Patofyziologie vybraných autoimunitních stavů Přednáška z patologické fyziologie Doc. MUDr. Izakovičová Hollá Lydie, PhD. Autoimunita Původní představa - autoimunita = nežádoucí fenomén horror autotoxicus běžný proces - odstraňování vlastních antigenů (poškozených či nevhodných) autoreaktivní klony T-ly autoprotilátky Autoimunita a autoimunitní nemoci Autoimunita získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům ( self antigeny) Autoimunitní choroby autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání (funkční a morfologické změny) Tolerance vlastního (self tolerance) je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní antigeny 3 hlavní mechanizmy: a) Klonální delece - eliminace autoreaktivních buněk b) Klonální anergie neodpovídavost autoreaktivních buněk c) Suprese -funkční inhibice autoreaktivních buněk centrální tolerance x periferní tolerance
Centrální tolerance Thymus: T-lymfocyty pozitivní selekce negativní selekce Kostní dřeň: B-lymfocyty Regulační mechanizmy v periferii Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v reverzibilní anergii regulačními mechanizmy: Ts lymfocyty cytokiny idiotypové/antiidiotypové interakce
Reakce II. typu - cytotoxická Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk
Imunologie fetální erytroblastózy Autoimunitní hemolytická anémie Reakce III. typu zprostředkovaná imunokomplexy - způsobena protilátkami IgG nebo IgM, které se vážou na zevní nebo vnitřní antigen za tvorby imunokomplexů jsou fyziologicky odstraňovány fagocytózou, ukládajíli se v cévní stěně či extravaskulárně zánětlivá reakce vede až ke tkáňové nekróze Antigeny mohou být: - Endogenní např. DNA u SLE - Exogenní alergeny rostlinné, plísně, bakter. infekce..
Schéma imunitní zánětlivé reakce vyvolané imunitními komplexy Formy reakce III. typu: Lokální: glomerulonefritida, alergická alveolitida (farmářská plíce), Raynaudův fenomén Generalizovaná: Sérová nemoc: - vzniká po podání cizorodého séra - imunokomplexy se ukládají v cévách a tkáních (myokard, játra, ledviny, plíce, klouby) Projevy:- teplota, bolesti kloubů, myalgie, kopřivka Systémový lupus erythematodes chronická forma reakce III. typu Přecitlivělost pozdního typu (IV) - buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T-lymfocytů cizorodými antigeny (na APC) uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory Může vést k vytvoření granulomů jako výraz chronické stimulace T-lymfocytů a makrofágů
Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ) Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby) Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční
Ztráta tolerance a mechanizmy indukce autoimunity 1) Dostupnost normálně skrytých antigenů oční čočka: po poranění, infekci - tvorba IgG (event. IgA) protilátek, vazba s Ag, fixace komplementu, stimulace lymfocytů zánětlivá odpovědˇ (2 týdny až roky ---- sympatická oftalmie druhého oka) MBP, sperma...
2) Molekulární mimikry Role mikrobiálních či virových antigenů identické či podobné hostitelským buňkám reakce proti vlastním tkáním stejným efektorovým mechanismem, který sloužil k odstranění patogenu Zkřížená reaktivita Pt u revmatické horečky po infekci Streptokokem proti Ag srdeční svaloviny
3) Nevhodná exprese MHC II. třídy Př. Pankreas - β bb u IDDM - zvýšená exprese MHC I. i II. třídy - β bb u zdravých - nízké hladiny I. třídy (žádné MHC II. třídy) podobně štítná žláza Ag II. třídy norm. exprimují jen APC senzitizace Th lymfocytů k peptidům (št. žlázy, pankreatu) aktivace B-ly nebo Tc - ly senzitizace TDTH-ly Infekce, trauma INF-γ MHC II. třídy na APC buňkách Zvířecí modely Vývoj autoimun. onemocnění spontánně Experimentálně indukované onemocnění Model Lidský analog Induk. Ag Nonobézní DM /NOD IDDM neznámý NZB (NZBxNZW F1) SLE neznámý Exp. myastenia gravis MG AchR Exp. encefalomyelitis Scler. mult. MBP Autoim. arthritis RA M. tuberc.
SLE - myší linie MRL/lpr/lpr Defektní fas gen (produktem je membrán. receptor TNF rodiny) norma: Fas protein + ligand apoptop. smrt Fas + buněk (nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4+ lymfocytů) patologicky: počet autoimunitní pošk. 5) Dysregulace idiotypové sítě Idiotyp = antigenní determinanty asociované s vazebným místem Pt, jedinečné pro všechny Pt produkované stejným klonem B buněk 4) Polyklonální aktivace B-lymfocytů Typická pro některé bakterie a viry (G- bakterie, CMV, EBV) indukce nespecifické polyklonální aktivace B-lymfocytů exprimujících IgM v absenci TH-ly (obcházení T - buněk) 6) Defektní regulace Th lymfocytů Primární odpovědˇ je asociována s predominancí Th1 nebo Th2 cytokinů polarita Th1 a Th2 ---- autoimun. patogeneze Př. V těhotenství (převaha Th2 cytokinů) Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje
Autoimunitní choroby Prevalence: 3.5-7.5% výsledek selhání self tolerance multifaktoriální etiologie - kombinace predisponujících a/nebo přispívajících faktorů: * věk - vyšší incidence u starší populace * pohlaví - ženy jsou obecně náchylnější * genetika - některé nemoci jsou HLA asociované * infekce, imunodefekty * povaha autoantigenu, léky. Některé vybrané autoimunitní nemoci, s předpokládanou asociací s HLA Onemocnění HLA Riziko* Ankylozující spondylitis B27 90 Reiterův syndrom B27 36 SLE DR3 15 Myastenia gravis DR3 2.5 IDDM DR3/DR4 25 Psoriasis vulgaris DR4 14 Sclerosis multiplex DR2 5 Revmatoidní artritis DR4 4 * srovnání incidence onemocnění u pacientů s daným HLA typem a pacientů bez tohoto typu HLA antigenu Autoimunitní choroby Lze rozdělit na 2 velké skupiny: a)orgánově-specifické: imunitní odpovědˇje namířena proti cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) - manifestace potíží je obvykle omezena na tento orgán buňky cílového orgánu mohou být poškozeny * přímo humorálním nebo buňkami zprostředkovaným mechanizmem * protilátky mohou stimulovat nebo blokovat normální funkci b) systémové (orgánově-nespecifické)
Gravesova-Basedowova choroba nejčastější forma hypertyreózy (asi 70%) - ženy jsou postiženy asi 5x častěji - etiologie: autoimunitní s tvorbou abnormálních protilátek trvalá hypersekrece tyreoidálních hormonů - 3 kategorie antityreoidálních protilátek Patogeneze thyreopatií
Hashimotova thyroiditis autoimunitní onemocnění postihující převážně ženy - prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3) - podkladem: lymfocytární infiltrace štítné žlázy Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin, thyroid peroxidáza), senzitizace lymfocytů -příznaky: struma, poruchy funkce (euthyreoidismus, hyper-, hypo-) Th: náhrada hormonů při hypothyreoidismu Klinický obraz: dán nadbytkem tyreoidálních hormonů + autoimunitním poškozením dalších orgánů klasicky: struma, tachykardie, exoftalmus hypermetabolický syntrom: K (kůže) - teplá, opocená (u neurotiků studená). Vlasy řídké, vypadávají, nehty se štěpí L (labor)- celková výkonost: únavnost, svalové atrofie M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená střevní motilita, zhoršená resorpce z GIT N (nervové a psychické příznaky) -jemný třes, nespavost, neklid, nervozita, myšlenkový trysk, O (oběhové p) - tachykardie, MV hypercirkulační syndrom P (protruze) - příznaky endokrinní orbitopatie Myastenia gravis Prototyp autoimunitní choroby zprostředkované protilátkami vážícími se na hormonální receptory jako antagonisté, blokující receptorovou funkci to vede k poruše sekrece mediárorů a atrofii postiženého orgánu
Autoimunní anémie Perniciózní anémie autopt proti vnitřnímu faktoru - vstřebávání vit. B12 Autoimunitní hemolytická anémie autopt proti RBC antigenům komplementem indukované poškození membrán nebo Pt spouštěná fagocytóza ery Léky-indukovaná hemolytická anémie penicilin, methyldopa interagují s ery- buňky se stávají Ag Myastenia gravis patogeneze: často ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo thymomem autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru častá asociace s jinými autopt a autoimunitními nemocemi - příznaky: Ochablost svalů při poruše nervosvalového převodu (v klidu normální, při opakované činnosti slábnou), často nejprve proximálně (hlava, hrudník) několik podjednotek (Eatonův-Lambertův sy) Th: látky blokující cholinesterázu, thymektomie, imunosuprese Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer) Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B 12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT ) Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice proto atrofie žaludeční sliznice a achlorhydrie
Metabolizmus vitamínu B12 a kyseliny listové Klinický obraz: Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované Achlorhydrie - rezistentní na histamin Typy protilátek proti vnitřnímu faktoru u perniciózní anémie Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými (chladovými) protilátkami patří k nejdůležitějším hemolytickým anémiím - autoprotilátky proti Ag membrány Ery příčina zkráceného přežívání erytrocytů etiopatogeneze: porucha imunologické tolerance Pt: tepelné (chladové) - průkaz Coombsovým testem přímý nepřímý
Polékové hemolytické anémie Léky někdy mohou vyvolat tvorbu protilátek vedou ke zvýšenému odbourávání vlastních erytrocytů u nemocného 3 typy mechanizmů: * haptenový (penicilinový typ) * imunokomplexový * autoprotilátkový Th: přerušení podávání těchto léků Goodpasterův syndrom Relat. vzácný, postihuje především mladší muže často navazuje na virovou infekci vznikají autopt proti bazální membráně (typ IV kolagenu) váží se na membrány ledvin. glomerulů a plicních alveolů aktivace komplementu - přímé celulární poškození Klinický obraz: - anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe hemoragiemi) - krvácení do plic s dušností - rychle progredující glomerulonefritis Th: kortikoidy, plazmaferéza Polékové imunitní hemolytické anémie IDDM Postiženo 0.2% populace * asociace s HLA-DR3, DR4 (genetická predispozice) * vliv prostředí (virová infekce coxsackie viry, megalovirus, EB virus apod.) Autoimunitní destrukce beta-buněk se ztrátou produkce inzulínu infiltrace CTL lymfocyty, aktivace makrofágů uvolnění cytokinů a tvorba autopt * proti beta-buňkám (ICA-islet cell antibodies) * proti inzulinu (IAA insulin autoantibodies) * proti intracelulárním antigenům
Sclerosis multiplex Postižení CNS Prevalence 1:1000, maximum mezi 20-40 lety silný genet. podklad x vlivy prostředí (severní polokoule) autoreaktivní T-ly zánětlivé léze podél myelinových pochev (perivaskulární infiltráty plaky) destrukce myelinu a axonální transsekce (zpřetrhání) Po ukončení akutní fáze zánětu částečná remyelinizace ze zachovaných oligodendrocytů Průběh: variabilní svalová slabost, parestézie, nekoordinovanost pohybů (mozeček), oslabení zraku (retrobulbární neuritis) apod. Systémové autoimunitní nemoci Široké spektrum cílových antigenů postihuje více tkání a orgánů tkáňové poškození způsobené různou kombinací imunologických reakcí * autopt * imunokomplexy * T-lymfocyty... Systémový lupus erythematodes (SLE) Typicky u žen 20-40 let, Ž/M 9:1 variabilní příznaky (horečka, slabost, artritis, kožní projevy, ledvin. dysfunkce..) autopt proti DNA, histonům RBCs, destičkám.. komplexy Ag+Pt ve stěnách (ledvin. glomeruly - sy drátěných kliček) excesívní aktivace komplementu (C3a, C5a) zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech neutropenie vaskulitis
Revmatoidní artritis Běžné onemocnění (1% populace), ženy 40-60 let (Ž/M 3:1) chronický zánět destruující klouby + postižení mnoha dalších systémů ( kardiovaskulární, respirační, hematol.) autopt (revmatoidní faktory) reaktivní s determinantami v Fc oblasti IgG (klasický RF = IgM autopt, váže norm. cirkulující IgG za tvorby IgM-IgG komplexů) depozice v kloubech aktivace komplement. kaskády Patogeneze revmatoidní artritidy
Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc) Postihuje zejména muže Postižena páteřů, intervertebrální, kostovertebrální a sakroiliakální klouby, příp. kořenové klouby (rizomelická forma) a klouby periferní (periferní forma) Těsná asociace s HLA-B27 Pestrý obraz: usury, dekalcifikace, syndesmofyty, ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy Mimokloubní projevy: uveitis (iritis), perikarditis, uretritis, restrikční porucha plic Sklerodermie Difúzní onemocnění pojivové tkáně postihující kůži a některé vnitřní orgány (nadprodukce kolagenu v pojiv. tkáních) s fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév (Pt proti centromeře u CREST, proti nukleol. Ag) 2 formy: - lokální (kůže) - často CREST syndrom (calcinosis, Reynaud. fenomen, esofag. dysfunkce, sklerodaktylie, teleangiektazie) - systémová (vnitřní org., cévy) Patogeneze ankylozující spondylitidy Polymyositis, dermatomyositis Zánětlivé onemocnění svalů a kůže autopt + reaktivní lymfocyty různé kategorie * svalové postižení - slabost příčně pruh. Svalů (progrese od DK k HK, proximální svalstvo), atrofie, napětí, otok, svalové kontraktury * kožní postižení - raš (tmavě červené skvrny nad kostními výčnělky), otok kolem očí, hyperémie a teleangiektázie kolem nehtových lůžek apod. často paraneoplastický syndrom
Sjögrenův syndrom Charakteristická lymfocytární infiltrace exogenních žláz a porucha jejich funkcí (sicca sy) Mohou být i poruchy vnitřních orgánů Kombinace faktorů genetických s vlivy zevního prostředí 2 formy primární : Sjögrenova choroba - sekundární: při jiné autoim. nemoci Klinický obraz: Zánět slinných žláz (suchost v ústech) Zánět slzných žláz (pocity pálení oka, světloplachost ) Extraglandulární příznaky (leukopenie, kožní změny, kloubní, plicní apod.)