Poziční dokument FNHK v léčbě infekce COVID 19 verze 3/2021

Poziční dokument FNHK v léčbě infekce COVID 19 verze 3/2021 VSTUPNÍ ZHODNOCENÍ STAVU PACIENTA Klinický stav, délka trvání obtíží, čas od pozitivity PCR testu Laboratorní vyšetření Zobrazovací metody ZÁKLADNÍ LÉČBA u HOSPITALIZOVANÝCH Monoklonální protilátky Bez O2 Do 72hod od PCR pozitivity, do 7dnů od začátku symptomů, rizikový pacient Ambulantně/nonCOVID hospitalizace Rekonvalescentní plasma S O2 / bez O2 rizikový pacient Bez anticovid protilátek Do 72 hodin do symptomů Ambulantně/hospitalizace Tocilizumab Těžký stav Do 48 hod od přijetí na JIP nebo progresivní zhoršení+ další kritéria uvedena níže Remdesivir S O2, bez těžkého stavu Do 7 dnů od začátku symptomů T r o m b o p r o f y l a x e L M W H D o p l ň k o v á l é č b a Oxygenoterapie HFNO HFNO+NIV iupv Dechová rehabilitace Kortikoidy O2 + symptomy >5 dnů bez O2 při RTG + asymptomech > 5dnů (?) O2 + symptomy < 5dnů + pozitabcovid nebo fibrotické změny HRCT, ARDS (?) Baricitinib S remdesivirem u nemocných s KI nebo potřebou redukce dávky glukokortikoidů ATB terapie, komplikace, nestandardní léčba 1

OBSAH Přehled vyšetření COVID pacientů a farmakoterapie... 4 Přehled indikace antibiotik u COVID pneumonie... 7 1 Úvod... 8 2 Diagnostika covid infekce... 8 3 Indikace hospitalizace... 8 4 Vyšetření... 9 4.1 Zobrazovací vyšetření... 9 4.1.1 RTG plic... 9 4.1.2 CT plic... 9 4.2 Další vyšetření... 9 4.3 Laboratorní vyšetření... 10 4.3.1 Laboratorní nálezy spojené s těžkým průběhem Covid... 10 5 Léčba infekce COVID 19... 11 5.1 Nefarmakologické podpůrné postupy... 11 5.1.1 Oxygenoterapie a ventilační podpora... 11 5.1.1.1 Standardní oxygenoterapie... 11 5.1.1.2 Vysokoprůtokové systémy... 11 5.1.2 Plicní RHB a respirační fyzioterapie COVID pacientů... 13 5.2 Farmakoterapie COVID 19... 13 5.2.1 Hyperimunní (rekonvalescentní)plasma... 13 5.2.2 Remdesivir (Veklury)... 14 5.2.3 Kortikosteroidy (KS)... 16 5.2.4 Tocilizumab (RoActemra)... 17 5.2.5 Baricitinib (Olumiant)... 18 5.2.6 Monoklonální protilátky proti SARS CoV 2... 19 5.2.7 Tromboprofylaxe... 21 5.3 Doplňková farmakoterapie COVID 19... 24 5.3.1 Vitamíny... 24 5.3.2 N-acetylcysteine (NAC)... 25 5.3.3 Antagonisté H2 receptoru Famotidin... 26 6 Farmakoterapie s nejasným účinkem... 26 6.1.1 Favipiravir (AVIGAN)... 26 6.1.2 Ivermectin... 26 7 ATB terapeutická strategie u COVID 19 pneumonie... 27 8 Profylaxe oportunních infekcí při terapii systémovými kortikosteroidy... 28 9 Komplikace COVID 19 pneumonie... 29 2

10 Těhotenství... 29 11 Pacienti po orgánové transplantaci... 30 12 Interní medikace... 31 12.1.1 Nebulizace... 31 12.1.2 Akutní exacerbace CHOPN/astma... 31 12.1.3 Nutriční podpora... 31 13 Ukončení izolace pacienta... 31 14 Dispenzarizace pacienta po COVID... 31 Příloha 1... 33 3

PŘEHLED VYŠETŘENÍ COVID PACIENTŮ A FARMAKOTERAPIE Stadium COVID nemoci Definice Bez symptomů, nebo symptomy z jiné příčiny než COVID infekce. Asymptomatické Může progredovat do 7 dnů, u imunokompromitovaných do 14 dní od průkazu COVID Lehké Středně těžké Těžké Symptomy způsobené COVID infekcí, ale bez respirační insuficience Respirační insuficience s nutností oxygenoterapie způsobená COVID pneumonií Respirační insuficience s nutností HFNO/NIV/UPV způsobená COVID pneumonií Obligatorní vstupní vyšetření Hematologie: Biochemie: Mikrobiologie: EKG RTG hrudníku PA+boční KO+diff, INR, APTT, D-diméry glu, Na,K, Cl, P, Cai, Mg, Urea, Krea, Kmoc, bil, ALT, AST, GMT, ALP, CK, CK-MB, LDH, TP, ALB, CRP, TnT, ferritin, arterální nebo centrální žilní laktát, prokalcitonin, Moč CH+S Legionella + Streptococcus Ag v moči, sputum K+C, HKT při febríliích, moč K+C při susp. moč sedimentu Obligatorní kontrolní vyšetření minimálně 2xtýdně do stabilizace stavu Hematologie KO, D-dimery Biochemie Na, K, Cl, Urea, Krea, bil, ALT, AST, LDH, CRP RTG hrudníku PA+PB před dimisí Fakultativní vyšetření Krevní plyny AgCT+HRCT plic UZ hrudníku "bed side" Echokardiografie Bronchoskopie IL-6, PCT Indikace riziko hyperkapnie (CHOPN,morbidní obezita, OSA, OHS, porucha vědomí ) či acidózy (minerál.rozvrat, hyper/tachypnoe, renální selhání, hyperlaktatémie, ketóza ) respirační selhání bez adekvátního RTG nálezu či jiné příčiny suspekce na PNO, fluidothorax suspekce na akutní postižení srdce suspekce na klinicky významnou obturaci dýchacích cest (hlen, krev, cizí těleso ) Při zvažování indikace tocilizumabu Další vyšetření dle aktuálních a individuálních potřeb 4

Farmakoterapie COVID infekce Doporučení: silné, slabé, sporné Stadium COVID- 19 nemoci Asymptomatické stadium Lehké stadium (symptomy bez hypoxémie - klidová sato 2>94%) Středně těžké a těžké stadium (hypoxémie - klidová sato 2<94% nebo HFNO/NIV/UPV z důvodu COVID pneumonie) Terapie Vitamín C 1000mg/den Vitamin D (Vigantol 10kapek/den po dobu 6 týdnů ) - u pacientů s rizikem deficitu vit.d (hybnost v rámci obydlí, staří, podvýživa ) Anopyrin 100mg nebo Godasal 1 tbl /den u rizika ICHS, elevace KSE, EKG ischem.změny LMWH - Fraxiparine 1x0,4ml, zvážit vyšší či terapeutickou dávku u vysoce rizikových pacientů nebo D-diméry >3 a/nebo signifikantně progredující (2-3násobek původní hladiny) anti COVID plasma u rizikových pacientů 2x250ml na 4 h nebo monoklonální protilátky (MP) u rizikových pacinetů : Bamlanivimab 700mg+F1/1 250ml na 60min, u dialyzovaných F1/1 100ml na 60min- zvážit u rizikových pacientů do 3 dnů (pro MP do 7 dnů) od průkazu COVID a vyloučení anticovid Ig Vitamín C 1000mg/den Limitace KI: ak.renální selhání KI: Hyperkalcémie KI: Ak.selhání jater/ledvin, ak.vchgd KI: egfr<30ml/min, ak.krvácení CAVE: trombocytopénie CAVE pro KP: Tx ledvin, srd.selhání, gravidita, pro MP nutný souhlas koordinátora KI: ak.renální selhání Vitamin D (Vigantol 10kapek/den po dobu 6 týdnů) - u pacientů s KI: Hyperkalcémie rizikem deficitu vit.d (hybnost v rámci obydlí, staří, podvýživa ) Dexamethazon 8mg/den či Solumedrol 40mg/den zvážit u Viz níže pneumonie či 5 a více dní trvajících respir. symptomů Anopyrin 100mg nebo Godasal 1 tbl /den u rizika ICHS, elevace KI: Ak.selhání jater/ledvin, KSE, EKG ischem.změny ak.vchgd LMWH - Fraxiparine 1x0,4ml, zvážit vyšší či terapeutickou dávku u KI: egfr<30ml/min, vysoce rizikových pacientů nebo D-diméry >3 a/nebo signifikantně ak.krvácení progredující (2-3násobek původní hladiny) CAVE: trombocytopénie anti COVID plasma u rizikových pacientů 2x250ml na 4 h nebo CAVE pro KP: Tx ledvin, monoklonální protilátky (MP) u rizikových pacinetů : Bamlanivimab srd.selhání, gravidita, pro MP 700mg+F1/1 250ml na 60min, u dialyzovaných F1/1 100ml na nutný souhlas koordinátora 60min- zvážit u rizikových pacientů do 3 dnů (pro MP do 7 dnů) od průkazu COVID a vyloučení anticovid Ig N acetylcystein (NAC 600mg 1-1-1 po dobu hospitalizace) nebo při progresi suchého dráždivého erdostein (Erdomed 300 1-1-0) nebo ambroxol (Mucosolvan) při kašle vysadit respiračních symptomech Remdesivir (Veklury D1 200mg/den, D2-5 100mg/den) - zvážit u KI: Selhání jater, resp. těžkých imunodeficitů (neutropenie, kombin.imunosuprese, HIV.) ALT>5xnormy co nejdříve, nejpozději do 7 dnů od vzniku symptomů egfr<30ml/min** Favipiravir (Avigan - D1: 2x1800mg, od D2 až do max.d14 KI: gravidita 2x800mg)- pokud neindikován remdesivir, tak zvážit u těžkých imunodeficitů (neutropenie, kombin.imunosuprese, HIV.) co nejdříve, nejpozději do 5-7 dnů od vzniku symptomů Vitamín C 1000mg/den, při těžké pneumonii/sepsi/ards 50- KI: ak.renální selhání 200mg/kg/den i.v. 4 dny s poklesem Thiamin 200-400mg/den - spolu s vitamínem C u těžké pneumonie, sepse, ARDS, laktátové acidózy Vitamin D (Vigantol 10kapek/den po dobu 6 týdnů) - u pacientů s KI: Hyperkalcémie rizikem deficitu vit.d (hybnost v rámci obydlí, staří, podvýživa ) Anopyrin 100mg nebo Godasal 1 tbl /den u rizika ICHS, elevace KI: Ak.selhání jater/ledvin, KSE, EKG ischem.změny ak.vchgd 5

Terminální stav LMWH - Fraxiparine 1x0,4ml, zvážit vyšší či terapeutickou dávku u vysoce rizikových pacientů nebo D-diméry >3 a/nebo signifikantně progredující (2-3násobek původní hladiny), ponechat 2 týdny po dimisi 1xdenně N acetylcystein (NAC 600mg 1-1-1 po dobu hospitalizace) nebo erdostein (Erdomed 300 1-1-0) nebo ambroxol (Mucosolvan) Remdesivir (Veklury D1 200mg/den, D2-5 100mg/den) - oxygenoterapie max.5l/min+pneumonie+dosud dobrá prognoza+ dosud FS do 6** - zahájit co nejdříve, nejpozději do 7 dnů od vzniku symptomů Tocilizumab (jednorázově Roactemra 8mg/kg, max.800mg + F1/1 100ml na 60min.) - u pacientů s HFNO/NIV/UPV do 48hod od přijetí nebo rychle progredujícím respir. selháním díky COVID pneumonii přes zahájenou kortikoterapi, s CRP>75mg/l a vysokou hodnotou IL- 6 SYSTÉMOVÁ KORTIKOTERAPIE: - symptomy>5dní nebo pozit. anticovid-ab nebo fibrotické změny na HRCT nebo ARDS. Dexamethazon při srd.selhání, hyperhydrataci, minerál.dysbalanci, jinak methylprednisolon Denní dávku>125mg Solumedrolu (SM), resp. 24mg Dexamethazonu (D) rozdělit do dvou, nepodávat večer, max.rychlost podání 125mg SM/hod oxygenoterapie do 5l/min: SM 80mg nebo D 16mg ráno 5-10dní, pak zvážit Medrol 32mg oxygenoterapie do 10l/min: SM 160mg nebo D 32mg 10dní, pak Medrol 32mg oxygenoterapie >10l/min či HFNO, nebo rychlá progrese resp.selhání: SM 250mg 3 dny, pokud není efekt, tak 500mg 3-5 dní, pak SM 125mg 5-10dní, pak Medrol 32mg délka léčby: po dobu hypoxémie + 1-2týdny, s postupným klesáním dávky do vysazení Baricitinib (Olumiant 4mg-0-0 p.o. po dobu hospitalizace, max.14dní) - s remdesivirem při potřebě 10l O 2/min / HFNO/NIV místo kortikoterapie, ke zvážení i s kortikoidy i s cílem snížení jejich dávky oxygenoterapie/hfno s cílem dechového komfortu kontinuálně iv/sc., např. Morphin 10mg/10kg hm.+ Midazolam 5mg na 30mg Morphinu dávkovačem odděleně či ve směsi s úpravou dle efektu, při vysoké dávce a trvajícím neklidu či úzkosti přidat Tisercin 100mg/den F1/1 500ml/den iv./sc, zvážit Controloc 1x40mg i.v. ostatní medikaci vysadit, ukončit monitoraci, lab. kontroly a ostatní vyšetření, včas informovat rodinu KI: egfr<30ml/min, ak.krvácení CAVE: trombocytopénie při progresi suchého dráždivého kašle vysadit KI: Selhání jater, resp. ALT>5xnormy egfr<30ml/min* KI: ALT,AST>5xnormy, neutrofily<0,5x10/9/l, trombocyty <50, nezaléčená jiná vážná infekce, gravidita CAVE: - snižuje efekt remdesiviru odstup 4 hodin - hyperglykémie, hypokalémie, hypokalcémie - psychóza, nespavost - glaukom - bradykardie při vyšších dávkách a rychlejší aplikaci KI: lymfo<0,5x10/9/l, Hb<80g/l, egr30ml/min, ALT/AST>5xnormy, gravidita, CAVE: hypercholesterolémie, vyšší riziko infekcí zejm. při současné kortikoterapii * - u dialýzovaných pacientů remdesivir indikovat lze, aplikace vždy po dialýze a bez úvodní nasycovací dávky ** Frailty score viz dále v textu 6

PŘEHLED INDIKACE ANTIBIOTIK U COVID PNEUMONIE 1. Bakteriální infekce jsou u COVID méně časté, ale nicméně možné, proto je nutné vyloučit u infekčních pacientů vždy při přijetí a při progresi stavu /známek zánětu: moč. Ag Streptococcous pn.+legionella, sputum K+C, hemokultury při febriliích, u průjmů kultivace stolice vč. vyloučení virů, při hospitalizaci>3 dny či předchozí ATB léčbě i vyloučit Clostridie, další kultivace při klin. suspekci na další infekční fokusy. 2. Oportunní patogeny (plísně, CMV, Pneumocystis jiroveci apod.) je nutné vyloučit vždy u infekčních imunokompromitovaných pacientů a při progresi stavu/známek zánětu u pacientů s 10 a více denní imunosupresní terapií vč. kortikoidů: sputum na plísně, PCR Pneumocysis jiroveci, z krve beta-d glukan, galaktomanan Ag Aspergilus, PCR CMV, HSV, další odběry dle klin. suspekce. 3. ATB u COVID neindikujeme paušálně, ale POUZE při klinické suspekci na jinou než COVID infekci. 4. Při podezření na komunitní bakteriální infekci volíme základní ATB (penicilinového typu nebo makrolid nebo doxycyklin pozor nejdná se o kombinační ATB léčbu komunitní pneumonie), při nozokomiální infekci postupujeme podle platných doporučení léčby dané infekce. 5. Stavy, kdy vždy indikujeme ATB léčbu: - febrilní neutropenie - sepse, septický šok - RTG/CT nález netypický pro COVID: výrazně asymetrický rozsah plicních konsolidací, konsolidace s nekrózami/ rozpady, plicní abscesy, parapneumonický fluidothorax, bronchopleurální/pleurokutánní pištěl, postobstrukční pneumonie apod. - pozitivní prokalcitonin - suspekce na aspirační pneumonii - jasná klinická supekce na mimoplicní infekci (zánět. moč. sediment, hnisavé výtoky z ran, dekubitů, píštělí apod.) - signifikantní kultivační průkaz s odpovídajícím klinickým a laboratorním nálezem (kvantita mikrobů >10/5 ve sputu, moči nebo z ran, pozitivní hemokultury, pozit. kultivace aspirátů ze sterilních tělesných dutin pleurální, perikardiální, ascites apod.) - pozitivní moč.ag streptokoka či legionelly 6. Stavy, kdy zvažujeme ATB léčbu u infekčních pacientů, zejména při přítomnosti více faktorů: - těžší formy imunodeficitu - neustupující nebo nově vzniklé klinické či laboratorní zn. infekce při léčbě COVID, zejm. při kortikoterapii - těžký nebo rychle progredující stav pacienta nevysvětlitelný jinou příčinou - CRP>100 - hnisavá expektorace nebo významné zahlenění 7

1 ÚVOD Coronavirus disease 2019 (COVID-19) je infekční onemocnění, které zůsobuje těžký akutní respirační syndrom, charakteristickou hyperinflamatorní reakci s postižením cév a protrombotickým stavem. Průběh onemocnění lze v řadě případů rozdělit na 4 fáze. 1. Infekce horních cest dýchacích, 2. Rozvoj dušnosti a pneumonie, 3. Zhoršení klinického stavu provázené cytokinovou bouří s následným hyperinflamatorním stavem a 4. Fáze úzdravy nebo smrt. Inkubační doba onemocnění COVID 19 trvá až 14 dní od expozice s mediánem projevů infekce 4-5 dní od expozice. Průběh onemocnění je velice variabilní - od asymptomatické infekce po těžkou pneumonii s ARDS a následným úmrtím. Většina pacientů se potýká s mírným průběhem onemocnění bez nutnosti hospitalizace. Nejčastějšími symptomy jsou horečky, dušnost, kašel, dále bolesti svalů a hlavy. Z dalších příznaků může být přítomen průjem, rýma, závratě bolesti v krku, porucha čichu a/nebo chuti bolesti břicha, nechutenství, únava a zvracení. Zdroj: Stasi C., Treatment for COVID-19: An overview, Eur J Pharmacol. 2020 Dec 2 DIAGNOSTIKA COVID INFEKCE 1. pozitivní Ag nebo PCR test ze stěru z nosohltanu 2. při trvající suspekci na COVID i přes negativní Ag či PCR test opakovat PCR ze stěru z nosohltanu 3. Při trvající suspekci na COVID i přes opakovaně negativní PCR testy s HRCT kompatibilním nálezem a absenci jiné příčiny doplnit PCR test z bronchoalveolární laváže nebo při trvání symptomů >2 týdny doplnit anticovid IgG a IgM ze séra 3 INDIKACE HOSPITALIZACE - K rozhodnutí o hospitalizaci lze využít CURB-65 skóre jako u každé pneumonie - Nemocní bez předchozí oxygenoterapie a jiné respirační patologie klidová hodnota SpO2 92% bez O2 - Nemocní s předchozím onemocněním respiračního systému zhoršení námahové dušnosti, klidová dušnost nebo navýšení potřeby O2 - Závažná abnormalita vitálních funkcí nebo lab. výsledků (hypotenze, změna stavu vědomí, tachypnoe, závažné laboratorní výsledky CRP, leukocytóza, vysoké D- dimery) - Neschopnost p.o. příjmu tekutin a léků - Nutnost monitorování nebo orgánové podpory, která je možná pouze za hospitalizace - Indikace k přijetí do intenzivní péče jsou stanoveny individuálně, obvykle při selhání oxygenoterapie nízkoprůtokovými systémy s průtokem 10 a více litrů. - Umístění pacientů s COVID-19 na jednotlivá JIP FN se řídí pandemickým plánem a aktuální situací. Rizikové faktory pro těžký průběh onemocnění (nejsou však samostatně indikací k hospitalizaci) - věk nad 65 let - imunosuprese/imunodeficit 8

- aktivní onkologické či hematoonkologické onemocnění s aktuálně probíhající léčbou - trombofilní stav v dispenzární péči - CHOPN těžkého stupně (GOLD 3-4), těžké formy astmatu s biologickou léčbou či systémovými glukokortikosteroidy, intersticiální postižení plic v dispenzární péči - plicní hypertenze v dispenzární péči - BMI >35 (pro anticovid plasmu), BMI >40 (pro monoklonální protilátky) - diabetes mellitus zejména v kombinaci s obezitou a dalšími interními komorbiditami - závažné kardiovaskulární a/nebo cerebrovaskulární onemocnění - chronická renální nedostatečnost v pravidelném dialyzačním programu - jaterní cirhóza 4 VYŠETŘENÍ 4.1 Zobrazovací vyšetření 4.1.1 RTG plic Prostý RTG plic je základní zobrazovací metodou k posouzení přítomnosti pneumonie či jiných plicních patologií. RTG provádíme vstupně u pacientů přijímaných k hospitalizaci, kontrolujeme při zhoršení stavu (progrese nálezu, nové patologie, např. pneumothorax apod.) a před dimisí. Pokud je to organizačně a dle stavu pacienta možné, preferujeme snímek vestoje. Nález: Nejčastějšími RTG abnormalitami jsou bilaterální multifokální skvrnité nebo splývající opacity s tendencí k periferní predilekci, a častějším výskytem v dolních plicních polích. Nález se může během 1-3 týdnů od začátku příznaků vyvinout v obraz splývajících difuzních konsolidací. Nejrozsáhleší jsou nálezy kolem 10-12 dne od vzniku příznaků. 4.1.2 CT plic HRCT plic indikujeme v případě podezření na pneumopatii při nevýtěžném nálezu na RTG plic a v případě suspekce na patologie, které prostý snímek nemůže zachytit, přičemž výsledek vyšetření by mohl změnit léčebnou strategiii. Nález: Na CT vidíme nejčastěji periferní bilaterální opacity mléčného skla v pozdějších fázích s rozvojem konsolidací. Postiženo bývá více laloků, ale zejména dolní. Může být popisován obraz crazy-paving, ztluštění interlobulárních sept a vzdušný bronchogram. Nálezy na CT souvisejí se stadiem onemocnění. Obvykle nejsou přítomny kavitace, lymfadenopatie a pleurální výpotek. V časné fázi infekce mohou být zobrazovací vyšetření v normě a naopak u asymptomatických jedinců mohou být patologické nálezy přítomny. AngioCT plic Toto kontrastní vyšetření provádíme při suspekci na plicní embolii, která často doprovází onemocnění COVID 19 pro jeho prokoagulační působení. Indikované AngioCT můžeme nechat doplnit o HRCT řezy, které nám lépe ozřejmí postižení plicního parenchymu. Zdroje: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/ Kaufman A., Review of radiographic findings in COVID-19, World J Radiol. 2020 Aug Cellina M., COVID-19 pneumonia ultrasound, radiographic, and computed tomography findings: a comprehensive pictorial essay, Emerg Radiol. 2021 Jan Fu F., Lou J., Chest computed tomography findings of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia, Eur Radiol. 2020 May 4.2 Další vyšetření Bronchoskopie pro vysoké riziko nákazy personálu indikujeme pouze z vitální indikace (podezření na akutní obsturaci dýchacích cest, apř. aspirace, masivní hemoptýza, hlen..) Echokardiografie při podezření na akutní postižení srdce 9

UZ hrudníku - suspekce na fluidothorax, pneumothorax 4.3 Laboratorní vyšetření Onemocnění COVID 19 zprůsobuje často silný prozánětlivý a prokoagulační stav. Nejčastěji sledované změny jsou: Lymfopenie Lymfopenie, někdy až těžká, která je indukována vlastním působením viru na lymfocyty a hyperinflamatorním stavem. Je považována za negativní prognosticky faktor. Elevace CRP U infekce COVID 19 vídáme vyšší CRP než u jiných virových infekcí (např chřipky). Běžné jsou hodnoty až nad 100mg/l i bez přítomnosti bakteriální superinfekce. D dimery COVID 19 způsobuje prokoagulační stav, při vyšších hodnotách D dimerů (nebo jejich růstu v průběhu hospitalizace) je nutné vyloučit plicní embolii a jinou trombotickou příhodu, ale i vysoké hodnoty D dimerů mohou být pouze známkou intenzity zánětu. Kardiomarkery Izolovaná elevace kardiomarkerů bez klinického korelátu a změn EKG nemusí být akutním projevem ICHS, je běžná a je nutná kontrola v čase. Při dynamice kardiomarkerů a EKG změnách vhodné konzultovat kardiologa. Prokalcitonin Je vhodné jej využívat jako indikátor možné bakteriální superinfekce v úvodu onemocnění a rozhodovat dle jeho hladiny o potřebě ATB terapie. V průběhu onemocnění jeho hodnoty mohou růst i vlivem hyperinflamatorního stavu. Interleukin 6 Vysoká hladina je projevem intenzity zánětu u COVID infekce a je pomocným kritériem pro indikaci tocilizumabu. Z ostatních abnormalit vídáme elevaci jaterních enzymů ale nikoliv bilirubinu, dále ferritinu jako dalšího markru zánětu a LDH. 4.3.1 Laboratorní nálezy spojené s těžkým průběhem Covid (není jasná prognostická hodnota, slouží k identifikaci možného rizika progrese do těžkého průběhu): Zvýšení Možný práh D-dimery >1 ug/l CRP > 100 mg/l LDH > 4,07 ukat/l /= >245U/l TnT >2x horní limit Ferritin > 500ug/l CK > 2x horní limit Snížení Možný práh Lymfopenie absolutní počet <800x10⁶/l Zdroj: UpToDate, 2021 Zdroje: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/ Zhao O., Meng M., Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A systemic review and metaanalysis, Int J Infect Dis 2020 Jul UpToDATE Coronavirus disease 2019 (COVID 19), Clinical features, McIntosh K., Dec 2020 Tavakolpour S., Rakhshandehroo, T Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned, Immunol Lett. 2020 Sep 10

Richardson S. et al., Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the NewYork City Area, JAMA 2020 CORONAVIRUS DISEASE 19 (COVID -19): Management in hospitalized adults,database UPTODATE 5 LÉČBA INFEKCE COVID 19 V léčbě COVID 19 se představuje řada nových nebo již z jiné indikace zavedených léčiv. Zatím však není znám žádný vyloženě průlomový přípravek. Za současnou standardní léčbu hospitalizovaných pacientů je považována oxygenoterapie a ventilační podpora, antivirová terapie, léčba hyperimunní plasmou, kortikoterapie, profylaxe hluboké žilní trombozy a mikrotromboz, vitaminoterapie. Léčba je upravována a podávána dle SPC, nových poznatků a individuálního stavu pacienta. Specifická imunomodulační terapie je podávána dle SPC, nových poznatků a s ohledem na imunofenotyp pacienta. 5.1 Nefarmakologické podpůrné postupy 5.1.1 Oxygenoterapie a ventilační podpora Oxygenoterapii zavádíme při poklesu sat O2 pod 92-90% s cílem zajistit SpO2 > 92%. U těhotných je cílem SpO2 94-96%, je-li to možné bez nutnosti umělé plicní ventilace, u nemocných s chronickou hyperkapnii lze připustit hosnoty SpO2 88-92%. Oxygenoterapii postupně navyšujeme k dosažení cílové saturace O2. 5.1.1.1 Standardní oxygenoterapie U pacientů s lehčí respirační insuficiencí s průtoky 1-5 l/min používáme kyslíkové brýle. Při vyšších průtocích používáme polomasku nebo polomasku s rezervoárem. Pozor na riziko možné retence CO2 v polomasce použité při malých průtocích O2. Při splnění oxygenačního cíle je možné průtok kyslíku snižovat. Při nedosažení cíle s průtokem 10 L O2/min je nutné zvážit přechod na HFNO. CAVE - u některých paciintů výrazně klesá oxygenace při zátěži, což je vhodné zohlednit při provádění rehabillitace přechodně navýšit oxygenační podporu. 5.1.1.2 Vysokoprůtokové systémy (high-flow nasal oxygen therapy), např. AIRVO Při HFNO je smyslem dosažení patřičné oxygenace (sat.> 92%), které nelze docílit nízkoprůtokovým systémem. U pacientů pouze s hypoxémií (bez hyperkapnie) začínáme průtokem 30-40 L/min. a nejnižším možným průtokem kyslíku 5-10-15-20-30 O2/min., aby bylo dosaženo adekvátní saturace (>92%). Při nedostatečné oxygenaci navýšíme průtok na 50-60 l/min se zachováním inspirační frakce kyslíku a sledujeme, zda dosáhneme patřičné oxygenace. V případě, že není dosaženo adekvátní odezvy na navýšení průtoku snížíme průtok na 50 l/min. a navyšujeme průtok kyslíku (nejčatěji 30-50%). Na displeji přístroje se nám zobrazuje FiO2, které s navyšováním průtoku může klesnout. Při průtoku kyslíku vyšším než 50 l/min a průtoku systému 50 l/min další zvyšování těchto parametrů obvykle již nevede k zásadnímu zlepšení oxygenace. Velikost průtoků plynů určuje PEEP-like efekt metody.pro dosažení maximálního účinku je důležité, aby měl nemocný uzavřená ústa. U pacientů vyžadujících dlouhodobě (12-24 h) FiO2 0,8 zvažte invazivní plicní ventilaci. U pacientů s hyperkapnií není doporučeno překračovat průtoky 40 L O2/min, alternativou je použití NIV, případně střídání NIV s HFNO u nemocných vyžadujících vysokou hodnotu FiO2. Nastavení teploty regulujeme dle přání pacienta 34-37 st.c. Ordinace metody zapisujeme: flow 30 l/min, O2 15 l/min, FiO2 jedná se o měřený parametr, nikoliv ordinovaný. 11

Při zlepšování stavu je vhodné nejprve postupné snižování průtoků kyslíku s cílem dosáhnout FiO2 0,5-0,6. Až poté je postupně snižován průtok HFNO v krocích po 5 l/min v odstupu desítek minut až do dosažení průtoku 40 l/min. Poté je opět snižován průtok kyslíku s cílem dosažení FiO2 pod 0,4, a následně celkové průtoky s cílem dosáhnout hodnot pod 30 l/min. Přechod na nízkoprůtokovou oxygenoterapii je obvykle bezproblémový při průtocích pod 30 l/min s FiO2 0,3-0,35. Ponechání nízkých průtoků (pod 20-25 l/min) s nízkou hodnotou FiO2 (0,21-0,3) je možné individuálně zvážit u nemocných dýchajících ústy se zhoršenou expektorací vazkého sputa. - KONTRAINDIKACE - alterace vědomí s potřebou zajištění DC - neschopnost udržet průchodné dýchací cesty - neschopnost efektivní expektorace - svalová únava s respirační insuficience 2.typu - závažná retence CO2 - intolerance, fobie - CAVE: je nutné vnímat kondici pacienta (únava) a lab. vývoj O2/CO2 - riziko tvorby aerosolu přes kanylu vhodné krytí chirurgickou rouškou nebo respirátorem v době přítomnosti zdravotnického personálu. 5.1.1.3 Neinvazivní plicní ventilace Jednoznačně indikována pouze u nemocných s hyperkapnií, v ostatních případech má nejistý přínos. Můžeme ji uplatňovat i v případech pacientů, kteří z různých důvodů nebudou indikováni při zhoršení stavu k UPV. Upřednostnit masky celoobličejové + na výdechovém ventilu je nutné umístit antivirový filtr Existuje předpoklad horší následné prognozy u pacientů s vysokým respiračním úsilím na NIV. Součet IPAP + EPAP (PS + PEEP) nesmí přesáhnout 20 cm H2O, nastavovat nízké tlakové gradienty, nízkou dechovou mandatorní frekvenci, při selhání lze vykoušet navýšení EPAP (PEEP). Vhodné jen do kombinace s HFNO, v případě nemožnosti návratu z NIV k HFNO indikovat časně UPV. Cave: u nemocných dlouhodobě na NIV s FiO2 nad 0,7 (nad 48hod) je nutné zvážit invazivní umělou plicní ventilaci, dlouhodobá NIV s vysokou hodnotou FiO2 je rizikovým faktorem nepříznivého klinického výsledku. Délka NIV je započítávána do délky UPV při rozhodování o indikaci ECMO. 5.1.1.4 Invazivní umělá plicní ventilace Indikace je individuální při selhání neinvazivních metod podpory oxygenace a ventilace na základě posouzení reverzibility stavu nemocného (individuální domluva s přihlédnutím ke klinice) Při zvažování je nutné brat v potaz dobu nutnou k příchodu intubačního rescue týmu z KARIM Intubaci by měla provádět velmi zkušená osoba s maximální ochranou OOP (minimalizace rizika protrahované intubace), Návody včetně postupu při umělé plicní ventilaci viz web ČSIM (https://csim.cz/covid- 19/stanoviska-doporuceni/) 12

5.1.1.5 Pronační poloha Lze vyzkoušet i u bdělých pacientů s perzistentní hypoxémií na oxygenoterapii včetně HFNO. Efekt nemusí být trvalý a není pozorován u všech. Pacienti mohou referovat zmírnění dechového dyskomfortu. Nepoužívat jako rescue terapii refrakterní hypoxémie k vyhnutí se intubace u pacientů, kteří jsou jinak indikováni k UPV. Pacienti na UPV: minim. 12 hod/den, obvykle 16-24h, pokud to pacient toleruje Pacienti non UPV: denně dle tolerance Těhotné pacientky: na boku nebo s podložením hrudníku a kyčlí Zdroj: NIH COVID 19 guidelines: Critical care Oxygenation and ventilation, last Updated December 2020 Elharrar X., Use of Prone Positioning in Nonintubated Patients With COVID-19 and Hypoxemic Acute Respiratory Failure, JAMA 2020 High-Flow, Noninvasive Ventilation and Awake (Nonintubation) Proning in Patients With Coronavirus Disease 2019 With Respiratory Failure, Raoff S., CHEST 2020 5.1.1.6 Domácí oxygenoterapie K dočasné domácí oxygenoterapii jsou indikováni pacienti schopni dimise, ale s trvající respirační insuficiencí s potřebou oxygenoterapie s průtokem kyslíku do 6l/min. Dočasná domácí oxygenoterapie není hrazena zdravotními pojišťovnami. Domácí oxygenoterapii indikujeme u pacientů, kteří mají v klidovém stavu před dimisí v arteriálních krevních plynech po2 < 8 kpa. Průtok O2 pro domácí použití je nejmenší průtok O2, kterým dosáhneme arteriální po2 > 8 kpa (současně nárůst pco2 nesmí být >1 kpa). Samotná námahová desaturace bez klidové hypoxémie není indikací k domácí oxygenoterapii. Koncentrátory O2 lze zajisit zápůjčkou od terénních pečovatelských služeb. Ve FNHK pomáhá zajišťovat koncentrátory O2 odbor sociální péče. Trvalou domácí oxygenoterapii (hrazenou zdravotní pojišťovnou) může indikovat až plicní lékař po 3 měsících stabilního stavu pacienta (období, kdy již nedochází ke změnám subjektivních obtíží, klinického stavu, ventilačních a respiračních parametrů) a trvající klidové hypoxémie (tj.po2 < 7,3, resp.< 8 kpa). 5.1.2 Plicní RHB a respirační fyzioterapie COVID pacientů Plicní rehabilitace je indikovaná i v akutní fázi onemocnění i po uzdravení pacienta s cílem snížení dušnosti, podpory optimálního dechového vzoru a dostatečného rozvíjení hrudníku, udržení optimální síly dýchacích i ostatních příčně pruhovaných svalů a postupné adaptace pacienta na zátěž. U pacientů s komorbiditami jsou voleny i ostatní fyzioterapeutické metody, které mohou podpořit optimální funkční stav pacienta. U pacientů s bronchiálním sekretem, u kterých je neefektivní expektorace, jsou zařazovány i techniky pro hygienu dýchacích cest (ACT), během nich je však nezbytné zachovat dostatečnou ochranu terapeuta pro zvýšené riziko přenosu infekce. CAVE: námahové desaturace 5.2 Farmakoterapie COVID 19 5.2.1 Hyperimunní (rekonvalescentní)plasma Hyperimunní plasma obsahuje protilátky proti SARS-COV-2 od dárců, kteří prodělali onemocnění COVID-19. Důkazy ohledně účinku jsou kontroverzní a zatím nedostatečné, nicméně pro její aplikaci hovoří relativní bezpečnost podání. Zásadní pro účinek je dle některých prací včasnost podání (do 72 hodin od vzniku příznaků). 13

Indikace - Podání do 72 hodin od vzniku klinických příznaků nebo průkazu infekce SARS-COv-2 - Podání zvážit u hospitalizovaných COVID + pacientů i bez oxygenoterapie či s nutností oxygenoterapie nízkým průtokem a vysokým rizikem těžkého průběhu (věk >65 let, imunosuprese, aktivní (hemato)onkol. onemocnění, CHOPN (GOLD 3-4, těžké astma na biol. léčbě nebo syst. kortikoterapii, interstic. plicní procesy v disp. BMI>35, diabetes mellitus, plicní hypertenze v disp., trmobofilní stav v disp, závažné kardio nebo cerebrovaskulární onem., dialýza, jaterní cirhóza). - Současně musí být u pacienta negativní průkaz anti SARS-COv-2 IgG/IgM protilátek. - Při splnění kritérií lze podávat i ambulantně. - Rekonvalescentní plasma je deponována na transfuzní stanici FNHK. - Před podáním rekonvalescentní plasmy má z čistě medicínského hlediska přednost aplikace monoklonálních protilátek Praktické podávání plasmy - 1. Vyloučit přítomnost anticovid Ig kvantitativním bed side testem nebo sérologicky. (Ve FN HK odeslat na ÚKM - žlutá žádanka a žlutá odběrovka- sérum, označit Hladina protilátek COVID, MUDr. Fajfr), hladina nad 3 s vysokou pravděpodobností ukazuje na dostatečnou hladinu protilátek. - Vyšetřit krevní skupinu pacienta. - Plasma se podává jednorázově v množství dvou po sobě podaných transfuzních jednotek iv. v jednom dni s odstupem min.60 min (obvykle v průběhu cca 4h). Doporučeno množství 5-6 ml/kg hmotnosti. - CAVE: Přetížení pacienta tekutinami zvl. u nemocných se srdečním selháváním! U pacientů s aktivním autoimunitním onemocněním raději pečlivě zvážit. Bližší informace viz příloha č. 1 (POZIČNÍ DOKUMENT PODÁNÍ REkonvalescentní plazmy (RP) A SYNTETICKÝCH MONOKLONÁLNÍCH protilátek (MPRO) v léčbě pacientů s COVID-19 VE FN HK Zdroj: Duan PNAS 2020, Lign JAMA 2020, Salazar Am J Pathol 2020, Kongres ERS 2020, www.infekce.cz https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/anti-sars-cov-2-antibody-products/convalescent-plasma/ https://www.idsociety.org/covid-19-real-time-learning-network/therapeutics-and-interventions/convalescent-plasma/ (january 2021) Mezioborové stanovisko ČSARIM k indikaci rekonvalescentní plasmy u pacientů s COVID 19, 2021 Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults, Romina Libster, NEJM Jan 2021 5.2.2 Remdesivir (Veklury) Remdesivir je intravenozní antivirotikum, nukleotidový prodrug. Váže se na virovou RNAdependentní RNA polymerázu a inhibuje virovou replikaci předčasnou terminací RNA transkripce. Může zkracovat čas do recovery, může snižovat vážné komplikace u neventilovaných pacientů a mírně redukovat mortalitu. Pravděpodobně nemá vliv (případně jen velmi malý) na délku hospitalizace. Data o benefitu remdesiviru nejsou jednoznačná. Optimální čas pro zahájení: počínající hypoxémie a současně bilaterální pneumonie, čím dříve tím lépe, nejdéle do 7 dnů od vzniku symptomů Podání schvaluje krajský koordinátor Indikace Před zahájením léčby musí pacient splňovat následující kritéria: - Hospitalizace s nutností oxygenoterapie, u vysoce rizikových symptomatických i asymptomatických pacientů možno zvážit i bez přítomnosti hypoxémie (například rizikoví 14

pacienti s hematologickými malignitami tam kde nebudou indikovány monoklonální protilátky BAMLAN či REGENERON-COV2 viz níže) - RTG/CT plicní nález kompatibilní s virovou pneumonií - doba od vzniku příznaků nemoci je kratší než 7 dní - pacient má frailty score 1-6 (dle Rockwood, 2006) - příznivá life expectancy - CAVE kontraindikace: elevace ALT >5x horní limit, egf <30ml/min/1.73m2 Postup žádosti o schválení Postup žádosti o schválení a) Indikující lékař si vyžádá schválení krajským koordinátorem intenzivní péče (KKIP) doc. MUDr. Dostál, Ph.D., MBA tel. č. 602 455 632) b) Po jeho schválení vyplní e-žádanku přes online Dispečink intenzivní péče https://dip.mzcr.cz/dip-prihlaseni. Schvalovací proces je možné sledovat na web UZIS, potvrzení schválení je doručeno na váš mail, uvedený na e-žádance. Dodávní remdesiviru je na základě schválené žádanky zajištěno pro FNHK cestou lékárny FN, vždy 6 vialek na jednoho pacienta (5 denní léčba). Tento systém zajistí dodávku remdesiviru do 24 hod. Praktické podávání léku remdesivir Remdesivir (Veklury) je vyroben ve formě vialek obsahujících 100mg léku. Před použitím se neotevřený uchovává v chladničce po naředění a ohřátí na pokojovou teplotu je připraven k okamžitému použití. V případě potřeby lze vaky naředěného roztoku uchovávat až 4 hodiny při teplotě do 25 C nebo 24 hodin v chladničce. Mezi naředěním a podáním nesmí uplynout více než 24 hodin. Ředí se do 0.9% roztoku NaCl. Doporučené dávkovací schéma je D1 200mg a D2-5 100mg i.v. infuzí. Výjimečně lze podávat déle (D6-D10) u pacientů na UPV podléhá zvláštnímu schválení. 15

Způsob podání: D1: 2 amp á 100 mg + 250 mg F1/1 120 min iv D2-D5(-10): 1 amp á 100 mg + 100 ml F1/1 60 min iv Nežádoucí účinky remdesiviru Velmi často elevace hladin transamináz (pozor při zvýšení > 5x norma léčivo vysadit),často bolest hlavy, nauzea, vyrážka, vzácně hypersenzitivita Zdroje: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial, Yeming Wang et al., The Lancet 2020 Remdesivir for Adults With COVID-19 A Living Systematic Review for an American College of Physicians Practice Points, Timothy J. Wilt, MD, MPH, Annals of Internal medicine, 2020 Remdesivir preliminary and finaly results in NEJM 2020, Kongres ERS 2020 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2007764?query=featured_home Therapeutics in COVID 19, Living guideline, WHO, Dec 2020 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_cs.pdf 5.2.3 Kortikosteroidy (KS) Kortikosteroidy jsou užívány ke tlumení hyperinflamatorní reakce, která je typická pro onemocnění COVID 19. Účinek kortikosteroidů v terapii COVID 19 byl prokázán v průlomové studii RECOVERY, kde byl podáván dexamethazon 6 mg. Účinek se pravděpodobně týká glukokortikoidů jako třídy. Na základě vlastních zkušeností podpořených rostoucím počtem prací preferujeme použití vysokodávovaného methylprednisolonu, dávku upravujeme v závislosti na tíži onemocnění, která je podmíněna stupněm oxygenoterapie. Rychlost deeskalace závisí na stavu pacienta. Methylprednisolon vykazuje proti dexamethazonu afinitu k plicní tkáni, má slabý natriumretenční účinek a kratší biologický poločas. Dexamethazon, který nevykazuje žádnou mineralokortikoidní aktivitu, může být výhodnější pro pacienty se srdečním selháním, hyperhydratací a s minerálovou dysbalancí, má rovněž nejdelší biologický poločas. Dávkovací schémata nejsou jednotná, je třeba pacienta hodnotit individuálně a zohlednit i vlastní zkušenosti. Indikace a praktické vedení léčby Indikován je COVID 19 pozitivní pacient s obrazem pneumonie a symptomy trvajícími déle než 5 dní. Literálně je dobře doložen efekt kortikoidů u pacientů s hypoxémií. Nicméně dle našich zkušeností není hypoxémie vždy při pneumonii zpočátku přítomna a může se vyvinout až dodatečně, často s rychle progredujícím průběhem. Proto v těchto případech a při splnění ostatních podmínek podání kortikoidů zvažujeme, a to zejména při vysokých hodnotách zánět. markerů. Otázkou je také podání kortikoidů v případech krátké anamnézy symptomů neadekvátní rozsahu a tíži postižení. (Anamnéza trvání symptomů není zcela spolehlivá - v úvodu jsou často jen mírné symptomy, snížené vnímání dušnosti). Těžká lymfopenie není překážkou systémové kortikoterapie Zbytečně neprolongujeme vysoké dávky kortikoterapie snaha o časný pokles na dávku 40mg Solumedrolu (resp. 8mg Dexametazonu) - rychlost detrakce nelze jednoznačně stanovit je třeba brát v potaz klinický vývoj komorbidity a biologický stav pacienta - při recidivě obtíží, opětovnéné progresi stavu při vyloučení možných komplikací opět navýšíme dávku KS a poté snižujeme pomaleji Léčbu podáváme po dobu trvání respirační insuficience a v případě rozsáhlého postižení plic ještě minimálně 1-2 týdny po jejím vymizení Pokud celková doba podávání KS nepřesáhne 1 měsíc, lze KS vysadit naráz, jinak je nutné vysazovat kortikoidy postupně Preferujeme aplikaci v jedné maximálně ve dvou denních dávkách. Z důvodu možného vzniku psychóz či insomnie se snažíme vyvarovat večerních a nočních dávek. 16

Při terapii KS podáváme gatroprotekci, sledujeme mineralogram a glykémii, při předpokladu délky léčby >10dní ordinujeme profylaxi osteoporózy Při dávce > 16mg Medrolu (nebo ekvivalentu) podáváme profylaxi pneumocystové pneumonie Cotrimoxazol 480mg 1xdenně nebo Cotrimoxazol 960mg 2-3x týdně U pacientů s těžkým průběhem COVID při dlouhodobé kortikoterapii (>10dní) či jiné imunosupresi lze zvážit profylaxi CMV, HSV pneumonie Praxe podávání systémových kortikosteroidů: Lehké stadium (pneumonie nebo respirační symptomy >5 dní, bez hypoxémie) - lze zvážit Solumedrol 40mg/den nebo Dexametazon 8mg/den Středně těžké a těžké stadium (klidová hypoxemie < 94% O2 nebo HFNO/NIV/UPV z důvodů COVID Dexamethazon při srdečním selhání, hyperhydrataci, minerál. dysbalanci, jinak SoluMedrol Symptomy>5dní, nebo pozit. anticovidab nebo fibrotické změny na HRCT nebo ARDS Denní dávku > 125 mg Solumedrolu (SM) resp. 24 mg Dexamethazonu (D) rozdělit do dvou, nepodávat večer, max. rychlost podání 125 mg SM/hod - Oxygenoterapie do 5l/min: SM 80 mg nebo D 16 mg ráno 5-10 dní, pak zvážit Medrol 32 mg - Oxygenoterapie do 10 l/min: SM 160 mg nebo D 32 mg 10 dní, pak Medrol 32 mg - Oxygenoterapie >10 l/min či HFNO, nebo rychlá progrese resp. selhání: SM 250 mg 3 dny, pokud není efekt, tak SM 500 mg 3-5 dní, pak snížit na SM 125 mg 5-10 dní, pak Medrol 32 mg Zdroje: Recovery trial NEJM 2020 So C et al., HIgh dose short term cosrticosteroids for ARDS caused by COVID 19: a case serie,.respirology Case Reports 2020 Papamanoli A et al, High dose methylprednisolone in nonintubated patients with severe COVID 19 pneumonia, Eur J Clin Invest 2020 Edalatifard M, Akhtari M, Salehi M et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalized severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J 2020. Salton F, Confalonieri P, Santus P, et al. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. medrxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20134031 - Now published in Open Forum Infectious Diseases doi: 10.1093/ofid/ofaa421 Corral L, Bahamonde A, Revillas FA delas, et al. GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. medrxiv. Published online 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579 Villar J, Confalonieri M, Pastores SM et al. Rationale for prolonged corticosteroid tratment in the acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-19. Crit Care Expl 2020; 2:e0111. Fadel R, Morrison AR, Vahia A et al. Early course corticosteroids in hospitalized patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020; 71:2114-20. Chroboczek T, Lacoste M, Wackenheim C et al. Beneficial effect of corticosteroids in severe COVID-19 pneumonia: a propensity score matching analysis. medrxiv 2020. Wu C, Chen X, Cai Y et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with Coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan,China. JAMA Intern Med 2020. Cruz AF, Ruiz-Antoran B, Gomez AM et al. Impact of glucocorticoid treatment in SARS-CoV-2 infection mortality: A retrospective controlled cohort study. medrxiv 2020. Page 42 of 49 EVMS COVID-19 Management Protocol 12-27-2020 Liu J, Zheng X, Huang Y et al. Successful use of methylprednisolone for treating severe COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19. A meta-analysis. JAMA 2020. Ruiz-Irastorza G, Pijoan JI, Bereciatua E et al. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. medrxiv 2020. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilaor-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19. The CoDEX randomized clinical trial. JAMA 2020. Edalatifard M, Akhtari M, Salehi M et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalized severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J 2020. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19. The REMAPCAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020. Dequin PF, Heming N, Meziani F et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19. A randomized Clinical trial. JAMA 2020. 5.2.4 Tocilizumab (RoActemra) Tocilizumab je blokátor Il-6 receptoru používaný v léčbě revmatoidní artritidy a život ohrožujícího syndromu uvolnění cytokinů po léčbě CAR T lymfocyty. 17

Interleukin 6, jehož receptor je přípravkem blokován, je považován za jeden ze zásadních cytokinů uplatňujících se v genezi proinflamatorního stavu u COVID 19. Tocilizumab je indikován u pacientů s HFNO/NIV/UPV do 48 hod od přijetí nebo s rychle progredujícím respiračním selháním v důsledku COVID pneumonie i přes zahájenou kortikoterapii a s CRP >75mg/l (zde s výhodou u pacientů s výrazně hodnotou IL-6 nad 100). Praktické podávání léku tocilizumab : RoActemra (tocilizumab) inj 20 mg/ml (4 ml = 80 mg, 10 ml = 200 mg, 20 ml = 400 mg) - jednorázově 8 mg/kg ve 100 ml F1/1 na 60 min iv (max. 800 mg v jedné dávce) Kontraindikace: Hypersenzitivita na tocilizumab, nekontrolovaná závažná infekce jiná než COVID 19, absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/ul, trombocytopenie < 50 10x9/l, ALT > 5násobek horní hranice normy, zvýšené riziko perforace GIT CAVE - obezřetnosti je třeba u imunosuprimovaných pacietů z důvodů nedostatečných dat o této skupině pacientů Zdroje: Hermine O., Mariette X. et al., Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With Covid 19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial, JAMA Inter Med 2021 The COVID-19 Treatment Guidelines Panel s Statement on the Use of Tocilizumab (and Other Interleukin-6 inhibitors) for the treatment of COVID-19 Last Updated: February 3, 2021 - https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-ontocilizumab/ Kim A. Y., Gandhi R.T., Coronavirus disease 2019 (COVID 19): Management of hospitalized adults, UpToDate Feb 26 2021 RoActemra SPC 5.2.5 Baricitinib (Olumiant) Selektivní inhibitor Janus kinázy JAK1/2, který se používá pro léčbu revmatoidní artritidy a atopické dermatitidy. Imunosuprese indukovaná tímto léčivem může potenciálně redukovat imunopatologickou odpověď vznikající u pacientů s COVID 19. Navíc teoreticky vykazuje přímou antivirovou aktivitu. Lék je schválen k použití na základ výsledku studie ACTT-2, ve které byl prokázán mírný příznivý efekt baricitinibu podávaného v kombinaci s remdesivirem. Na tomto podkladě je schválen baricitinib k léčbě v kombinaci s remdesivirem u pacientů bez kortikoterapie. V této studii však ještě nebyli zařazení pacienti s kortikoterapií a naopak byli zařazeni i pacienti s těžkým průběhem nemoci, u kterých v jiných studií nebyl prokázán efekt samotného remdesiviru. Předběžné výsledky práce Rodrigueze-Garcii ale prokazuje aditivní efekt léčby baricitinibem k terapii systémovými kortikosteroidy u pacientů s respirační insuficiencí na O2/HFNO/NIV bez remdesiviru. Podávání: Olumiant 4 mg po 1x denně 14 dnů Úprava dávky dle SPC: GFR 30-60 ml/min: 2 mg/den, GFR <30 ml/min: nepodávat Kontraindikace dle SPC: Absolutní počet lymfocytů (ALC) < 500/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 x 10 9 /l a hemoglobin < 80 g/l, GFR < 30ml/min, těžká porucha funkce jater, těhotentsví, TBC Upozornění: Zvýšený výskyt infekcí, proto u pacientů s aktivími infekcemi zvážit rizika a prospěch, při nekontrolované infekci léčbu přerušit. Pozorována častější reaktivace herpetických virů. Vyšetření latentní TB infekce s následnou chemoprofylaxí. Zdroje: 18

Jose Luis Rodriguez-Garcia et al., Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study, Rheumatology, Volume 60, Issue 1, January 2021, Pages 399 407, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa587 Kinase Inhibitors: Baricitinib and Other Janus Kinase Inhibitors, and Bruton s Tyrosine Kinase Inhibitors Last Updated: February 11, 2021 - https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/kinase-inhibitors/ Kim A. Y., Gandhi R.T., Coronavirus disease 2019 (COVID 19): Management of hospitalized adults, UpToDate Feb 26 2021 Olumiant SPC 5.2.6 Monoklonální protilátky proti SARS CoV 2 Jedním ze základních strukturálních proteinů SARS COv2 je protein S (spike protein), který zprostředkovává vstup viru do hospitelské buňky. Monoklonální protilátky cílící na tento protein mají potenciál zlepšit symptomatologii a omezit progresi onemocnění do závažného stavu u pacientů s lehkým onemocněním COVID 19. V současné době jsou u nás povoleny k použití dva neregistrované léčivé přípravky. Bamlanivimab (BAMLAN) a Casirivimab+imdevimab (REGN-COV2). Indikační kritéria podání monoklonálních protilátek (MPRO): - Podání indikováno u osob s prokázaným COVID do 3 dnů včetně od pozitivity PCR SARS-CoV2 a současně s dobou trvání klinických příznaků do 7 dnů, bez nutnosti oxygenoterapie a bez nutnosti hospitalizace pro COVID 19 - Diagnóza COVID může být stanovena i bez PCR, na podkladě pozitivního Ag testu (a to v případě jasné anamnézy PCR pozitivity u členů rodiny a přítomnosti symptomů u pacienta). - Lze připustit podávání i během hospitalizace, pokud jsou splněna indikační kritéria (uvedená v textu) a důvodem hospitalizace není těžký průběh COVID-19 a nejedná se tedy o hypoxemické pacienty s pneumonií (například: rizikový pacient hospitalizovaný v nemocnici s aktivní onkologickou léčbou a s nově zjištěnou se u pozitivitou PCR SARS- CoV-2 s mírnými příznaky může být časně hospitalizován a může být léčen - Oba preparáty lze použít u starších pacientů a i ve starší pediatrické populaci starší 12 let a nejméně 40 kg tělesné hmotnosti. - Pokud benefit převyšuje riziko lze MPRO použít u těhotných a u kojících. - V současné době nejsou známy kontraindikace pro MPRO. Nesmí se podat u pacientů s hypersenzitivní reakcí na složky přípravku. - Podání monoklonálních protilátek má z čistě medicínského hlediska přednost před podáním rekonvalescentní plasmy. - Při současné dostupnosti BAMLANU i REGN-COV2 je upřednostněn (opět z čistě medicínských důvodů) REGN-COV2. - Současné podávání s remdesivirem není, s maximální pravděpodobností, spojeno s výskytem závažných nežádoucích účinků. Tyto léky se však většinou nedávají současně. - Úpravy dávky pro tělesnou hmtnost, renální selhání nebo mírné jaterní poškození se neprovádí. Použití musí schválit lokální koordinátor (pro FNHK doc. Koblížek nebo prim. Sedlák, Plicní klinika). 19

CAVE-Některé indikace se u obou přípravků liší. Společná indikační kritéria BAMLAN + REGN-COV2 Věk >65 let nebo 1 další kritérium níže: Imunosuprese včetně vaskulitid a/nebo st. po transplantaci solidního orgánu či krvetvorných buněk Aktivní onkologické nebo hematoonkologické onemocnění s aktuálně probíhající léčbou Trombofilní stav v dispenzární péči CHOPN těžkého stupně (GOLD 3-4), Těžké formy astmatu s biologickou léčbou či systémovými glukokortikosteroidy Intersticiální postižení plic v dispenzární péči Plicní hypertenze v dispenzární péči Chronická renální nedostatečnost v pravidelném dialyzačním programu Indikační kritéria pouze pro BAMLAN BMI>40 samostatně Diabetes mellitus zejména v kombinaci s obezitou a dalšími interními komorbiditami Indikační kritéria pouze pro REGN-COV2 BMI> 35 při dalších rizicích Systémová onemocnění pojiva na aktuální kombinované imunosupresi či monoterapii glukokortikoidy DM I. typu Vysoce aktivní autoimunitní neurologická onemocnění (myasthenia gravis, neuromyelitis optica, roztroušená skleróza) léčená anti-cd20 protilátkami nebo imunosupresivy Závažné kardiovaskulární a/nebo cerebrovaskulární onemocnění Nervosvalová onemocnění-zahrnuje i neurodegenerativní onemocnění postihující druhotně svalový aparát s domácí intermitentní nebo trvalou přístrojovou podporou ventilace Primární nebo sekundární imunodeficit se závažnou poruchou buněčné složky imunity Postup při indikaci MPRO ve FNHK: 1) Léčiva jsou skladem (nyní pouze bamlanivimab) v Nemocniční lékárně-lumr. Vydávána budou spolu s potřebnými aplikačními filtry na základě žádanky aplikujícího pracoviště 2) Místo prvního kontaktu (OÚM, ambulance KIN, jiné místo například COVID oddělení) - u ambulantně podávané MPRO se odebere krev na vyšetření IgG anti-sars-cov-2 protilátek - pokud místo prvního kontaktu odesílá pacienta do infuzního centra, tak předem telefonicky (3693, 3390, 3686) avizuje jeho příchod - organizuje doprovod pacienta do infuzního centra 3) Podání MPRO MPRO jsou aplikovány v Infuzním centru FNHK pro ambulantní pacienty (rekonvalescentní plasma či MPRO) nebo na COVIDovém oddělení pro hospitalizované pacienty (pokud splňují všechna indikační kritéria). 20