Autoimunita a autoimunitní nemoci. Autoimunita. Tolerance vlastního (self( tolerance) PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH AUTOIMUNITNÍCH STAVŮ.

Transkript

1 PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH AUTOIMUNITNÍCH STAVŮ Přednáška z patologické fyziologie Autoimunita a autoimunitní nemoci Autoimunita získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům ( self antigeny) Autoimunitní choroby autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání (funkční a morfologické změny) Autoimunita Tolerance vlastního (self( tolerance) Původní představa - autoimunita = nežádoucí fenomén horror autotoxicus běžný proces - odstraňování vlastních antigenů (poškozených či nevhodných) autoreaktivní klony T-ly autoprotilátky je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní antigeny 3 hlavní mechanizmy: a) Klonální selekce - eliminace autoreaktivních buněk b) Klonální anergie neodpovídavost autoreaktivních buněk c) Suprese- funkční inhibice autoreaktivních buněk centrální tolerance x periferní tolerance

2 Pozitivní a negativní selekce T-lymfocytů T v thymu Klonální anergie Nečas et al., 2000 Tlumivé mechanizmy v periferii Mechanizmy narušení imunologické tolerance Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v reverzibilní anergii regulačními mechanizmy: Ts lymfocyty Cytokiny idiotypové/antiidiotypové interakce Genetická predispozice Nerovnováha mezi regulačními T-lymfocyty Apoptóza Změna vlastního antigenu navázáním jiné molekuly Zkřížená reaktivita protilátky proti dvěma antigenům, z nichž jeden je cizorodý a druhý vlastní Polyklonální aktivace B-lymfocytů Zpřístupnění sekvestrovaného vlastního antigenu Nečas et al., 2000

3 GENETICKÁ PREDISPOZICE Associace některých vybraných autoimunitních nemoci s HLA Onemocnění HLA Riziko* Ankylozující spondylitis B27 90 Reiterův syndrom B27 36 SLE DR3 15 Myastenia gravis DR3 2.5 IDDM DR3/DR4 25 Psoriasis vulgaris DR4 14 Sclerosis multiplex DR2 5 Revmatoidní artritis DR4 4 * srovnání incidence onemocnění u pacientů s daným HLA typem a pacientů bez tohoto typu HLA antigenu NEROVNOVÁHA MEZI T-LYMFOCYTYT MOLEKULÁRNÍ MIMIKRY Primární odpovědˇ je asociována s predominancí Th1 nebo Th2 cytokinů polarita Th1 a Th2 autoimun. patogeneze Př. V těhotenství (převaha Th2 cytokinů) Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje Role mikrobiálních či virových antigenů identické či podobné hostitelským buňkám reakce proti vlastním tkáním stejným efektorovým mechanismem, který sloužil k odstranění patogenu

4 Zkřížená reaktivita Pt u revmatické horečky po infekci Streptokokem proti Ag srdeční svaloviny DOSTUPNOST NORMÁLNĚ SKRYTÝCH ANTIGENŮ ZVÝŠENÁ EXPRESE MHC II. TŘÍDY Autoantigeny jsou odděleny od autoreaktivních T-lymfocytů prostřednictvím funkčně-anatomických bariér oční čočka: po poranění, infekci - tvorba IgG (event. IgA) protilátek, vazba s Ag, fixace komplementu, stimulace lymfocytů zánětlivá odpovědˇ za nějakou dobu (2 týdny až roky) sympatická oftalmie druhého oka Krevně-mozková bariéra (MBP), mikroprostředí mužských pohlavních žláz... Př. Pankreas - β bb u zdravých - nízké hladiny I. třídy (žádné MHC II. třídy) - β bb u IDDM - zvýšená exprese MHC I. i II. třídy podobně štítná žláza Ag II. třídy norm. exprimují jen APC senzitizace Th lymfocytů k peptidům (št. žlázy, pankreatu) aktivace B-ly nebo Tc - ly senzitizace T DTH-ly

5 POLYKLONÁLNÍ AKTIVACE B-LYMFOCYTŮ DYSREGULACE IDIOTYPOVÉ SÍTĚ Typická pro některé bakterie a viry (G- bakterie, CMV, EBV) Idiotyp = antigenní determinanty asociované s vazebným místem Pt, jedinečné pro všechny Pt produkované stejným klonem B buněk indukce nespecifické polyklonální aktivace B- lymfocytů exprimujících IgM v absenci T H - ly (obcházení T - buněk) Imunopatologické reakce Reakce II. typu - cytotoxická Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk Nečas et al., 2000

6 Autoimunitní hemolytická anémie Reakce III. typu zprostředkovaná imunokomplexy - způsobena protilátkami IgG nebo IgM, které se vážou na zevní nebo vnitřní antigen za tvorby imunokomplexů jsou fyziologicky odstraňovány fagocytózou, ukládají-li se v cévní stěně či extravaskulárně zánětlivá reakce vede až ke tkáňové nekróze Antigeny mohou být: - Endogenní např. DNA u SLE - Exogenní alergeny rostlinné, plísně, bakter. infekce.. Přecitlivělost pozdního typu (IV) Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ) - buňkami zprostředkovaná reakce, Základem je aktivace pomocných T- lymfocytů cizorodými antigeny (na APC) uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory Může vést k vytvoření granulomů jako výraz chronické stimulace T- lymfocytů a makrofágů Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby) Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční

7 Autoimunitní choroby Akutní infekce a autoimunitní nemoci Lze rozdělit na 2 velké skupiny: a) orgánově-specifické: imunitní odpovědˇje namířena proti cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) - manifestace potíží je obvykle omezena na tento orgán buňky cílového orgánu mohou být poškozeny * přímo humorálním nebo buňkami zprostředkovaným mechanizmem * protilátky mohou stimulovat nebo blokovat normální funkci b) systémové (orgánově-nespecifické) U nemocných, kteří prodělali střevn infekci (Salmonela, shigella, Yersinie) reaktivní artritida (predisponuje přítomnost HLAB27) Též u nemocných s m. Bechtěrev (ankylozující spondylitidou) prezentovány Ag odvozené od stresových proteinů Revmatoidní artritis - patogeneze Revmatoidní artritis - patogeneze Běžné onemocnění (1% populace), ženy let (Ž/M 3:1) Hlavním terčem imunopatologické reaktivity synoviální membrána (hyperplastická, vaskularizovaná a infiltrovaná zánětlivými buňkami Genetická predispozice (HLA DRB) molekulové mimikry (např. EBV)

8 RA je provázena poškozením kloubů mechanizmy: Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc) Eroze jsou spojeny s tvorbou proliferujícího pannu Zesílená exprese adhezních molekul na endoteliích cév vede k akumulaci neutrofilů (proteolytické enzymy Ukládají se imunitní komplexy na povrchu kolagen. vláken a chondrocytech rozkládají pojivovou tkáň autopt (revmatoidní faktory) - reaktivní s determinantami v Fc oblasti IgG klasický RF=IgM autopt, váže norm. cirkulující IgG za tvorby IgM-IgG komplexů depozice v kloubech aktivace komplement. kaskády Postihuje zejména muže Postižena páteřů, intervertebrální, kostovertebrální a sakroiliakální klouby, příp. kořenové klouby (rizomelická forma) a klouby periferní (periferní forma) Těsná asociace s HLA-B27 Pestrý obraz: usury, dekalcifikace, syndesmofyty, ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy Mimokloubní projevy: uveitis (iritis), perikarditis, uretritis, restrikční porucha plic Folsch et al., 20 Systémový lupus erythematodes (SLE) SLE - myší linie MRL/lpr lpr/lpr Typicky u žen let, Ž/M 9:1 variabilní příznaky (horečka, slabost, artritis, kožní projevy, ledvin. dysfunkce..) autopt proti složkám jaderného aparátu (ANA- AntiNuclear Antibodies) komplexy Ag+Pt ve tkáních (ledvin. glomeruly - sy drátěných kliček) excesívní aktivace komplementu (C3a, C5a) zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech Defektní fas gen (produktem je membrán. receptor TNF rodiny) norma: Fas protein + ligand apoptop. smrt Fas + buněk (nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4+ lymfocytů) patologicky: počet autoimunitní pošk. neutropenie vaskulitis

9 Sklerodermie Polymyositis, dermatomyositis Difúzní onemocnění pojivové tkáně postihující kůži a některé vnitřní orgány (nadprodukce kolagenu v pojiv. tkáních) s fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév 2 formy: - lokální (kůže) - často CREST syndrom (calcinosis, Reynaud. fenomen, esofag. dysfunkce, sklerodaktylie, teleangiektazie) -systémová (vnitřní org., cévy) Pt proti topoisomeráze I (Scl-70), proti RNA polymeráze III Pt proti centromeře (u CREST) Zánětlivé onemocnění svalů a kůže * svalové postižení -slabost příčně pruh. svalů (progrese od DK k HK, proximální svalstvo), atrofie, napětí, otok, svalové kontraktury * kožní postižení - raš (tmavě červené skvrny nad kostními výčnělky), otok kolem očí, hyperémie a teleangiektázie kolem nehtových lůžek apod. často paraneoplastický syndrom Prototyp autoimunitní choroby zprostředkované protilátkami vážícími se na receptory jako antagonisté to brání přenostu signálů přes nervosvalovou ploténku Myastenia gravis Myastenia gravis - patogeneze často ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo thymomem autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru častá asociace s jinými autopt a autoimunitními nemocemi Příznaky: Ochablost svalů při poruše nervosvalového převodu (v klidu normální, při opakované činnosti slábnou), často nejprve proximálně (hlava, hrudník) několik podjednotek (Eatonův-Lambertův sy) Th: látky blokující cholinesterázu, thymektomie, imunosuprese

10 Sclerosis multiplex Postižení CNS Prevalence 1:1000, maximum mezi lety silný genet. podklad x vlivy prostředí (severní polokoule) Autoantigeny: MBP, MAG, MOG, PLP autoreaktivní T-ly zánětlivé léze podél myelinových pochev (perivaskulární infiltráty plaky) destrukce myelinu a axonální transsekce (zpřetrhání) Po ukončení akutní fáze zánětu částečná remyelinizace ze zachovaných oligodendrocytů Průběh: variabilní svalová slabost, parestézie, nekoordinovanost pohybů (mozeček), poruchy zraku apod. Sclerosis multiplex patogenetické mechanizmy Autoimunitní anémie Perniciózní anémie autopt - proti parietálním buňkám H+K+ ATPázová pumpa -vnitřnímu faktoru - vstřebávání vit. B12 (důsledkem autoimunitní gastritidy typu A) Autoimunitní hemolytická anémie autopt proti RBC antigenům komplementem indukované poškození membrán nebo Pt spouštěná fagocytóza ery Léky-indukovaná hemolytická anémie penicilin, methyldopa interagují s ery- buňky se stávají Ag

11 Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer Biermer) Klinický obraz: Patogeneze: -nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B 12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT ) Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice proto atrofie žaludeční sliznice a achlorhydrie Folsch et al., 2003 Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované Achlorhydrie - rezistentní na histamin Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými (chladovými) protilátkami Polékové hemolytické anémie patří k nejdůležitějším hemolytickým anémiím - autoprotilátky proti Ag membrány Ery příčina zkráceného přežívání erytrocytů etiopatogeneze: porucha imunologické tolerance Pt: tepelné (chladové) - průkaz Coombsovým testem přímý nepřímý Léky někdy mohou vyvolat tvorbu protilátek vedou ke zvýšenému odbourávání vlastních erytrocytů u nemocného 3 typy mechanizmů: * haptenový (penicilinový typ) * imunokomplexový * autoprotilátkový Th: přerušení podávání těchto léků

12 Goodpasterův syndrom Patogeneze thyreopatií Relat. vzácný, postihuje především mladší muže často navazuje na virovou infekci vznikají autopt proti bazální membráně (typ IV kolagenu) váží se na membrány ledvin. glomerulů a plicních alveolů aktivace komplementu - přímé celulární poškození Klinický obraz: - anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe hemoragiemi) - krvácení do plic s dušností - rychle progredující glomerulonefritis Th: kortikoidy, plazmaferéza Folsch et al., 20 Gravesova-Basedowova choroba Klinický obraz: - jedna z nejčastějších forem hypertyreózy (asi 70%) - ženy jsou postiženy asi 5x častěji - etiologie: autoimunitní s tvorbou abnormálních protilátek trvalá hypersekrece tyreoidálních hormonů - 3 kategorie antityreoidálních protilátek dán nadbytkem tyreoidálních hormonů + autoimunitním poškozením dalších orgánů klasicky: struma, tachykardie, exoftalmus hypermetabolický syntrom: K (kůže) - teplá, opocená (u neurotiků studená). Vlasy řídké, vypadávají, nehty se štěpí L (labor)- celková výkonost: únavnost, svalové atrofie M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená střevní motilita, zhoršená resorpce z GIT N (nervové a psychické příznaky) - jemný třes, nespavost, neklid, nervozita, myšlenkový trysk, O (oběhové p) - tachykardie, MV hypercirkulační syndrom P (protruze) - příznaky endokrinní orbitopatie

13 Hashimotova thyroiditis autoimunitní onemocnění postihující převážně ženy - prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3) - podkladem: lymfocytární infiltrace štítné žlázy Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin, thyroid peroxidáza), senzitizace lymfocytů -příznaky: struma, poruchy funkce (euthyreoidismus, hyper-, hypo-) Th: náhrada hormonů při hypothyreoidismu Diabetes mellitus I. typu Diabetes mellitus I. typu klinické poznámky Vyskytovat se může v kterémkoliv věku (nejenom u dětí) LADA (latentní imunitní diabetes dospělých) pomalý průběh doporučuje se neužívat termín juvenilní IDDM Th: rekombinantní lidské inzulíny kontinuální monitorování glykémie a podávání inzulínu transplantace pankreatu?

14 Sjögrenův syndrom Charakteristická lymfocytární infiltrace exogenních žláz a porucha jejich funkcí (sicca sy) 2 formy primární : Sjögrenova choroba - sekundární: při jiné autoim. nemoci Mohou být i poruchy vnitřních orgánů Kombinace faktorů genetických s vlivy zevního prostředí Klinický obraz: Zánět slinných žláz (suchost v ústech) Zánět slzných žláz (pocity pálení oka, světloplachost ) Extraglandulární příznaky (leukopenie, kožní změny, kloubní, plicní apod.) Folsch et al., 2003