Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls213513/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LIPIREX 200 mg Tvrdé tobolky SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fenofibratum 200 mg v 1 tvrdé tobolce. Pomocné látky viz 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky Popis přípravku: tvrdé želatinové tobolky s vrchní částí nazelenalou a spodní částí oranžovou, obsahující bílou až béžovou polotuhou viskózní směs. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek LIPIREX 200 mg je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování hmotnosti) v následujících případech: - Léčba závažné hypertriglyceridémie s nízkým HDL cholesterolem nebo bez něj. - Smíšená hyperlipidémie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována. - Jako doplněk k léčbě statinem u smíšené hyperlipidémie pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž triacylglyceroly ani HDL cholesterol nejsou dostatečně kontrolovány. 4.2. Dávkování a způsob podání Doporučovaná počáteční dávka je jedna tobolka (200 mg) denně, požívá se během hlavního jídla. U starých pacientů bez poruchy funkce ledvin se doporučuje podat taktéž obvyklou dávku pro dospělé. Vzhledem ke skutečnosti, že léčivo je hůře absorbováno z prázdného žaludku, má být LIPIREX 200 mg vždy užíván během jídla. Po zavedení léčby je i nadále nezbytné dodržovat dietu. Účinnost léčby má být monitorována stanovením hodnot lipidů v séru. Po léčbě LIPIREXem 200 mg dochází většinou k rychlému poklesu hladin lipidů, ale pokud není dosaženo adekvátní odpovědi během tří měsíců, doporučuje se další podávání zvážit. 4.3. Kontraindikace Přípravek se nesmí užívat v těchto případech: - těžká jaterní a ledvinová nedostatečnost; - pacienti přecitlivělí na fenofibrát anebo pomocné látky přípravku. Obecně se nedoporučuje kombinovat toto léčivo s inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo s jinými fibráty. Nedoporučuje se podávat přípravek při onemocnění žlučníku. Nedoporučuje se podávat přípravek dětem, podávání fenofibrátu je také kontraindikováno v době těhotenství a kojení. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Porucha renálních funkcí Při poruše renálních funkcí může být nutné snížit dávku fenofibrátu, a to v závislosti na hodnotě clearance kreatininu. V tomto případě doporučujeme použití LIPIREXu 67 mg, např. v dávce1-2 tobolky denně při 1/5
kreatininové clearance < 60 ml/min či 1 tobolku LIPIREXu 67 mg při kreatininové clearance < 20 ml/min. Podávání LIPIREXu 67 mg je preferováno také u starých pacientů s renální nedostatečností, u nichž může být snížení dávky nezbytné. Sérové transaminázy U některých pacientů můžeme nalézt mírně zvýšené hladiny sérových transamináz, což však jen zřídka zabraňuje léčbě. Během prvního roku léčby se nicméně doporučuje monitorovat každé tři měsíce hladiny sérových transamináz. Léčbu je vhodné přerušit v případě zvýšení hladiny AST a ALT nad trojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Účinek na svaly V souvislosti s podáváním fibrátů bylo popsáno poškození svalů včetně vzácných případů rhabdomyolýzy. Výskyt této poruchy se zvyšuje u pacientů s hypoalbuminémií. Na možnost poškození svalů upozorní difuzní myalgie, zvýšená citlivost provázená bolestmi anebo výrazné zvýšení CPK svalového původu (hladiny přesahující pětinásobně normální hodnoty). V takových případech by měla být léčba přerušena. Riziko svalového poškození se kromě toho dále zvyšuje v případech, kdy je lék užíván společně s dalším fibrátem nebo v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy (viz "Interakce"). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinovaná léčba je také předmětem odstavce "Zvláštní upozornění". Perorální antikoagulancia: zvýšený antikoagulační efekt a zvýšené riziko krvácení (vytěsněním antikoagulancia z vazebných míst plazmatických bílkovin). Při zahájení léčby fenofibrátem se doporučuje snížit dávku perorálního antikoagulancia o jednu třetinu a v případě potřeby pak jeho dávku dále přizpůsobit na základě hodnot naměřených dle INR. Obecně se nedoporučuje kombinovat toto léčivo s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Existuje zde riziko výskytu toxického účinku na svaly a vzniku myozitidy, zejména v případě již existujícího onemocnění svalů. Proto by měla být kombinovaná léčba fenofibrátem a statiny vyhrazena pouze pro pacienty s těžkou kombinovanou dyslipidémií a vysokým rizikem výskytu kardiovaskulární příhody a bez jakéhokoliv předešlého poškození svalů. Možné nežádoucí účinky na svaly musejí být pečlivě monitorovány. Obecně také není doporučováno kombinovat fenofibrát s perorálními antidiabetiky a urikosuriky (možnost zvýšení jejich účinku), fenylbutazonem a hepatotoxickými léčivy, např. inhibitory MAO. 4.6. Těhotenství a kojení Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní účinky či malformace. Neexistují však dostatečné údaje o působení přípravku během těhotenství, aby bylo možno vyloučit všechna rizika, proto je během těhotenství podávání fenofibrátu kontraindikováno. Vzhledem k nedostatku údajů o přechodu fenofibrátu do mateřského mléka se nedoporučuje podávat tento přípravek ani v období kojení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Možnost ovlivnění nepravděpodobná. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou jen lehké, vyskytují se pouze u malého počtu pacientů (2-4%) a obvykle neovlivňují léčbu. Podobně jako u jiných fibrátů byly popsány případy poškození svalů (difuzní myalgie, svalová citlivost provázená bolestmi a svalová slabost) a vzácně i rhabdomyolýza. Po vysazení léku tyto účinky většinou odezní (viz "Zvláštní upozornění ). Vzácně se vyskytly také níže uvedené nežádoucí účinky: - zažívací, žaludeční nebo střevní poruchy dyspeptického rázu; 2/5
- zvýšené hladiny transamináz (viz "Zvláštní upozornění ); - kožní alergické reakce, bolesti hlavy a závratě. Doposud nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by umožnily obecné zhodnocení nežádoucích účinků v delším časovém horizontu, zejména pokud jde o riziko vzniku žlučových kamenů. Je třeba brát v úvahu nebezpečí cholecystolithiázy. Zřídka byly také popsány fotosenzitivní reakce. 4.9. Předávkování Doposud nebyl zaznamenán žádný případ předávkování. Neexistují specifická antidota a léčba akutního předávkování má být proto symptomatická. V případě nutnosti může být vyvoláno zvracení nebo proveden výplach žaludku v souběhu s další vhodnou podpůrnou péčí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, fibráty. ATC kód: C10AB05 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Hypolipidemikum (látka snižující hladinu cholesterolu a triglyceridů), fibrát. Bylo prokázáno, že léčba fibráty může snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod, nebyl ale zaznamenán pokles celkové mortality v primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. LIPIREX 200 mg je novou, polotuhou formou fenofibrátu, která je plně bioekvivalentní s mikronizovanou formou. Želatinové tobolky LIPIREXu (Lidosa ) obsahují 200 mg fenofibrátu ve viskózní emulgované směsi pomocných látek. Hypolipidemické vlastnosti fenofibrátu pozorované v klinické praxi byly vysvětleny in vivo v pokusech prováděných na transgenních myších a s kulturami lidskými hepatocytů aktivací receptoru PPARalfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor typu alfa). Tímto mechanizmem zvyšuje fenofibrát lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a redukcí produkce apoproteinu C-III. Aktivace PPARalfa také indukuje a zvyšuje syntézu apoproteinu A-I, A-II a HDL cholesterolu. Epidemiologické studie prokázaly pozitivní vztah mezi abnormálně zvýšenými hladinami lipidů v séru a zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční. Snaha o zvládnutí takovéto dyslipidémie vytváří důvod pro léčbu LIPIREXem 200 mg. Možné prospěšné i nežádoucí účinky dlouhodobé terapie hypolipidemiky jsou nicméně stále předmětem vědeckých diskusí. Proto také pravděpodobný pozitivní účinek LIPIREXu 200 mg na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu je dosud nepotvrzen. Studie s fenofibrátem na lipoproteinové frakce prokazují snížení hladin LDL a VLDL cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Finálním účinkem je tedy snížení poměru LDL a VLDL k HDL (tedy lipoproteinu, který epidemiologické studie dávají do spojitosti se snížením aterogenního rizika). Hladiny apolipoproteinu A a apolipoproteinu B jsou změněny shodně s hladinami HDL a LDL, respektive VLDL. Během terapie fenofibrátem byla pozorována regrese pigmentace. U přibližně 20% hyperlipidemických pacientů, zejména pak ve skupině pacientů s dyslipidémií typu IV, dochází ke zvýšení plazmatické hladiny kyseliny močové. LIPIREX 200 mg má urikosurický účinek a proto přináší těmto pacientům další prospěch. Měření prováděná během klinických studií s fenofibrátem ukázala signifikantní snížení hladiny fibrinogenu a Lp(a) u pacientů, u nichž byla jejich hladina zvýšena. Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdce, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění. Lipidová studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) představovala randomizovanou placebem kontrolovanou studii s 5518 pacienty s diabetem mellitus typu 2 léčených kromě simvastatinu také fenofibrátem. Léčba fenofibrátem společně se simvastatinem nevykázala žádné výrazné rozdíly ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální mozkové mrtvice a kardiovaskulárního úmrtí (relativní riziko hazard ratio [HR] 0,92, 95 % CI 0,79-1,08, p = 0,32; absolutní snížení rizika: 0,74 %). V předem 3/5
specifikované podskupině dyslipidemických pacientů, kteří byli definováni jako pacienti v nejnižším tercilu HDL-C ( 34 mg/dl nebo 0,88 mmol/l) a v nejvyšším tercilu TG ( 204 mg/dl nebo 2,3 mmol/l) u počátečních hodnot, vykázala léčba fenofibrátem společně se simvastatinem relativní snížení o 31 % ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku (relativní riziko hazard ratio [HR] 0,69, 95 % CI 0,49-0,97, p = 0,03; absolutní snížení rizika: 4,95 %). Další analýza předem specifikované podskupiny identifikovala statisticky významnou interakci u léčby dle pohlaví (p = 0,01), která naznačovala možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů (p=0,037), ale také potenciálně vyšší riziko u primárního výsledku u žen léčených kombinovanou léčbou ve srovnání s monoterapií simvastatinem (p=0,069). Tato skutečnost nebyla u dříve zmíněné podskupiny pacientů s dyslipidémií pozorována, ale nebyl zaznamenán ani žádný jasný důkaz přínosu u žen s dyslipidémií léčených fenofibrátem společně se simvastatinem, a tak nelze možný škodlivý účinek u této podskupiny vyloučit. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce - nezměněný přípravek nebyl v plazmě zjištěn. Hlavním plazmatickým metabolitem je kyselina fenofibrová. Maximální plazmatické koncentrace je dosahováno průměrně 5 hodin po požití léku. Při dávkování 1 tobolky LIPIREXu 200 mg denně se průměrná plazmatická koncentrace pohybuje kolem 15 mikrogramů/ml. Tato koncentrace zůstává za rovnovážného stavu stabilní po celou dobu léčby. Kyselina fenofibrová se vysoce váže na plazmatický albumin: může zde vytěsnit perorální antikoagulancia a tím potencovat jejich antikoagulační účinek. Plazmatický poločas vylučování kyseliny fenofibrové je asi 20 hodin. Metabolismus a exkrece: přípravek je vylučován zejména močí: 70% během 24 hodin, 88% během 6 dní a po uplynutí této doby je vyloučen již z 93% (močí a stolicí). Fenofibrát je vylučován hlavně ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronového derivátu. Kinetické studie provedené po opakovaném podání potvrzují, že nedochází k akumulaci přípravku. Kyselina fenofibrová není eliminována při hemodialýze. 5.3. Předlinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Studie chronické toxicity byly provedeny na krysách, psech a opicích druhu rhesus. Ve studiích provedených na krysách bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních enzymů a hmotnosti jater. Ani v testech in vitro, ani v testech in vivo nebyly s fenofibrátem spojeny mutagenní účinky. Studie na myších, krysách a králících neodhalily teratogenní účinky. Embryotoxické účinky byly pozorovány při dávkách pohybujících se v oblasti toxicity pro matku. Při vysokých dávkách bylo pozorováno prodloužení těhotenství a problémy při porodu. Nebyly pozorovány žádné projevy ovlivnění fertility. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Ethoxylované glyceridy nasycených mastných kyselin, makrogol 20000, hyprolosa: Složení obalu tobolky: želatina, černý oxid železitý, žlutý oxid železitý, indigokarmin, oxid titaničitý, červený oxid železitý 6.2. Inkompatibility Dosud nebyly popsány. 6.3. Doba použitelnosti 4 roky. 6.4. Zvláštní podmínky pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C.Přípravek uchovávejte v původním obalu. 4/5
6.5. Druh obalu a velikost balení Al/PVC blistr, krabička. Velikost balení: 30, 60, 90 tvrdých tobolek. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k perorálnímu podání. Tobolka se má polykat celá. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 31/508/00-C 9. DATUM REGISTRACE 4.10.2000 / 11.11.2009 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 21.9.2011 5/5