SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUCINOM tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Flutamidum 250 mg v jedné tabletě. Pomocné látky: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: vypouklé kulaté tablety světle žluté barvy s půlící rýhou na jedné straně, na druhé straně opatřené znakem SP. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pokročilých stádií karcinomu prostaty, kde je indikována suprese účinků testosteronu; - jako iniciální léčba v kombinaci s agonisty LHRH; - jako doplňková léčba u pacientů léčených agonisty LHRH; - u chirurgicky kastrovaných pacientů; - při léčbě pacientů, kteří nereagují na ostatní formy hormonální léčby nebo pacientů, kteří tuto léčbu netolerují. Jako součást léčby lokálně ohraničených B2-C2 (T2b-T4) karcinomu prostaty je FLUCINOM, tablety indikován ke zmenšení velikosti tumoru, zlepšení jeho kontroly a prodloužení období remisí. 4.2 Dávkování a způsob podání Jedna tableta 250 mg, perorálně, třikrát denně v intervalu 8 hodin. Při užití v iniciální léčbě spolu s agonistou LHRH lze dosáhnout významnějšího poklesu incidence a závažnosti reakce spojené s podáním agonisty LHRH tehdy, je-li FLUCINOM podán dříve a nikoliv současně s agonistou LHRH. Vzhledem k tomu se doporučuje zahájit podávání přípravku FLUCINOM v dávce jedna tableta třikrát denně zároveň nebo 24 či více hodin před zahájením léčby agonistou LHRH a stejnou dávkou pokračovat i nadále. 1/8
V léčbě lokalizovaných karcinomů prostaty je doporučená dávka jedna tableta 250 mg třikrát denně v osmihodinových intervalech. Je-li součástí léčebného schematu rovněž agonista LHRH, je třeba podávání přípravku FLUCINOM zahájit současně nebo 24 hodin před první aplikací agonisty LHRH. Podávání přípravku FLUCINOM by mělo být zahájeno osm týdnů před radioterapií a pokračovat po celou dobu jejího trvání. Úprava dávkování při renální a jaterní nedostatečnosti: U pacientů s porušenou funkcí jater by měla být podávána dlouhodobá léčba přípravkem FLUCINOM pouze po pečlivém zhodnocení individuálního prospěchu a rizik. Doporučení pro monitorování: FLUCINOM se ve značné míře váže na bílkoviny a není dialyzovatelný. 4.3 Kontraindikace Pacienti s reakcemi z přecitlivělosti na přípravek FLUCINOM nebo kteroukoliv jinou složku přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poškození jater: Léčba přípravkem FLUCINOM, tablety, by neměla být započata u pacientů, jejichž hodnoty sérových transamináz převyšují 2 až 3krát horní hranici normálu. U všech pacientů musejí být pravidelně sledovány jaterní testy. Příslušné laboratorní testy by měly být prováděny měsíčně během prvních 4 měsíců a potom periodicky a při prvních příznacích/známkách poruchy jaterních funkcí (např. pruritus, tmavší moč, nauzea, zvracení, perzistující anorexie, žloutenka, citlivost v pravém horním abdominálním kvadrantu nebo nevysvětlitelné chřipkové příznaky - flu-like symptoms. Pokud se u nemocného laboratorně prokáže jaterní poškození nebo žloutenka, je třeba i v případě absence biopticky potvrzených jaterních metastáz podávání přípravku FLUCINOM přerušit, jestliže se u pacienta projeví žloutenka nebo jestliže se hladiny transmináz zvýší 2 až 3krát nad horní hranici normálu, i když klinicky se u pacientů žádné příznaky neprojeví. Dále je třeba u pacientů, u nichž nebyla provedena farmakologická nebo chirurgická kastrace, zvážit při dlouhodobé léčbě flutamidem pravidelné stanovení počtu spermií. U těchto pacientů totiž může podávání přípravku FLUCINOM vést ke zvýšení plazmatických koncentrací testosteronu a estradiolu. Možná je rovněž retence tekutin, a proto by měl být přípravek podáván s potřebnou opatrností u osob se srdečním onemocněním. FLUCINOM je indikován výhradně k léčbě pacientů mužského pohlaví. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Po zahájení monoterapie přípravkem FLUCINOM bylo u pacientů, kteří dostávali dlouhodobě perorální antikoagulační léčbu, hlášeno prodloužení protrombinového času. Vzhledem k tomu se doporučuje protrombinový čas pečlivě sledovat. Úprava dávky antikoagulační látky může být nezbytná, pokud je FLUCINOM podáván současně. Případy zvýšení plazmatické koncentrace theofylinu byly hlášeny u pacientů, kterým byl podáván současně theofylin a přípravek FLUCINOM. Theofylin je metabolizován zejména 2/8
CYP 1A2, který je hlavním enzymem, zodpovědným za konverzi flutamidu na jeho aktivní metabolit 2-hydroxyflutamid. 4.6 Těhotenství a kojení Dosud se neuskutečnily žádné studie u těhotných nebo kojících žen. Ve studiích na zvířatech souvisela reprodukční toxicita s antiandrogenní aktivitou této látky (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly s přípravkem FLUCINOM provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Monoterapie: V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě přípravkem FLUCINOM, tablety, gynekomastie a/nebo zvýšená citlivost prsů, v některých případech provázené galaktoreou. Tyto reakce po přerušení léčby nebo snížení dávek spontánně vymizely. FLUCINOM, tablety, se vyznačují nízkým potenciálem ovlivňovat kardiovaskulární funkce a ve srovnání s diethylstilbestrolem je tato schopnost významně nižší. Kombinovaná terapie: V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ze zkušenosti při kombinované terapii přípravkem FLUCINOM a agonistou LHRH návaly horka, pokles libida, impotence, průjem, nauzea a zvracení. Je známo, že s výjimkou průjmu se tyto nežádoucí účinky vyskytují se srovnatelnou frekvencí i při samotné monoterapii agonisty LHRH. V klinických studiích nebyl mezi skupinou placebovou a skupinou léčenou kombinací flutamid-agonista LHRH zjištěn v incidenci gynekomastie žádný významný rozdíl. Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě Velmi časté (>1/10); Časté (>1/100, <1/10); Méně časté (>1/1 000, <1/100); (>1/10 000, <1/1 000); (<1/10 000) Kurzíva Indikuje zkušenosti po uvedení na trh Třídy orgánových systémů FLUCINOM FLUCINOM PLUS LHRH Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického systému Herpes zoster Prsní novotvary u mužů* Edém, ekchymóza, lymfedém Anémie, leukopenie, edém, trombocytopenie Hemolytická anemie, makrocytická anemie, 3/8
Poruchy imunitního systému Poruchy metabolizmu a výživy Časté Psychiatrické poruchy Časté Lupus-like syndrom Zvýšená chuť k jídlu Anorexie Nespavost methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie Anorexie Hyperglykemie, zhoršení diabetes mellitus Úzkost, deprese Deprese, úzkost Poruchy nervového systému Závrať Ospalost, zmatenost, nervozita Poruchy oka Rozmazané vidění Cévní poruchy Hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Průjem, nevolnost, zvracení Intersticiální choroba plic Průjem, nevolnost, zvracení : Poruchy jater a žlučových cest Žaludeční potíže, bolest podobná jako u žaludečního vředu, pálení žáhy, zácpa Nespecifické gastrointestinální poruchy Žloutenka Hepatitida Cholestatická žloutenka, jaterní encefalopatie, jaterní nekróza, případy smrti po závažném poškození jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Vyrážka 4/8
Fotosenzitivita Fotosenzitivita, erytém, ulcerace, bulózní erupce, epidermální nekrolýza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Neuromuskulární symptomy Symptomy genitourinárního ústrojí Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Vyšetření Časté Gynekomastie a/nebo citlivost prsů, galaktorea Pokles libida Snížený počet spermií Únava Bolest hlavy, slabost, malátnost, žízeň, bolest na hrudi Přechodná abnormální funkce jater Změna barvy moče na jantarovou nebo žluto-zelenou Pokles libida, impotence, návaly horka Gynekomastie Podráždění v místě vpichu Změny funkce jater, zvýšení koncentrace dusíku močoviny v krvi (BUN) Zvýšení sérového kreatininu * Byly hlášeny dva případy vzniku maligních novotvarů prsů u mužských pacientů léčených přípravkem FLUCINOM, tablety. V jednom z těchto případů šlo o zhoršení již dříve existujícího nodulu, který byl poprvé detekován tři až čtyři měsíce před zahájením 5/8
monoterapie přípravkem FLUCINOM u pacienta s benigní hypertrofií prostaty. Po excizi byl diagnostikován jako málo diferencovaný duktální karcinom. Druhý případ zahrnoval gynekomastii a nodulus, které byly zjištěny dva, respektive šest měsíců po zahájení léčby přípravkem FLUCINOM v monoterapii pro pokročilý karcinom prostaty. Devět měsíců po zahájení léčby byl uzlík excidován a diagnostikován jako středně diferencovaný invazivní duktální tumor se stagingem T4NOMO, G3 a bez metastáz. 4.9 Předávkování Ve studiích na zvířatech se při podávání samotného přípravku FLUCINOM předávkování projevilo hypoaktivitou, piloerekcí, zpomaleným dýcháním, anorexií, sedací, zvracením, methemoglobinemií, ataxií a/nebo slzením. Výskyt příznaků předávkování nebo ohrožení života po podání jediné dávky nebyl pozorován. Jeden pacient přežil i požití více než 5 g v jediné dávce, aniž byly pozorovány jakékoliv nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že se flutamid ve značném rozsahu váže na plazmatické bílkoviny, nelze v léčbě předávkování využít hemodialýzy. Může být zvážena gastrická laváž. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antagonisté hormonů a příbuzná léčiva ATC kód: L02BB01 Flutamid je anilid, nesteroidní perorální antiandrogen. Ve studiích na zvířatech vykazuje flutamid výrazné antiandrogenní účinky. Toto antiandrogenní působení se realizuje prostřednictvím inhibice vychytávání androgenu a/nebo inhibicí jaderné vazby v cílových tkáních. Pokud byl flutamid podán v kombinaci s chirurgickou či farmakologickou kastrací, došlo k supresi jak testikulární, tak adrenální androgenní aktivity. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Flutamid se po perorálním podání dobře absorbuje. Studie s radioaktivním přípravkem FLUCINOM ukazují rychlou a extenzivní konverzi na jeho metabolity, které jsou za 8 hod. po podání detekovatelné v plazmě. Přibližně 45 % podané dávky je vyloučeno močí a 2 % stolicí během prvních dvou dní. Metabolizmus odstraní radioaktivní označení, které působí zdánlivě pomalé vylučování vlivem retence značené vody, jak bylo zjištěno titrací. Vylučování a metabolizmus je v podstatě kompletní během dvou dní. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje, vztahující se k bezpečnosti: Experimenty na zvířatech, jejichž cílem bylo určit snášenlivost léku po opakovaném podávání, byly prováděny na opicích po dobu 6 týdnů, na potkanech po dobu 52 týdnů a na psech po dobu 78 týdnů. Denní dávky léku podávaného per os činily až 90 mg/kg u opic, až 40 mg/kg u psů a až 180 mg/kg u potkanů, což odpovídá 6/8
1,5 18tinásobku dávek užívaných v humánní medicíně. Kromě úbytku na váze a anorexie, které se projevily u všech zvířecích druhů, bylo u psů a opic pozorováno též zvracení. V ostatních klinických nálezech se žádné abnormality neprojevily. Pitevní nálezy ukázaly zmenšení prostaty, varlat a semenných váčků se sníženou spermatogenezí, což odpovídá antiandrogennímu působení flutamidu. Kromě toho bylo u potkanů a psů pozorováno zvýšení hmotnosti jater a u psů též zvýšené koncentrace aminotransferáz bez odpovídajících morfologických změn. Pouze u potkanů byl pozorován vznik adenomů testikulárních intersticiálních buněk, který byl ve vztahu k užívání léku, ačkoliv nikoliv k velikosti dávky. Tento efekt souvisí s mechanizmem účinku flutamidu a je druhově specifický. V dlouhodobých studiích prováděných na potkanech bylo pozorováno zvětšování adenomů nebo karcinomů prsní žlázy, závislé na velikosti dávky. Mutagenicita: Mutagenní působení flutamidu se neprokázalo v žádném z širokého spektra prováděných testů. Reprodukční toxicita: Vliv flutamidu na fertilitu a vývoj potomstva byl studován u potkanů; další studie teratogenity proběhly u králiků. Pozorované účinky měly vztah k antiandrogennímu působení flutamidu. Tyto účinky nejsou při klinickém užití flutamidu k léčbě nádorů prostaty relevantní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, natrium-lauryl-sulfát, mikrokrystalická celulosa, škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr, krabička Velikost balení: 100 tablet. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) 7/8
Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SP Europe, Bruxelles, Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/194/84-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.10.1984 / 28.1. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.11. 2009 8/8