Možnosti léčby mykotických infekcí v intenzivní péči - up to date 2009

Transkript

1 Možnosti léčby mykotických infekcí v intenzivní péči - up to date 2009 Jan Haber VFN a 1. LF UK Praha III. ČESKO-SLOVENSKÝ KONGRES INTENZIVNÍ MEDICÍNY 14. květen 2009, Hradec Králové

2 Epidemiologie invazivních mykóz Meersseman W, et al. Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:(6)

3 Výskyt oportunní mykotické infekce Hematologie a onkologie Σ = 23 % Transplantace ( orgánů, kostní dřeně ) plicní Interní obory ( + JIP, ARO, dialýza...) Chirurgie ( břišní, srdeční...) Traumatologie ( vč. popálenin...) Gynekologie, porodnictví Pediatrie ( JIP, novorozenci...) ASPERGILY HEM ICU 69 % 7 % KANDIDY HEM ICU 30 % 30-50%

4 flukonazol: Kandidóza za- epidemiologie HEMATOLOGIE 1/ C. albicans non- albicans 2/ pokles incidence kandidózy, takže 3/ absolutní pokles mortality na kandidózu avšak: relativní mortalita neměnná (40-50%) ALE: na ICU opačný = vzestupný trend kandidóz ICU: Bouza 2008

5 Kandidémie - agens - USA C. tropicalis 8% C. krusei 2% Candida spp 5% C. albicans 54% C. parapsilosis 15% C. glabrata 16% Pfaller 2000

6 Kandidémie - agens - Evropa C. glabrata je nyní 2. nečastějším izolovaným agens v Evropě C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae C. kefyr Other species Unidentified Candida spp. > 1 Candida spp. Tortorano Tortorano AM, AM, et et al. al. Eur Eur J Clin J Clin Microbiol Microbiol Infect Infect Dis Dis 2004; 2004; 23:317 22

7 Mortalita - trendy

8 Epidemiologie- kandidy C. albicans mortalita Hobson 2003 Trick 2002 Trick 2002

9 Agens v hemokulturách Patogen Výskyt na 1000 hospitalizací Celkem (%) (n = ) JIP (%) (n = 10,515) Mortalita (%) (n = 6618) Coag-neg Staph Staph. Aureus Enterococcus Candida spp Escherichia coli Klebsiella Ps. aeruginosa Enterobacter Serratia Acinetobacter Wisplinghoff 2004

10 Závěr: změna spektra v etiologii IFI Kvasinky: Snižování podílu kandidóz způsobených C. albicans a zvyšování non-c albicans candidias (C. glabrata, krusei) Plísně: Zvýšení frekvence infekcí vláknitými plísněmi, hlavně aspergily, zejména non-a fumigatus. Fusariosis, zygomycosis + jiné (Scedosporium spp.) Nově identifikované zdroje: Saccharomyces cerevisiae probiotika v léčbě a prevenci průjmů při Clostr. difficile infekci, kontaminované minerální vody, syntetické materiály ošacení personálu.

11 (1) GUIDELINES CZ 2008 KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie non-neutro neutropenie * FLUKO 400 (800) mg/den (A 1) C 3 fluko 800 mg/den (B 3) C-D 3 ** c- AmB 0,5-0,6 /kg/den (A 1) C 3 L-AmB (A 2) B 2 * u klinicky stabilizovaných, C. albicans ; bez triazolů v profylaxi ** c-amb = neznámé agens + nestabilní nemocní C. glabrata AmB 0.7 mg/kg/d (B 3) C. krusei AmB 1.0 mg/kg/d (B 3) (* v uvedených studiích vyřazeni nemocní s C. krusei, C. glabrata) ( omezené indikace)

12 GUIDELINES CZ 2008 KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie (2) non-neutro neutropenie * CASPO (A 1) B 2 * ANIDULA (A 1) B 2 * MICA (A 1) B 2 ** VORI (A 1) B 2 * ECIL 2 = moderately severe and severe ** C. krusei

13 (3) GUIDELINES CZ 2008 INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA 1. linie Klinické studie - evidence based medicine komparativní randomizované studie 1. řady: Herbrecht 2002: VORI vs c-amb A1 Bowden 2002: ABCD vs c-amb D1

14 Guidelines - kandidóza Nefarmakologická léčba - vynětí katétru

15 A B C D E Síla důkazu doporučení Zásadní důkaz pro doporučení léčby jak z hlediska účinnosti, tak dobrého klinického efektu. zásadně doporučeno Středně silný důkaz pro doporučení z hlediska účinnosti, ale jen s mírným klinickým efektem. všeobecně doporučeno Nedostatečná síla důkazu pro nebo proti doporučení, nebo klinický efekt nepřeváží nežádoucí účinky (např. toxicita léku, lékové interakce..) nebo alternativní postup. možnost volby Středně silný důkaz neúčinnosti nebo nepříznivého klinického výsledku všeobecně nedoporučeno Dobré důkazy pro nedostatečnou účinnost nebo nepříznivý klinický efekt zásadně nedoporučeno 1 2 Kvalita důkazu doporučení Alespoň jedna řádně randomizovaná kontrolovaná studie Alespoň jedna nerandomizovaná dobře připravená (study design) klinická studie; kohorta nebo case-control analytická (zejména multicentrické) studie; zásadní výsledky z experimentálních studií bez kontrolního souboru. 3 Stanovisko respektovaných autorit na základě klinické zkušenosti nebo deskriptivních studií.

16 léky s účinkem proti kandidám 1/ Polyeny konvenční AmB (Amphotericin B) lipidové AmB (Abelcet, Amphocil) 2/ Triazoly flukonazol (Diflucan, Mycomax..) itrakonazol i.v. (Sporanox) vorikonazol (Vfend) posakonazol (Noxafil) 3/ Echinokandiny caspofungin (Cancidas ) anidulafungin (Ecalta ) micafungin (Mycamine )

17 LÉČBA INVAZIVNÍ KANDIDÓZY Klinické studie - evidence based medicine

18 klinické studie amfotericin B vs flukonazol

19 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331: otevřená komparativní studie - kandidémie u non-neutropenických c-amb (N=103) fluko (N=103) P 0,5-0,6 /kg/den 400 mg/den CR I. 79 % (81/103) 70 % (72/103) 0,22 II. 86 % (81/ 94) 75 %; (70/ 93) 0,05* Selhání Úmrtí 40 % (41/103) 33 % (34/103) 0,20 Závěr: nesignifkantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí * hraničně signifikantní - ale: bias u nezaslepené studie A I

20 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol Phillips et al. Multicenter Randomized triual of flucon azole versus amphotericin B for treatment of Candidemia in nonneutropenic patients. Eur J Clin Mirobiol Ifect Dis otevřená komparativní studie - kandidémie u non-neutropenických c-amb (N=53) fluko (N=50) P 0,6 /kg/den mg/den CR ITT 58 % (31/53) 50 % (25/50) 0,39 Efficacy 62 % (36/42) 57 % (24/42) 0,66 Selhání ITT 42 % (22/53) 50 % (25/50) Effic. 38% (16/42) 43 % (18/42) Úmrtí 21 % 26 % 0,52 (den 14) Závěr: nesignifkantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí A I

21 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol : retrospekt. analýza epizod kandidémie výběr antifungální léčb y- na ošetřujícím lékaři.. Succes rate (=CR) All neutropenia non-neutropenic N=476 N=217 (46%) N=257 (54%) All 60 % 44 % 72 % Selhání ( den 90) 52 % 63 % 43 % c-amb (0,7 mg/kg x 13 d) fluco (400 mg x 14 d) The choice of initial drug therapy (AmB vs fluconazole) was not associated with outcome in multivariate analyses B 3

22 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol 2001 (1) Prospektivní, randomizované nezaslepené studie Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331: flu, AmB = A1 Anaissie EJ, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23: flu, AmB = A1 Phillips P, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for the treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis 1997; 16, 337±345. flu, AmB = A1

23 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol 2001 (2) Prospektivní observační studie: Nguyen MH, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med 1995; 155: flu, AmB = B3 Anaissie E J, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996; 101, flu, AmB = B2 Nolla-Salas J,et al. Candidemia in non-neutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy. Intensive Care Med. 1997; 23: nehodnoceno

24 klinické studie - amfotericin B vs flukonazol 2001 (3) Závěr: - metaanalýza šesti prospektivních studií konvenční amfotericin B vs flukonazol epizod kandidémie bez neutropenie - stejná účinnost obou preparátů - výrazně nižší toxicita flukonazolu

25 IDSA 2000 Vychází ze studií a závěru expertů: (1) Prospektivní, randomizované nezaslepené studie Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331: flu, AmB = A1 Phillips P, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for the treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis 1997; 16, 337±345. flu, AmB = A1 Prospektivní observační studie: Nguyen MH, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med 1995; 155: flu,amb = B3 Anaissie E J, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996; 101, flu, AmB = B2

26 IDSA 2000 Vychází ze studií a závěru expertů: (2) C. glabrata - AmB 0,7 mg/kg/d as initial therapy (BIII) C. krusei AmB 1,0 mg/kg/d is preferred (BIII) Graninger W, et al. Treatment of Candida albicans fungaemia with fluconazole. J Infect 1993, 26(2): Fluko mg/kg/d (800 mg/d in a 70-kg patient) (BIII)

27 klinické studie - flukonazol Graninger Wet al. Treatment of Candida albicans fungaemia with fluconazole. J Infect 1993, 26(2): fluko (N=34) fluko (N=31) 5mg /kg/den Clin Resp 60 % 83 % selhání eradikace 20 0 Úmrtí mg /kg/den Závěr: flukonazol 10 mg/kg/den je efektivní a bezpečný terapeutický postup fungemie C. albicans. B 3

28 klinické studie Role amfotericinů v tukovém vehikulu ČR: Abelcet Amphocil

29 Souhrnně: : srovnání L-AmB s c-ambc Účinnost L-AmB > c- AmB Nefrotoxicita L-AMB < ABLC < ABCD << c- AMB Akutní toxicita (vázaná na infuzi) L-AMB < ABLC < c-amb < ABCD (!!!)

30 klinické studie - ABCL (1) N = 556 léčba 2. linie - alespoň 4 dávky ABLC kandidóza: N = 91 1/ po selhání předchozí léčby (48,5 % c-amb, 4 % jiná antimykotika), 2/ s projevy nefrotoxicity po předchozí léčbě c-amb (N= 181; 32,6 %), 3/ s výraznými projevy akutní toxicity po c-amb (30; 5 %) 4/ preexistující renální poškození (50; 9 %)

31 klinické studie - ABCL (2) kandidóza 2. linie: N = 91 N CR+PR Selhání kandidémie % 25 % diseminovaná % 33 % jeden orgán % 22 %

32 klinické studie - ABLC vs c-amb Anaissie EJ, et al. Amphotericin B lipid complex vs. amphotericin B for treatment of invasive candidiasis: a prospective, randomized multicenter trial. Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995;35 [Abstract 330] otevřená komparativní studie - invazivní kandidóza N = 231 ABLC (N = 153) c-amb (N= 78) P neutropenie 5 mg/kg 0,6-1,0 mg non-neutro 0,6-0,8 mg Clin Resp Rate 65,3% (81/124) 61,4% (43/70) 0,86 Celk. mortalita 40 % (61/153) 49 % (38/78) eradikace 88% 87 % kreatinin 2x 47 % 28 % 0,07 Závěr: není rozdíl v účinnosti

33 ABELCET v 1. linii léčby - výjimečně - kontraindikace c-amb + nedostupnost echinokandinů - léčba dalšími nefrotoxickými přípravky nebo - primárně renální insuficience - Candida glabrata, C. krusei - pozitivní CT nález (pre-emptivní terapie) - negativní galactomannan (nedostupnost vyšetření) - kombinace + echinokandin

34 klinické studie - ABCD ABCD - kandidémie, kandidóza trials : 0 Dupont B. Clinical efficacy of amphotericin B colloidal dispersion against infections caused by Candida spp. Chemotherapy Jun;45 Suppl 1: Review Noskin et al. Treatment of invasive fungal infections with amphotericin B colloidal dispersion in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant Apr;23(7): Review 5 nekomparativních studií - 2. linie N= 46 CR+ PR 65 % (30/46) 64 % (21/33) allobmt 69 % ( 9/13) autobmt Zemřelo 54 % (25/46)

35 Souhrnně: : srovnání L-AmB s c-ambc metaanalýzy nefrotoxicita!!

36 Indikace amfotericinů na lipidových nosičích 1/ Selhání předchozí léčby 2/ potřeba vyšších dávek AmB pro dosažení terapeutického efektu 3/ intolerance c-amb i přes odpovídající premedikaci 4/ preexistující renální postižení 5/ zhoršování renálních funkcí při léčbě c-amb (včetně současné léčby nefrotoxickými léky) 6/ při léčbě c-amb nelze zajistit odpovídající hydrataci s doplněním elektrolytů.

37 klinické studie triazoly flukonazol itrakonazol vorikonazol posakonazol

38 klinické studie - itrakonazol vs flukonazol validní prospektivní srovnávací studie i.v. itra = 0 itra (N= 37) fluko (N = 44) mg 2x d 400 mg / den Clin Resp Rate 34/37 (92 %) 40/44 (91 %)

39 klinické studie - vorikonazol A I multicentre, randomised, non-inferiority study Lancet 2005 vori (N= 248) AmB/ flu (N = 122) D1: 6 mg/kg 2x d 0,7-1,0 mg/den x 3-7 dní... 3 mg/kg 2x d flu p.o. 400 mg / den CR + PR (12. týden) 41,0 % 41,0 % EOT 65,1 % 71,3 % Mortalita 36 % 42 %

40 klinické studie - vorikonazol A I Lancet Primary analysis Secondary analysis

41 klinické studie - vorikonazol A I 1.0 Attributable mortality (deaths caused by candidemia) was 10.9% (27/248) in the voriconazole arm compared with 11.5% (14/122) in the amphotericin B/fluconazole arm 0.8 Probability of survival survival 63,3% vs. 57,7%. n.s. Hazard Ratio= % CI: (0.582, 1.161) Voriconazole Amphotericin B/fluconazole Time (weeks) Note: the hazard ratio is stratified by region. Kullberg 2004

42 klinické studie - kandidémie invazivní kandidóza posakonazol Noxafil 0 Skiest 2007 kandidóza jícen 2. linie OR= 75% Vasquez 2007 kandidóza orofaryngu posa= fluko (OR: 91,7 vs 92,5%)

43 klinické studie - kandidóza echinokandiny caspofungin anidulafungin micafungin

44 klinické studie - kaspofungin /1 A I N = 224 Dg: kultivace, hemokultura Zařazeni azeni: klin.. projevy infekce (sepse, septický šok) pozitivní kultivační nález Stratifikace: Apache II febrilní neutropenie

45 Invazivní kandidóza kaspofungin /2 A I MITT - modified intent to treat N = 224 caspo (N=109) c-amb (N=115) Celk odpověď (MITT) 80/109 73,4 % 71/115 61,7% spec. kritéria 71/88 80,7% 63/97 64,9% p=0,03 Kandidémie 71,7% 62,8% C. albicans 63,9% 57,6 % non-albicans 80,0% 68,0% C. parasp 70,0% 65,0% C. tropicalis 85,0% 71,4% C. glabrata 76,9% 80,0% Úmrtí 39/109 34,2% 38/115 30,4% kandida 5/39 4,4% 9/38 7,2% Závěr MITT : caspo is similar to AmB Mora-Duarte NEJM 2002

46 Invazivní kandidóza anidulafungin randomized, double blind, non inferiority trial (1) A I neutropenie 2% 3 % ANID (N = 127) FLU (N = 118) P D 1: 200 mg mg 800 mg OR 75,6 % 60,2 % 0,02 OR kandidémie 75,9 % 61,2 % 0,02 OR APACHE II > 20 81,2 % 61,2 % Celková mortalita 22,8 % 31,4 % anidulafungin is not inferior superior in candidemia

47 Invazivní kandidóza anidulafungin randomized, double blind, non inferiority trial (2) A I

48 Invazivní kandidóza micafungin A I The Lancet 2007; 369: MICA (N=202) L-AmB (N= 190) mg/d 3 5 mg/kg > 40 kg>2 mg/kg OR 89,6 % 89,5 % OR APACHE II 79,5 % (31/39) 89,2% (33/37) neutropenie 75 % (18/24) 80 % (12/15) OR kandidémie 90,6 % 90,8 % Celk. mortalita (EOT) 40 % 40 % Attrib mort. 13 % 9 % Micafungin was as effective as L-AmB

49 Návrh doporučených postupů pro ČR GUIDELINES CZ 2008 INVAZIVNÍ KANDIDÓZA + KANDIDÉMIE SOUHRN

50 Randomizované studie - invazivní kandidóza Candidiasis trials RR (%) Eradication rate (%) Crude mortality (%) P fluconazole vs. AmB-d Rex vs vs vs. 40 NS ABLC vs. AmBd Anaissie vs vs vs. 49 NS caspofungin vs. AmB-d Mora Duarte vs vs vs. 30 NS voriconazole vs. AmBd / fluconazole Kullberg vs vs vs. 42 NS micafungin vs L-AmB Kuse vs vs vs 40 NS anidulafungin vs. fluco Reboli vs vs vs. 31 0,02 Kleinberg 2006, Torrado 2007.

51 (1) GUIDELINES CZ 2008 KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie non-neutro neutropenie * FLUKO 400 (800) mg/den (A I) C 3 fluko 800 mg/den (BIII) C-D 3 ** c- AmB 0,5-0,6 /kg/den (A I) C 3 L-AmB (A 2) B 2 * u klinicky stabilizovaných, C. albicans ; bez triazolů v profylaxi ** c-amb = neznámé agens + nestabilní nemocní C. glabrata AmB 0.7 mg/kg/d (B3I) C. krusei AmB 1.0 mg/kg/d (B3) (* v uvedených studiích vyřazeni nemocní s C. krusei, C. glabrata) ( omezené indikace)

52 GUIDELINES CZ 2008 KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie (2) non-neutro neutropenie * CASPO (A 1) B 2 * ANIDULA (A 1) B 2 * MICA (A 1) B 2 ** VORI (A 1) B 2 * ECIL 2 = moderately severe and severe ** C. krusei

53 GUIDELINES CZ 2008 INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA 1. linie Klinické studie - evidence based medicine komparativní randomizované studie 1. řady: Herbrecht 2002: VORI vs c-amb A I Bowden 2002: ABCD vs c-amb D I

54 léčba invazivní (plicní) ) aspergilózy A I léčba 2. linie: Abelcet (Walsh CID, 1998) (B II) itrakonazol (Caillot 2001, Bogaerts 2001) caspofungin (Maertens 2004) posakonazol (Walsh CID, 2007) ABCD (Amphocil) Bowden CID, 2002 (D I) c-amb (vs vori - Herbrecht 2002) (D I)

55 léčba invazivní (plicní) ) aspergilózy 1. linie A I VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS otevřená, prospektivní, randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, studie Vori (N =144) vs c- AmB (N=133) Herbrecht 2002

56 Voriconazole (VFEND ) N=277 (EORTC + Pfizer) Dg: prokázaná + pravděpodobná IA Vori: 6..4 mg/kg..2x 200 mg/den c-amb: 1,0 mg/kg Hodnocení: Kritéria: 12. týden CR + PR, přežití, medián léčby Dg: allo BMT (Vori : AmB = 26% :23%) auto BMT + hematol (Vori : AMB = 56% : 63%) Různé dg: (Vori : AmB = 18% : 14%) Herbrecht NEJM: 2002

57 vorikonazol (VFEND ) Herbrecht NEJM 2002 A I Vorikonazol je první antimykotikum s prokazatelně lepším účinkem u invazivní aspergilózy než amfotericin B 60 VORI C-AmB 1.0 VORI - 71%; c-amb - 58% % Celková odpověď ,8% 31,6% %

58 The Strategy of Following Voriconazole vs Amphotericin B with Other Licensed Antifungal Therapy (OLAT) for Primary Treatment of Invasive Aspergillosis: Impact of Other Therapies on Outcome Patterson TF et al., CID 2005:41 ICAAC 2003 Boucher, Herbrecht, Troke et al.

59 The Strategy of Following voriconazole vs Amphotericin B with Other Licensed Antifungal Therapy (OLAT) for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis (IA): Impact of Other Therapies on Outcome. 2/3 Příznivá odpověď na OLAT: Celkem 0 efekt intolerance Vori 25/ 52 (48%) 5/19 (26%) 8/16 (50%) AmB 41/107 (38%) 4/21 (19%) 27/72(38%) Příznivá odpověď na: L-AmB Itra caspo Vori 5/14 (36%) 11/17 (65%) 0/0 AmB 14/47 (30%) 18/36 (50%) 0/1 Patterson CID 2005

60 ABCD D I ABCD N c-amb CR+PR 13 % 15 % Přežití 40 % 27 % NÚ 53 % 30 % renální 25 % 49 % Závěr: nesignifikantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí, ale významně vyšší % NÚ Patterson 2002 CID EDITORIAL COMMENTARY

61 N = 170 pts 1230 ABCD infuzí premedikace ano ne infuzí IRRs 12 % 22 % IRRs infusion-related reactions

62 ABCD

63 IRR c-amb ABCD ABLC 25 % 63 % 22 %

64 Maertens J, et al. Caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients: impact of baseline characteristics on response rate at end of treatment and survival. In ECCMID, Barcelona: 2008; P N = 61 CR+ PR SD PD Přežití den 84 N 20 / / / / 61 % 33 % 15 % 51 % 33 % Faktory negativně ovlivňující výsledek léčby: 1/ stav choroby: progrese vs. remise 2/ Stav tělesné aktivity (Karnofsky index <50).

65 léčba invazivní (plicní) ) aspergilózy 2. linie Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL et al.: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26(6): Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Ann Intern Med, 2001; 135: Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al.: Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients who area refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infest Dis 2004; 39: Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12.

66 ABLC Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL et al.: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26(6): ABLC IA - prokázaná a pravděpodobná léčba 2. linie (= selhání nebo intolerance předchozí léčby) N = 130 Abelcet 5,0 mg/kg/d klinická odpověď (CR+PR) = 42 % (55/130)

67 Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Ann Intern Med, 2001; 135: Itrakonazol Invazivní plicní aspergilóza N = 31 léčba 2. linie i.v itra den = 400 mg/den den 3-10 = 200 mg/den 12 týdnů = 400 mg (kapsle) Klinická odpověď (CR+PR) = 48% (15/31) ITRA

68 CASPO Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al.: Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients who area refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infest Dis 2004; 39: caspo i.v. 70 mg 1.den + 50 mg 1x denně Invazivní aspergilóza N = 83 hemat: 48%, allo BMT: 25%, org. transpl: 11% Dg: jistá 41 %, pravděpodobná 36% Forma: Plicní Disemin. ORL CNS Efekt 32/64 (50%) 3/13 (16%)

69 Důvod změny léčby 1. linie A/ předchozí selhání: forma: plicní mimoplicní Celkem léčby: 48/64 (75%) 18/19 (94%) 66/83 (80%) profylaxe: 5 (8%) 0 6% B/ Intolerance 11/ (17%) 1 (5%) 12 (15%) Maertens, CID 2004: 39

70 Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12. POSA Posakonazol 800 mg/den (4x200 2x400 mg) N=107 (hematol. malignity 79 %, BMT 51 %) kontroly N= 86 (retrospektivní zařazení, po selhání 1. linie ) ITT- alespoň jedna dávka posakonazolu MITT - pouze prokázaná + pravděpodobná

71 Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12. Posa kontrolní sk. (N = 107) (N = 86) klin. odpověď 45 % 26 % CR PR 7 % 38 % 8 % 14 % Přežití 74 % 38 % MITT - pouze prokázaná + pravděpodobná

72 Návrh doporučených postupů pro ČR GUIDELINES CZ 2008 INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA SOUHRN

73 Kandidóza, aspergilóza - antimykotika 1. a 2. volby Zákl. Dg dg mykózy Asperg Candid 1. volba 2. volba akutní leukémie J, P + VORI ABLC, POSA CASPO, ABCD, c-amb, ITRA, AlloBMT PBSCT M + VORI, AmB ABLC, POSA, ABCD, CASPO, ITRA, h.d. CHT J,P + CAS, ANID, MICA, L-AmB, FLU, VORI SOT ICU M +

74