ostatními antimykotiky. Principy léčby invazivního mykotického onemocnění Z hlediska terapeutické intervence antimykotiky rozlišujeme čtyři přístupy: profylaxi, empirickou léčbu, preemptivní a cílenou léčbu [29]. Při profylaktické intervenci je antimykotikum podáno ještě před prvními projevy infekce s cílem předejít závažnému infekčnímu onemocnění. Empirická léčba antimykotiky je zahájena bez přesvědčivých dokladů (kultivačních, sérologických ) o přítomnosti možné mykotické infekce, pouze na základě klinického hodnocení (clinically driven) při horečce nejasné etiologie, která přetrvává 3 5 dní i přes adekvátní léčbu antibiotiky. Preemptivní antimykotická léčba je již podložena objektivními známkami pravděpodobné mykotické infekce (diagnostic driven). Patří mezi ně suspektní CT vyšetření, sérologické vyšetření se stanovením aspergilových antigenů (GM) v séru, ve vzorku z BAL [30, 31]. Dnes je však preemptivní rozhodovací proces rozšířen o prvky klinického hodnocení v zásadě tak jde o prolínání empirického přístupu posíleného výsledky laboratorních a CT vyšetření [32]. Cílená léčba je indikována při prokázané diagnóze invazivního mykotického onemocnění. Tab. 5 Základní farmakokinetické údaje echinokandinů (uvedeny jen klinicky relevantní údaje) parametr kaspofungin anidulafungin mikafungin c max 9,9 mg/l den 14 (1. den 70 mg nasycovací dávka, pak 50 mg/den) 7,2 mg/l (1. den 200 mg/den, pak 100 mg/den) 10,1 mg/l (100 mg/den); 16,4 mg/l (150 mg/den) t 1/2 (h) 9 11 24 26,5 15 17 AUC (mg h/l) 96 (při dávce 70/50 mg/den) 110,3 (při dávce 200/100 mg/den) 115 (při dávce 100 mg/den) vazba na bílkoviny plazmy (%) 96 97 99 99,8 metabolismus/biotransformace jaterní N-acetylace a hydrolýza peptidů; také spontánní degradace na neaktivní produkty není metabolizován; neenzymatická spontánní degradace na neaktivní produkty jaterní katechol-o-methyltransferáza, částečná hydroxylace (CYP3A) eliminace 35 % stolice 41 % moč ~ 1,4 % nezměněno 30 % do stolice (< 10 % nezměněno) 1 % do moči 71 % stolice < 15 % moč průnik do likvoru plazmatická koncentrace (%)? nízký nízký (< 0,1 %)? nízký úprava dávky při renální insuficienci bez signifikantních změn farmakokinetiky, žádné změny farmakokinetiky, bez signifikantních změn farmakokinetiky, úprava dávky při jaterní insuficienci Child-Pugh 5 6: žádné změny Child-Pugh 7 9: signifikantní vzestup AUC = redukce udržovací dávky na 35 mg/den Child-Pugh > 9: nejsou data žádné změny farmakokinetiky, Child-Pugh 7 9: c max, Cl T bez signifikantních změn, AUC signifikantně snížena ve srovnání se zdravými c max maximální plazmatická koncentrace; t 1/2 biologický poločas; AUC plocha pod křivkou plazmatické koncentrace; Cl T celková clearance 39

24 1 2014 Doporučené léčebné postupy Léčba kandidového onemocnění a hematogenní kandidové infekce Farmakoterapii je nutné zahájit co nejdříve [33], každá prodleva je spojena se vzestupem mortality [34 36], stejně tak zahájení léčby neadekvátním antimykotikem [37]. Tab. 6 uvádí přehled a charakteristiku antimykotik indikovaných pro léčbu 1. linie invazivního kandidového onemocnění a hematogenní kandidové infekce. Indikace jsou podložené výsledky komparativních klinických studií. Z výsledků těchto studií vyplývá, že všechna antimykotika prokázala stejnou účinnost (non-inferioritu) proti svému původnímu komparátoru z hlediska efektu léčby, ale již nikoli z hlediska toxicity a tolerance této léčby. Proto z klinického hlediska je možné vybírat antimykotika do 1. linie na základě ještě dalších kritérií, mezi něž patří jednak bezpečnost léčby, respektive její toxicita, a jednak cena [36]. Současný algoritmus léčby kandidové infekce v první linii spočívá v podání některého z echinokandinů, které vytěsnily z této pozice flukonazol. A to nejen proto, že flukonazol má užší spektrum účinku, ale také kvůli primární rezistenci C. krusei a vzestupu získané rezistence C. glabrata na flukonazol [9] a také pro fungicidní mechanismus účinku [38]. Po získání výsledků kultivací (agens) a při zlepšení stavu je možné léčbu deeskalovat a začít podávat triazoly. Vorikonazol obvykle ponecháme pro první linii léčby aspergilózy. Současná doporučení délky léčby invazivní kandidózy a hematogenní kandidové infekce u pacienta bez neutropenie je 14 dní po posledním pozitivním kultivačním nálezu za předpokladu odeznění všech klinických známek infekce [39, 40]. Prodloužení léčby se předpokládá při orgánové kandidóze, při hepatosplenické formě nejméně šest týdnů až několik (12) měsíců, respektive do vymizení nebo do kalcifikace lézí v orgánech. Léčba druhé linie Ve druhé linii léčby obvykle podáváme AmB, respektive jeho lipidové formy. Vynětí centrálního žilního katétru je považováno za obligatorní první krok k vyloučení katétrové (kandidové) sepse [39]. Terapie invazivní aspergilózy Lékem volby pro léčbu invazivní aspergilózy je jediný přípravek, vorikonazol, a to jak u plicní formy, tak u mimoplicních forem (paranazální dutiny, CNS aj.). Indikace první linie je podložena výsledky studie Herbrechta Tab. 6 Farmakoterapie invazivního kandidového onemocnění léčivo dávkování poznámka, doporučení flukonazol vorikonazol kaspofungin anidulafungin mikafungin c-amb 400 (800) mg 1krát denně iniciálně i.v. forma (D1: 6 mg/kg 2krát denně, od D2: 4 mg/kg 2krát denně i.v.); dále možno přejít na p.o. formu 200 mg 2krát denně D1: 70 mg 1krát denně i.v., od D2: 50 mg/kg 1krát denně D1: 200 mg 1 krát denně i.v., od D2: 100 mg/kg 1 krát denně 100 mg denně i.v. 07 1,0 mg/kg den jen lehčí klinický stav; bez triazolů v profylaxi; ne při infekci C. glabrata, C. krusei bez triazolů v profylaxi; spíše vyhrazen pro C. krusei; je lékem 1. volby aspergilózy, proto v indikaci kandidózy jen výjimečně; i.v. formu nepodávat u renálního selhání výborná tolerance, minimální orgánová toxicita, bez rizik závažných lékových interakcí, bez nutnosti redukce dávky při renální insuficienci, při dialýze; není zásadní rozdíl mezi přípravky indikace dnes spíše obsoletní, nepodávat při poškození ledvin, překonané AmB na tukových nosičích (ABLC) a jinými; nutná premedikace; nejvyšší nefrotoxicita; náročný režim hydratace a substituce iontů; vysoký výskyt nežádoucích účinků ABLC 5 mg/kg/den premedikace + hydratace + suplementace iontů! ABCD* l-amb 3 mg/kg/den 3 mg/kg/den premedikace + hydratace + suplementace iontů! vysoký výskyt nežádoucích účinků premedikace + hydratace + suplementace iontů! nejmenší výskyt nežádoucích účinků a nefrotoxicity *t.č. v ČR nedostupný ABCD koloidní disperze AmB; ABLC lipidový komplex AmB; c-amb konvenční amfotericin B; D den; l-amb lipozomální amfotericin B a kol. z roku 2002 [41], která v léčbě invazivní aspergilózy u hematologických pacientů prokázala statisticky významně lepší terapeutický efekt vorikonazolu než c-amb (52,8 % vs. 31,6 %), ve skupině léčené vorikonazolem také přežívalo více nemocných (71 %) než při léčbě c-amb (58 %). Alternativou vorikonazolu je L-AmB, nebo v ČR registrovaný ABLC. C-AmB ani ABCD nejsou pro léčbu invazivní aspergilózy doporučovány, jednak vzhledem k objektivně nízké léčebné odpovědi a jednak kvůli horší toleranci léků. Pozici první linie nemá ani kaspofungin, i když v nekomparativní studii u transplantovaných nemocných určitý efekt prokázal [42, 43]. Výjimkou může být situace, kdy se využije minimální orgánové toxicity kaspofunginu a tento přípravek je podáván po dobu nezbytně nutnou k úpravě orgánového poškození (těžká jaterní léze). Léčba druhé linie V léčbě druhé linie je vorikonazol indikován jen tehdy, pokud nebyl použit v primární léčbě. Pokud ano, je alternativou L-AmB, ABLC, eventuálně posakonazol a kaspofungin. Kombinovaná antimykotická léčba echino- kandiny s vorikonazolem nebo s amfotericiny na lipidových nosičích je v případě záchranné terapie možná, není však standardem. Délka léčby invazivní aspergilózy se neřídí časovým kritériem, cílem je dosažení úplné léčebné odpovědi a poté je třeba antimykotikum podávat do doby úpravy imunodeficientního stavu, což může trvat měsíce, vzácně i roky. Chirurgická léčba je indikována v situaci, kdy se plicní ložisko nachází v blízkosti velké cévy nebo perikardu, při hemoptýze z izolovaného rozpadlého ložiska, při izolovaném mimoplicním postižení [28]. Terapie mukormykózy Terapie mukormykózy vyžaduje co nejdřívější zahájení, často se neobejde bez chirurgické intervence k odstranění infikovaných nekrotických hmot [44]. Lékem volby je amfotericin na tukovém nosiči, vždy v maximální dávce (např. ABLC 5 7 mg/kg/den, ale i více), posakonazol je efektivní ve druhé linii léčby, zkouší se kombinace s echinokandiny, zatím však bez významného úspěchu. Práce je podpořena grantem PRVOUK-27 /LF1/1. 40

Literatura [1] Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K, et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013; 56: 638 645. [2] Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48: 1695 1703. [3] Magill SS, Swoboda SM, Shields CE, et al. The epidemiology of Candida colonization and invasive candidiasis in a surgical intensive care unit where fluconazole prophylaxis is utilized: follow-up to a randomized clinical trial. Ann Surg 2009; 249: 657 665. [4] Davis SL, Vazquez JA, McKinnon PS. Epidemiology, risk factors, and outcomes of Candida albicans versus non-albicans candidemia in nonneutropenic patients. Ann Pharmacother 2007; 41: 568 573. [5] Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005 2006). Crit Care Med 2009; 37: 1612 1618. [6] Laverdiere M, Lalonde RG, Baril JG, et al. Progressive loss of echinocandin activity following prolonged use for treatment of Candida albicans oesophagitis. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 705 708. [7] Forrest GN, Weekes E, Johnson JK. Increasing incidence of Candida parapsilosis candidemia with caspofungin usage. J Infect 2008; 56: 126 129. [8] Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 445 452. [9] Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013; 56: 1724 1732. [10] Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91: 1068 1075. [11] Brown GD, Denning DW, Gow NA et al. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med 2012; 4: 165rv113. [12] Lionakis MS, Lewis RE, Torres HA, et al. Increased frequency of non-fumigatus Aspergillus species in amphotericin B- or triazole-pre-exposed cancer patients with positive cultures for aspergilli. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 15 20. [13] Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2007; 45: 205 216. [14] Torres HA, Rivero GA, Lewis RE, et al. Aspergillosis caused by non-fumigatus Aspergillus species: risk factors and in vitro susceptibility compared with Aspergillus fumigatus. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 46: 25 28. [15] Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis 2005; 41: 634 653. [16] Torres-Narbona M, Guinea J, Martinez-Alarcon J, et al. Workload and clinical significance of the isolation of zygomycetes in a tertiary general hospital. Med Mycol 2008; 46: 225 230. [17] Pagano L, Fianchi L, Leone G. Fungal pneumonia due to molds in patients with hematological malignancies. J Chemother 2006; 18: 339 352. [18] Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010; 50: 1091 1100. [19] Singh N, Perfect JR. Immune reconstitution syndrome associated with opportunistic mycoses. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395 401. [20] Meersseman W, Lagrou K, Spriet I, et al. Significance of the isolation of Candida species from airway samples in critically ill patients: a prospective, autopsy study. Intensive Care Med 2009; 35: 1526 1531. [21] Rex JH, Walsh TJ, Anaissie EJ. Fungal infections in iatrogenically compromised hosts. Adv Intern Med 1998; 43: 321 371. [22] Cornillet A, Camus C, Nimubona S, et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey. Clin Infect Dis 2006; 43: 577 584. [23] Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997; 15: 139 147. [24] Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34: 7 14. [25] Karthaus M. Prophylaxis and treatment of invasive aspergillosis with voriconazole, posaconazole and caspofungin: review of the literature. Eur J Med Res 2011; 16: 145 152. [26] Wade RL, Chaudhari P, Natoli JL, et al. Nephrotoxicity and other adverse events among inpatients receiving liposomal amphotericin B or amphotericin B lipid complex. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76: 361 367. [27] Racil Z, Winterova J, Kouba M, et al. Monitoring trough voriconazole plasma concentrations in haematological patients: real life multicentre experience. Mycoses 2012; 55: 483 492. [28] Herbrecht R, Flückiger U, Gachot B, et al. 2011 update ECIL-4 Antifungal Therapy in Leukemia Patients. In The 4th European Conference on Infections in Leukemia. 6 Sept 2011. [29] De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813 1821. [30] Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005; 41: 1242 1250. [31] Morrissey CO, Chen SC, Sorrell TC, et al. Galactomannan and PCR versus culture and histology for directing use of antifungal treatment for invasive aspergillosis in high-risk haematology patients: a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: 519 528. [32] Cordonnier C, Botterel F, Ben Amor R, et al. Correlation between galactomannan antigen levels in serum and neutrophil counts in haematological patients with invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 81 86. [33] Eggimann P, Ostrosky-Zeichner L. Early antifungal intervention strategies in ICU patients. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 465 469. [34] Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3640 3645. [35] Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: 25 31. [36] Lichtenstern C, Nguyen TH, Schemmer P, et al. Efficacy of caspofungin in invasive candidiasis and candidemia de-escalation strategy. Mycoses 2008; 51 (Suppl. 1): 35 46. [37] Parkins MD, Sabuda DM, Elsayed S, Laupland KB. Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 613 618. [38] Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis 2011; 11: 261. [39] Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503 535. [40] Mousset S, Buchheidt D, Heinz W, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2014; 93: 13 32. [41] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408 415. [42] Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, et al. An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1274 1281. [43] Herbrecht R, Maertens J, Baila L, et al. Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer study. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1227 1233. [44] Spellberg B, Walsh TJ, Kontoyiannis DP, et al. Recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009; 48: 1743 1751. Doručeno do redakce: 13. 1. 2014 Přijato k publikaci: 19. 2. 2014 MUDr. Jan Haber, CSc. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, I. interní klinika hematologie VFN a 1. LF UK Praha U nemocnice 2, 128 08 Praha 2 e-mail: jan.haber@vfn.cz 41