Antikoagulační léčba Malý Jaroslav, II. Interní klinika FN Hradec Králové Matýšková Miloslava, Penka Miroslav, Oddělení klinické hematologie FN Brno 1. Úvod V současnosti je známa celá řada klinických stavů, při kterých je pro nemocného nezbytné udržovat sníženou krevní srážlivost. Tyto léky mohou na jedné straně život zachránit, na druhé straně, zejména při špatném dávkování ohrozit. Z těchto důvodů je při podávání těchto léků nutné pečlivě dodržovat indikace, intervaly sledování a doporučené léčebné rozmezí. 2. Antikoagulancia Antikoagulancia zásahem v koagulačním systému brání narůstání žilní či arteriální trombózy a tím znesnadňují recidivu žilních a arteriálních trombóz. V současnosti jsou nejčastěji užívané parenterálně podávané hepariny a per orálně užívané kumarinové deriváty (anti vitamin K AVK). 2.1. Heparin Heparin je látka tělu vlastní. V současnosti je dělíme na nefrakcionované (UFH) a nízkomolekulární (LMWH). Aplikovány pouze parenterálně. Slouží buď k akutní léčbě arteriálních a žilních tromboembolismů, pro překrytí při zavádění p.o.avk nebo u nemocných, kde je AVK kontraindikována. 2.2. Kumarinové deriváty 2.2.1. Mechanismus účinku Kumarinové deriváty zasahují do metabolismu vitaminu K. Působí inhibici vitaminu K epoxid reduktázy snížení hladiny hydrochinonu (vitaminu KH 2 ) limitování karboxylace na vitaminu K závislých proteinů organismu, tj. inaktivních koagulačních faktorů II, VII, IX a X., ale i inhibitorů koagulace proteinu C a S brání regeneraci vitaminu KH 2 z epoxidu zastavení karboxylace koagulačních faktorů závislých na vitaminu K vznik inaktivních proteinů PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence) Další účinky ovlivnění karboxylace a aktivity inhibitorů koagulace - proteinu C a proteinu S se může projevit hyperkoagulací v počáteční fázi antikoagulační léčby. Hyperkoagulace hrozí při nasazování AVK, zejména při použití vyšších dávek antikoagulancií a při současném vrozeném nebo získaném snížení hladiny faktoru C nebo S svým obecným vlivem na metabolismus vitaminu K ovlivňují v organismu všechny bílkoviny na vitaminu K závislé (např. v kostním metabolismus) 1
2.2.2. Preparáty Orální antikoagulancia (kumariny), antivitaminy K (AVK) Chemická struktura Generický název Název preparátu Poločas 3,3 -metylen-bis (4- bishydroxycumarin Dicumarol 3-4 dny hydroxycumarin) 3,3 (carbetoxymetylen bis-4- etylbiscoumacetát Pelentan 1 hodina hydroxycumarin) 3-(alfa-fenyl-beta-acetyletyl) (4- Warfarin sodium Lawarin, Warfarin, 2-3 dny hydroxycumarin) Cumadin 3-(1-fenylpropyl) (4-hydroxycumarin) fenoprocoumon Marcumar 5 dní 3-(alfa-(4-nitrofenyl(-beta-acetyletyl) acenocoumarin Sintron 2-3 dny (4-hydroxycumarin) 2.2.3. U nás registrované preparáty Registrované kumarinové preparáty k ambulantní léčbě Lawarin, Warfarin, Warfarin LS 2.2.4. Farmakokinetika Příznivé farmakokinetické vlastnosti warfarinu Poločas v plazmě Dávkování Závislost účinné dávky warfarinu Vylučování metabolitů Dosažení maximálního účinku Trvání účinku Biologické poločasy (t 0,5) u jednotlivých ovlivňovaných faktorů 2.2.5. Dávkování kumarinů dobrá resorpce z trávícího traktu, předvídatelný začátek a konec účinku a poměrně dlouhý poločas 36-42 hodin 1x denně genetická výbava, interakce mezi S isomerem warfarinu a cytochromem P450, věk, komorbidita, lékové interakce (ovlivnění vstřebávání, vazba na albumin) a dietní návyky. Ledviny Warfarin 72-96 hod Warfarinu 96-120 hod faktor VII = 4-6 hod, faktor IX = 20-24 hod, faktor X = 48-70 hod, faktor II = 72-96 hod, protein C = 5 7 hod, protein S = 60 hod U nás dostupný warfarin se podává v jedné denní dávce, optimálně ráno či dopoledne dávka léku je vysoce individuální a nezávisí na hmotnosti pacienta!!! vzhledem k dlouhému poločasu léků se potřebné zvyšování či snižování dávky orientuje dle týdenní dávky (součet denních dávek), která se zpětně rozpočítá na jednotlivé dny. Příklad: nemocný má INR 1,8 při 5 mg Warfarinu/den, tj. 35 mg Warfarinu/týden pokud chceme dosáhnout INR kolem 2,2-2,3 bude nutné navýšení asi o 5 mg/týden konečná dávka bude 5 mg/den a 2xtýdně 7,5 mg/den nebo 1xtýdně 10 mg/den) 2
2.2.6. Ovlivnění účinku kumarinů Účinek AVK je závislý na stravě bohaté na vitamin K omezení vitaminu K v potravě porucha resorpce vitaminu K ze střeva (malabsorpci, obstrukční ikterus) současném užívání jiných léků Nepřímo je účinek také závislý na kvalitě laboratorních testů používaných ke sledování léčby. 3. Léčba antikoagulancii Podávání antikoagulační léčby je indikováno vždy, když hrozí nebo je přítomna arteriální či žilní trombóza. 3.1. Indikace podávání Indikací podávání antikoagulační léčby je prevence (profylaxe) a léčba trombóz ve všech oborech medicíny. 3.1.1. Akutní stavy Viz standard léčba akutní TEN V léčbě akutních stavů se ve většině případů používá parenterální podání heparinů. Vzhledem k pomalému nástupu a možnosti vyvolání hyperkoagulačního stavu v počátcích podávání p.o. léčby AVK, není tato pro akutní podání vhodná. 3.1.2. Chronická léčba a prevence V chronických stavech se podává p.o. AVK pokud není kontraindikace. 3.2. Kontraindikace perorální antikoagulační léčby (AVK) Většina kontraindikací podávání AVK (s výjimkou těhotenství) je relativní. těhotenství (hlavně 1. a 3. trimestr) choroby jater a slinivky vrozené či získané krvácivé stavy čerstvé operační zákroky nebo stavy těsně po operaci přítomnost nebo hrozba čerstvého krvácení chybí-li spolupráce pacienta pří léčbě a kontrole léčba bez možnosti laboratorních kontrol abusus alkoholu 3.3. Zahájení p.o.léčby Léčbu AVK by měl vždy zahajovat specialista (internista, kardiolog, angiolog, hematolog) nebo minimálně ji řídit konziliárně S ohledem na hyperkoagulační stav v počátcích léčby kumariny (kratší poločas inhibitorů krevního srážení proteinu C) je doporučováno zahajovat léčbu pouze se současným podávání heparinu minimálně po dobu 4 5 dnů nebo do dosažení terapeutické hladiny tromboplastinového času Pokud výjimečně není možná souběžná aplikace heparinu, je nutné zahájit léčbu nízkou dávkou kumarinu (např. Warfarin do 5 mg/den) 3
3.4. Laboratorní sledování p.o.léčby Málokterá léčba je tak závislá na správném laboratorním monitorování, jako léčba antikoagulační. Sledování léčby se provádí tromboplastinovým testem (synonymum protrombinový test, protrombinový čas, Quickův test) Vyjadřuje se pomocí INR (International normalized ratio) Výpočet INR : INR=R C, R (ratio) je tromboplastinový čas nemocného/ tromboplastinovým časem normální plazmy a C je ISI ( mezinárodní index senzitivity), který vyjadřuje kalibraci domácího tromboplastinu s referenčním tromboplastinem. Hodnota ISI by se měla blížit 1. Tolerované rozmezí pro ISI je 1,0-1,4. Terapeutické rozmezí INR = meze předpokládané terapeutické účinnosti a bezpečnosti léčby obecně je pro antikoagulační léčbu 2 4. 3.4.1. Intervaly laboratorních kontrol Při zavádění léčby (zpočátku) 2 3x týdně až do stabilizace léčebné úrovně. Při stabilních hodnotách INR laboratorní kontrola jednou za 4-6 týdnů. 3.4.2. CoaguCheck a jiné přístroje point of care (POCT) ke sledování ambulantní antikoagulační léčby AVK V posledních letech se objevila možnost sledování léčby AVK pomocí POCT. Výhody point of care přístrojů Zpracovávají kapilární krev Přinášejí srovnatelné výsledky s laboratorním sledováním pokud je INR v terapeutickém rozmezí Použití v pediatrii, u kojících žen nebo u jiných vybraných skupin nemocných (např. při imobilizaci) ve sledování terapie warfarinem Nevýhody POCT Nelze zcela zaměnit za laboratorní sledování ve standardní laboratoři; v určitých časových intervalech je nutná kontrola v laboratoři Při hodnotách INR vyšších spolehlivost point of care metody rychle klesá Jsou problematické u nemocných s kolísající hodnotou INR standardizace a kontrola zatím nedosahují úrovně běžných laboratorních stanovení 3.5. Doporučené rozmezí léčby Prakticky u všech nemocných je doporučované rozmezí mezi INR 2 3. INR < 2,0 a nízkodávkované léčby (INR < 1,5 ) se používá jen výjimečně. 3.6. Stavy ovlivňující léčbu warfarinem Léčba AVK může být ovlivněna celou řadou faktorů, které obecně můžeme rozdělit na klinické (včetně interakcí AVK s léky a dalšími látkami) a laboratorní. 3.6.1. Klinické Účinnost kumarinů může být významně ovlivněna klinickou situací (např. jinou akutní i chronickou chorobou), souběžnou léčbou, přijímanou stravou 4
a) Zvýšená odpověď na warfarin : U nemocných s nedostatkem vitaminu K Při malabsorpci, obstrukční žloutence, jaterních chorobách, iatrogenně při terapii antibiotiky potlačujícími saprofytickou střevní floru, Při zvýšeném metabolismu, u tyreotoxikózy nebo při déle trvajícím horečnatém stavu, V průběhu infekce b) Snížená odpověď na warfarin: U osob s vrozenou nebo získanou rezistencí na warfarin včetně dědičně podmíněné sníženou afinitou warfarinových receptorů k warfarinu. U získaných příčin u hypervitaminózy K způsobené podáváním vitaminu K nebo příjmem potravy bohaté na vitamin K. c) Další příčiny vedoucí k ovlivnění INR Zvýšení INR Lékové interakce: chlorpromazin dipyridamol chinidin laxancia nesteroidní antiflogistika kortikosteroidy tolbutamid erytromycin metronidazol 3. generace cefalosporinů cimetidin amiodaron heparin vnitřní příčiny: vyšší věk jaterní nedostatečnost hypermetabolické stavy pravostranné srdeční selhání horečka malabsorpční stavy Snížení INR lékové interakce barbituráty haloperidol aldakton cholestyramin rifampicin vitamin K antihistaminika perorální kontraceptiva griseofulvin vnitřní příčiny hypometabolické stavy urémie vrozená rezistence strava bohatá na vitamin K U osob na AVK by vždy při nasazení nové léčby měly být zváženy možnosti lékových interakcí!! Za běžných situacích by AVK neměla být kombinována s dalšími léky, které mohou způsobit zvýšený sklon ke krvácení. Vedle výše zmíněného může mít na účinnost léčby závažný dopad Nedostatečná erudice lékaře, který léčbu sleduje Nepoučený pacient, neukázněný pacient Dlouhé intervaly laboratorních kontrol ( testování) 5
3.6.2. Laboratorní Stanovená hodnota INR může být změněna i faktory, které ovlivňují vzorek krve. Tyto faktory můžeme dělit na preanalytické, chyby ve vlastním analytickém postupu a postanalytické (tj. interpretace výsledků). a) Preanalytické faktory Chybný odběr žilní krve (nedostatečné množství krve k danému množstvím citrátu - poměr citrátu k plazmě je zvýšen a rekalcifikace není adekvátní) K ovlivnění výsledné hodnoty INR může dojít při hodnotě hematokritu pod a nad 0,55 Proto při velmi vysokém (>0.60) nebo naopak nízkém (<0.25) hematokritu musí být vypočítáno optimální množství dodaného citrátu sodného podle vzorce: 100 - hematokrit ml Na 2+ -citrátu = x ml plné krve 595 - hematokrit Prodloužení INR při odběru ze žíly, do níž je distálněji zavedena infúze Nedodržení pravidel pro dodání vzorku na laboratoř (čas, teplota)?? b) Analytické chyby Při použití nestandardních tromboplastinů tromboplastiny se liší v citlivosti na antikoagulační efekt warfarinu. Optimální tromboplastin by měl mít ISI mezi 1 až 1,2. tromboplastiny s ISI > 2 jsou málo citlivé, mají kratší tromboplastinové časy a pro sledování léčby se nehodí Chyby ve vlastním stanovení laboratoř, která testuje krev při antikoagulační léčbě, musí dokladovat zavedený systém interních kontrol, úspěšně se účastnit externí kontroly kvality (EQA). nutné doložit certifikátem platnost 6 měsíců) Podobně zavedený a dokladovaný systém kontrol platí i pro POCT přístroje (např. Coagucheck) včetně EQA platnost certifikátu 1 rok c) Postanalytická fáze Postanalytická fáze zahrnuje interpretaci výsledků, které většinou u AVK provádí lékař ošetřující daného pacienta. 3.7. Trvání léčby Již při nasazování léčby by měl být uveden odhad délky podávání AVK. Vždy by měla být přesně zhodnocena rizika. Při první atace zejména po jasném vyvolávajícím rizikovém faktoru: 3 6 měsíců Při první atace v případě tzv. idiopatické trombózy především u mladších osob či přítomnosti vrozených rizikových trombofilních faktorů: 6 12 měsíců 3.7.1. Krátkodobé podávání U žen s rizikem TEN po porodu na 6 8 týdnů Po velkých nebo ortopedických operacích u osob s vysokým rizikem trombózy většinou na dobu 3 měsíců U osob s vyšším rizikem trombózy po dobu imobilizace 6
3.7.2. Dlouhodobá léčba U většiny nemocných s provokovanou distální žilní trombózou je krátkodobá sekundární profylaxe dostačující. Sekundární prevence delší než 6 měsíců je vhodná u: Osob s aktivním nádorovým onemocněním oboustranné rekurenci recidivující TEN signifikantní získané nebo vrozené trombofilii u neprovokovaného žilního tromboembolismu (tzv.idiopatický) i bez rekurence u chlopenních náhrad u antifosfolipidového syndromu Zejména life long (doživotní) léčba by měla být indikována pouze specialistou a o důvodech tohoto rozhodnutí musí být učiněn písemný zápis a musí být informován pacient. Pozor: je jednoznačně prokázána nepřímá závislost mezi krvácením po AVK a recidivami tromboembolie. Čím delší terapie, tím více krvácivých komplikací a méně recidiv tromboembolie. 3.8. Vysazení léčby Před vysazením léčby je nutné vždy znovu stratifikovat riziko tromboembolismu. Hodnotit se musí jednak klinický stav nemocného (včetně přítomnosti obecných rizikových faktorů TEN či chorob sdružených s vyšším rizikem TEN) a nálezy na žilních a arteriálním systému ( sono, scinti či pomocí jiných zobrazovacích metod), jednak laboratorní hodnoty hladina D-dimerů, fibrinogenu, trombocytů a pod. Vysazení by vždy mělo být postupné, nejlépe za kontroly hladiny D-dimerů. 3.9. Komplikace AVK léčby 3.9.1. Krvácení Krvácení je nejčastější komplikace podávání AVK, zejména pokud nemocný současně požívá jiné léky ovlivňující krevní srážení (např. ASA a další antiagregancia či nesteroidní antiflogistika). Riziko krvácení dále stoupá s věkem, je ovlivňováno stavem ledvin. Podáváním antikoagulancií se může manifestovat skrytá cévní léze (aneurysma), nebo skrytá slizniční léze (vředová choroba gastroduodena Aspirin (iritací žaludeční sliznice). CAVE: i.m. injekce léků zdroj iatrogenního poškození nemocného 3.9.2. Kožní nekrózy Kožní nekrózy se mohou objevit 3.-6. den léčby, zejména po vyšší nasycovací dávce warfarinu Jako bolestivé zarudnutí kůže, s petechiemi a hemoragickými bulami Nekrózy se vytvářejí v místě s nadbytkem podkožního tuku (mamy, hýždě, stehna) Histopatologicky se jedná o trombózy drobných cév Predispozice: nemocní s heterozygotním nedostatkem faktoru C, který má krátký poločas ve srovnání s prokoagulačními faktory II, IX a X, takže vznikne hyperkoagulační stav Léčba: přerušit terapii warfarinem, podat vit. K 1 i.v., případně čerstvou mraženou plazmu, heparin, infúze proteinu C 7
3.9.3. Syndrom purpurových prstů Syndrom se objevuje u jedinců s aterosklerotickými cévními změnami po 3 až 8 týdnech od zahájení antikoagulační terapie. Je způsoben embolizací cholesterolu. Warfarin je nutné vysadit. 3.9.4. Osteoporóza V literatuře se objevují popisy snížené denzity kostí a zvýšený výskyt fraktur u osob na dlouhodobé léčbě AVK. Výsledky jsou však rozporné. Zatím nebylo prokázáno, že Warfarin přímo vede k většímu riziku osteoporózy. 3.10. Postup při předávkování AVK a) Při prodloužení INR < 6 vyčkat, až je INR při horní hranici terapeutického rozmezí a pak znovu zahájit terapii. b) Při INR mezi 6-10 podat vit K 1 v dávce 0.5-1mg (ne větší). zopakovat INR po 24 hod a je-li INR stále vysoké dávku vit K 0,5 mg i.v. zopakovat c) Při INR 10-20 a projevech krvácení aplikovat 3 mg vitamin K 1 i.v. a kontrolovat INR každých 6-12 hod. a podání vit.k 1 je-li nutno zopakujeme d) Při předávkování warfarinu s život ohrožujícím krvácením, zvláště do mozku, podáme vit K 1 v dávce 10 mg v pomalé injekci a současně podáme čerstvě mraženou plazmu v množství 25 30% celkového plazmatického volumu. Místo čerstvě zmražené plazmy je možno podat koncentrát faktorů II, VII, IX a X 25-50 j/kg (např. Protromplex). 3.11. Chirurgické výkony při AVK nekomplikovaná extrakce zubů - snížit dávku Warfarinu na INR kolem 2,0 + lokální léčba defektu (fibrinová lepidla). větší elektivní chirurgické výkony převést na heparin a zvážit zavedení kavárního filtru při fatálním riziku embolie plicní 3.12. Zvláštní postupy Zvláštní pozornosti zasluhují kombinace Warfarinu s některými léky (především léky ovlivňujícími krevní srážení). Např. ASA a Warfarin tyto kombinace by měly být podávány pouze pod dohledem specialisty Podobě vysokodávkovaná léčba může probíhat pouze pod dohledem specialisty. 4. Povinnosti lékaře zavádějícího AK Lékař indikující léčbu AVK je povinen a) Řádně odebrat anamnézu ke zhodnocení rizika krvácení b) Provést klinické vyšetření c) Zhodnotit rizika tromboembolie d) Provést záznam o důvodu nasazení AVK a předběžné době léčby e) Informovat pacienta o léčbě AVK, o jeho povinnostech (pravidelné podávání, nelze náhle vysadit, pravidelné kontroly INR) o rizicích krvácení včetně kontraindikace aplikace léků i.m. po dobu léčby o lékových a potravinových interakcích f) Vydat pacientovi průkazku s přehledem o léčbě 8
5. Použité zkratky AVK antivitaminy K ASA - kyselina acetylosalicylová INR international normalized ratio TEN- tromboembolická nemoc EQA systém externí kontroly kvality 6. Literatura ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis and management of venous thromboembolic disease. Chest 1998; 113: 499-504 Agnelli G., Sonaglia F. Prevention of venous thromboembolism. Thrombosis Res. 2000; 97: V49-V62 American Thoracic Society - an offical statement. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Clinical Practice Guideline. Am. J. Respir. Care Med. 1999; 160: 1043-66 Andrew M., Brooker L.A., Ginsberg J.S., Kelton J.G. Clinical problems in anticoagulation therapy. Hematology, Education program. Am. Soc. Hematol. 1997; 8-28 Ansell J., Hirsh J., Dalen J. et al. Managing oral anticoagulant therapy Chest 2000, 119, 22S-38S Bates S.M., Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism. Thromb. Haemostas. 1999; 82: 870-7 Goldhaber S.Z. Optimizing anticoagulant therapy in the management of pulmonary embolism. Sem. Thromb. Hemostas. 1999; 25, suppl. 3: 129-33 Hirsh J., Dalen J.E., Andersson D.R. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2000; 119: 8S- 21S Hyers T.M., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antitrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001;119: 176S-193S Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 901-7 Matýšková M., Zavřelová J., Hrachovinová I. Hematologie, Krevní srážení IDVZ, Brno, 1999 204 s. Penka M., Buliková A., Matýšková M., Zavřelová J.: Hematologie I, neonkologická hematologie, Grada Publishing, Praha, 2001, s. 204 Research Committee of the British Thoracic Society. Optimal duration of anticoagulation for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 873-6 Riedel M. Choroby plicního oběhu. Galén Praha, 2000, 295 s. Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M. et al. The duration of anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 393-8 Task Force Report. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur. Heart J. 2000; 21: 1301-36 9
Widimský J., Malý J. Doporučení diagnostiky a léčby plicní embolie.cor Vasa 1998; 40: K 139-154 Widimský J., Malý J.: Akutní plicní embolie a žilní trombóza, Nakl. Triton 2002, 304 Ansell J.,Hirsh,J.,Poller, L Bussey, H. et al.: The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Chest. 2004;126:204S-233S.) Prof. MUDr. Malý Jaroslav,CSc. II. Interní klinika FN Hradec Králové, Email: maly@fnhk.cz 10