D. Karetová, M. Chochola, P. Vařejka, M. Aschermann Léčba akutní žilní trombózy se opírala desetiletí výlučně o heparin, objevený náhodně již v roce 1916 J. McLeanem (heparinem nazván pro vysoký výskyt extrahovaných tzv. hepatofosfatidů s antikoagulačním účinkem). Brinkhous referoval v roce 1939, že heparin ke svému účinku potřebuje plazmatický kofaktor, pojmenován byl Abildgaardem v roce 1968. Inhibice trombinu požaduje současné navázání heparinu k antitrombinu III pentasacharidovou sekvencí a vazbu heparinu k trombinu minimálně 13 sacharidovými dalšími jednotkami. Struktura významné pentasacharidové jednotky byla identifikována až v 80. letech, byl vyroben syntetický pentasacharid, který je nyní v pokročilých fázích klinického zkoušení jako samostatný antikoagulační přípravek. Heparin (nefrakcionovaný heparin UFH) však není ze současného pohledu ideálním antikoagulanciem pro některé svoje nevýhody: nutnost kontinuální nitrožilní aplikace (dosažení terapeutické hladiny po 24 hodinách u 71 % pacientů oproti 37 % u subkutánního podání) do jisté míry obtížná předpověditelnost míry účinku daná vazbou heparinu na řadu plazmatických bílkovin, na endotelie a makrofágy, von Willebrandův faktor nutnost časté laboratorní monitorace pro výše uvedené, efekt neutralizující vazby (stanovení aptt zůstává základním testem, měřeno by mělo být 6 hodin po iniciální dávce a dále alespoň 1x denně) vliv na krevní destičky s možným vznikem trombocytopenie, případně trombózy (heparinem indukovaná trombocytopenie HIT vzniká vazbou na destičkový faktor 4, na nějž jako epitop se vážou protilátky) klinicky významný osteopenický efekt (potlačením tvorby osteoblastů a aktivací osteoklastů). Vztah mezi podanou dávkou heparinu a jeho účinností a bezpečností je nepochybný. Také je známo, že antikoagulační efekt má velkou interindividuální variabilitu. Účinek je rutinně monitorován pomocí aptt testu, přičemž v průměru je dosaženo adekvátního působení podáním 33 000 IU za 24 hodin. Přibližně čtvrtina nemocných vyžaduje více než 35 000 IU, vzácně více než 45 000 IU. Tato tzv. heparinová rezistence je dána cirkulujícími proteiny, které soutěží Klíčová slova Antikoagulace heparin nízkomolekulární hepariny warfarin přímé trombinové inhibitory Souhrn MUDr. Debora Karetová, CSc. Narozena 1958 v Českých Budějovicích, absolutorium Fakulty všeobecného lékařství UK v Praze v roce 1983 s červeným diplomem, za studií pomocná vědecká síla. Po promoci nástup na II. interní kliniku VFN, v současnosti odborná asistentka, vedoucí jednoho z klinických oddělení, administrátor výuky mediků. Odborné články v počtu necelé stovky týkající se diagnostiky a léčby ICHS a ICHDK (prvá aplikace prostanoidů v ČR), trombogeneze a Fabryho nemoci publikovány v českých i světových odborných časopisech. Spoluautorství na učebnicích vnitřního lékařství pro mediky, monografiích (Eikosanoidy ve vnitřním lékařství, Arteriální a žilní trombóza, Remedia compendium). Iniciátorka a spoluaautorka odborné monografie Praktická angiologie vydané v roce 2002. Aktivní účast při řešení mnoha mezinárodních klinických studií (CORTEZ, CAPE, THRIVE, RUTH). Kandidátka lékařských věd od r. 2001 obhájením práce na téma Kardiovaskulární postižení u Fabryho nemoci s důrazem na endoteliální dysfunkci. Antikoagulační terapie je široce užívanou léčebnou strategií nejen ve vnitřním lékařství. Indikace podání jsou velmi široké, léčebné i preventivní. Hlavním těžištěm je léčba a prevence vzniku trombózy v arteriálním a zejména žilním řečišti. Heparin a jeho deriváty, stejně jako perorální antikoagulancia, působí antikoagulačně a antitromboticky díky inhibici tvorby a působení trombinu. Brání extenzi již vytvořeného trombu a vývinu nových trombů. Přes některé limity svého působení jsou stále nejrozšířenějšími prostředky v boji s trombózou. Porozumění strategii užití jednotlivých přípravků a problémům, které současně může medikace přinášet, je proto velmi důležité. s antitrombinem o navázání heparinu. Rezistentní nemocní také mívají vyšší hladinu VIII. koagulačního faktoru. Aplikace 5 000 IU heparinu jako úvodního bolusu je stále aktuální. Pro přesné dávkování dle aptt existují nomogramy konstruované podle hmotnosti nemocného nebo bez ohledu na ni. Stanovení aptt má být prováděno 6 12 hod. po změně dávky, při stabilizovaném průběhu alespoň jedenkrát denně. Nejobvyklejšími komplikacemi kontinuální heparinizace je krvácení, trombocytopenie a osteoporóza při podávání delším než 1 měsíc. Při krvácení je základním opatřením přerušení další aplikace a ošetření zdroje krvácení endoskopicky nebo chirurgicky. Antidotem je protamin sulfát, 1 mg protaminu neutralizuje přibližně 100 IU heparinu. Pro výše uvedené výhrady vůči klasickému nefrakcionovanému heparinu se stále hledají přípravky s větším antikoagulačním potenciálem, s jednodušší cestou aplikace a bezpečnějším profilem. Celá skupina heparinů se řadí mezi tzv. nepřímé trombinové inhibitory, což znamená, že jejich účinek je zprostředkován vazbou na antitrombin III, případně heparinový kofaktor II. Hladina antitrombinu III je tedy kruciální pro jejich působení. Nefrakcionovaný heparin v kombinaci s antitrombinem neutralizuje koagulační faktory zejména IIa (trombin), Xa, ale i IXa,, XIa a XIIa. Nízkomolekulární hepariny vyrobené chemickou nebo enzymatickou depolymerizací jsou složené z menších řetězců (průměrná délka řetězce je 15 sacharidových jednotek, molekulární hmotnost 5 000 daltonů). Mají větší schopnost vazby na X. aktivovaný koagulační faktor a méně ovlivňují trombin. Interakce s trombinem je více vyjádřena u nízkomolekulárních heparinů s molekulární hmotností větší než 5 000 daltonů, jejichž délka řetězce tuto umožňuje. Nověji se zdá, že účinek je dán i ovlivněním derivace působků přirozeně se vyskytujících v endotelu s přirozeně antitrombotickým působením (prostanoidy, TFPI inhibitor tkáňového faktoru, NO,..). Přibližně před 25 lety došlo k pokroku v technologii a objevily se prvé nízkomolekulární hepariny (LMWH low molecu- Kardiologická revue 4/02 263
lar weight heparins). K myšlence fragmentace standardního heparinu vedl poznatek, že důležitá inhibice X. koagulačního faktoru je způsobena pouze částí jeho molekuly o nízké molekulové hmotnosti. Hlavním cílem následně bylo i eliminovat nevýhodné biologické a farmakologické vlastnosti nefrakcionovaného heparinu (především nehomogenitu plynoucí z výroby ze střevní sliznice vepřů a vazbu na bílkoviny plazmy). Míra nežádoucí vazby na plazmatické bílkoviny, endotelie a monocyty je prakticky nepředpověditelná, protože může jít o bílkoviny akutní fáze, které se zmnožují v souvislosti s akutní trombózou. Z tohoto důvodu může vzniknout heparinová rezistence. Hlavní předností nízkomolekulárních heparinů je právě minimální vazba na bílkoviny a buňky. Po subkutánní aplikaci většina reaguje s antitrombinem, čímž je neutralizován X. faktor a jiné. Příznivé farmakokinetické a biologické vlastnosti LMWH proti nefrakcionovanému heparinu jsou tyto: delší poločas lepší subkutánní absorpce snížená incidence heparinem indukované trombocytopenie menší nežádoucí interakce s trombocyty. Jednotlivé LMWH se liší ve svých farmakokinetických vlastnostech a nejsou proto zcela klinicky zaměnitelné. I u nízkomolekulárních heparinů zůstává limitace inaktivovat fibrinem vázaný trombin. Klinické užití heparinů je stále široké: kromě TEN jsou užívány v léčbě ischemické choroby srdeční (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu po trombolýze, koronární intervenci). Významné místo mají hepariny i v profylaxi tromboembolické nemoci: nízkomolekulární hepariny redukují riziko o 60 70 %, snížena byla i celková mortalita u chirurgických a ortopedických nemocných, stejně tak se osvědčily v prevenci TEN u hospitalizovaných z interních příčin (snížení hospitalizační mortality o 31 %). Veškeré tyto vlastnosti byly doloženy v mnoha klinických studiích, zkoumajících efektivitu a bezpečnost aplikace. Stejná, či dokonce větší účinnost v léčbě tromboembolické nemoci byla provázena dobrým bezpečnostním profilem. Hlavní výhody nízkomolekulárních heparinů intermitentní subkutánní aplikace (1 2 denně), fixní dávkování dle tělesné hmotnosti bez nutnosti monitorace antikoagulačního působení vedou k možnosti bezpečné léčby některých forem tromboembolické nemoci v domácím prostředí bez nutnosti hospitalizace. Nízkomolekulární hepariny jsou v současnosti lékem volby u hlubokých žilních trombóz, ať již komplikovaných plicní embolizací nebo bez ní. Poslední metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií Goulda et al zahrnula 11 studií, které jako hlavní sledovaný ukazatel porovnávaly prevenci rekurentní tromboembolické nemoci TEN, významné krvácení a mortalitu. Sledovány a porovnávány s nefrakcionovaným heparinem byly Tab. 1. Výhody nízkomolekulárních heparinů. Farmakokinetická charakteristika Klinická výhoda snížená vazba na bílkoviny dobrá biologická dostupnost, předvídatelná odpověď na dávku, rezistence nepozorována předpověditelná reakce na dávku dávkování dle tělesné hmotnosti monitorace není nutná delší plazmatický poločas dávkování 1 2 denně malá molekulová hmotnost dobrá absorpce po s.c. aplikaci menší vliv na trombocyty a endotelium snížené riziko vzniku trombocytopenie, obvykle i hemoragií Tab. 2. Porovnání nefrakcionovaného heparinu a nízkomolekulárních heparinů. Generický Obchodní Střední Poměr název název mol. hmotnost anti-xa/anti-iia nefrakc. heparin Heparin 12 15 000 1,0 ardeparin Normiflo 6 500 1,9 dalteparin Fragmin 6 000 2,7 enoxaparin Clexane 4 200 3,8 nadroparin Fraxiparin 4 500 3,6 parnaparin Fluxum 5 000 3,7 reviparin Clivarine 4 000 3,5 tinzaparin Logiparin 6 000 1,9 dalteparin, enoxaparin, nadroparin, reviparin a tinzaparin. Výsledky ukázaly, že četnost krvácení a rekurence TEN je obdobná, ale nízkomolekulární hepariny snižují mortalitu během 3 6měsíčního sledování (0,71; p=0,2). Redukce relativního rizika úmrtí činila u LMWH 29 %. Tento přínos je více vyjádřen u nemocných s maligním onemocněním. Všechny dosud publikované studie s jednotlivými LMWH prokázaly stejnou nebo vyšší bezpečnost a účinnost jejich aplikace proti konvenčnímu heparinu. Staly se proto definitivně lékem volby u akutních trombotických stavů. Podáváme 0,1 ml přípravku podkožně na 10 kg hmotnosti nemocného, efektivnější se ukázalo dávkování 2 denně pod dobu alespoň 5 dnů, ve kterých již současně aplikujeme perorální antagonisty vitaminu K a LMWH vysazujeme ve chvíli, kdy INR dosáhne hodnoty nad 2,0 ve 2 po sobě jdoucích dnech. Obvyklá doba aplikace nízkomolekulárního heparinu je tedy 7 10 dnů, minimálně by měla být alespoň 5 dnů. Nízkomolekulární hepariny dávají možnost léčby velké části nemocných s končetinovou flebotrombózou v domácím režimu, čímž v řadě zemí, kde byly porovnávány náklady na ambulantní a hospitalizační léčbu došlo k podstatné redukci nákladů v případě ambulantní léčby. Pouze některé, dnes již přesně vymezené stavy zejména přítomnost komplikujících, přidružených onemocnění vylučují ambulantní léčbu flebotrombóz. Jde například o těžkou obezitu a stavy spojené se zvýšeným rizikem krvácení (recentně chirurgická léčba, trauma, aktivní vředová gastroduodenální nemoc, nekorigovaná arteriální hypertenze). Nemocní s možností ambulantní léčby však musí být obšírně informováni o vlastní diagnóze, cílech léčby, možných nejobvyklejších komplikacích a prakticky instruováni, jak aplikovat podkožní injekce. Optimálně je s nimi lékař a sestra denně v telefonickém kontaktu a dostavují se dále pravidelně na krevní testy (stanovení INR po zahájení medikace warfarinem). Stavy komplikované plicní embolizací jsou nadále určeny k léčbě za hospitalizace. Perorální antikoagulační terapie Antikoagulancia perorálně účinná jsou podávána v řadě indikací. Jde jednak o součást léčby akutní TEN (akutní flebotrombóza, plicní embolizace) a následné zajištění po řadu měsíců až let k prevenci recidivy, dále jde o prevenci systémové embolizace u ne- 264 Kardiologická revue 4/02
mocných s náhradami srdečních chlopní, fibrilací síní, ICHS při aneuryzmatech levé komory. Nejčastěji užívanými přípravky jsou kumariny jejichž efekt je dán antagonismem vůči vitaminu K, který je důležitým kofaktorem při syntéze koagulačních faktorů ( f. II, VII, IX a X) proteinů. Kromě snížení prokoagulační aktivity těchto faktorů je však ovlivněna i karboxylace regulačních antikoagulačně působících proteinů C a S, čímž se zvyšuje prokoagulační potenciál. Léčba antagonisty vitaminu K vede k depleci redukované formy vitaminu K (KH2 ), čímž je limitována důležitá gamma karboxylace výše uvedených koagulačních proteinů. Nejběžněji používaným přípravkem u nás i ve světe je warfarin, racemická směs dvou aktivních izomerů (R a S). Je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a maximálních koncentrací v krvi dosahuje 90 minut po požití. Jeho poločas je 36 42 hodin, cirkuluje v krvi vázán na plazmatické proteiny (především albumin) a akumuluje se v játrech, kde jeho jednotlivé izomery jsou metabolizovány různými způsoby. Různá odezva na dávku je u jednotlivců ovlivněna Tab. 3. Interakce léků s warfarinem. Léky zvyšující amiodaron, chinidin, cimetidin, omeprazol, cizaprid, ciprofloxacin, efekt warfarinu klaritromycin, erytromycin, tetracyklin, neomycin, kotrimoxazol, izoniazid, fluvastatin, simvastatin, klofibrát, metronidazol, ketokonazol, flukonazol, piroxikam, fenylbutazon, indometacin, acetylosalicylová kyselina, tiklopidin, sulfasalazin, tyroxin, tamoxifen, metylprednisolon Léky snižující barbituráty, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, griseofulvin, efekt warfarinu cholestyramin, sukralfát, cyklosporin geneticky, jde o možnou mutaci genu pro jeden z běžných enzymů cytochromu P450 (CYP2C9), čímž je dána aktivita hepatálního enzymu odpovědného za metabolismus S izomeru. Různá odpověď na podání warfarinu závisí krom genetických faktorů i na přidružených chorobných stavech, medikaci a dietních zvyklostech. Efekt je ovlivněn na úrovni absorpce a degradace. Závisí i na tom, zda dojde k interakci s R izomerem (méně podstatné) nebo s S izomerem (5 účinnější proti R formě). Existuje i hereditárně podmíněná rezistence vůči warfarinu, podmiňující u nemocných nutnost podání dávek 5 20 vyšších než je průměr k dosažení antikoagulačního efektu. Antikoagulační efekt warfarinu je zásadně ovlivněn i množstvím vitaminu K v dietě jeho nadbytek při suplementaci nebo zeleninové dietě je spojen se snížením účinku léku, naopak nedostatek vitaminu K v dietě (nemocní na antibioticích, malabsorpce tuků) potencuje efekt. Stejně tak dysfunkce hepatocytů je spojena s výraznější odezvou na léčbu vzhledem k porušené tvorbě Kardiologická revue 4/02 265
koagulačních faktorů. Odpověď na podání warfarinu zvyšují dále hypermetabolické syndromy nebo tyreotoxikóza. Velké množství léků vykazuje interakce s warfarinem, čímž dochází ke snížení nebo zvýšení jeho účinku (tab. 3). Antitrombotický efekt warfarinu nastupuje až po 6 dnech medikace, zatímco antikoagulační účinek je patrný již po 2 dnech. Tato diskrepance vzniká tím, že v prvých dnech jsou inhibovány jiné koagulační faktory než po více dnech terapie. Klíčové je potlačení tvorby protrombinu (s dlouhým poločasem až 96 hodin) oproti vlivu na faktor VII a IX (krátký poločas). Nutnost potlačení syntézy především II. faktoru protrombinu je racionálním podkladem léčby heparinem a warfarinem současně (po alespoň 4 dny). Tato zjištění vedou i k myšlence aplikace nižších úvodních dávek warfarinu (5 mg) po delší dobu oproti razantní krátké iniciální medikaci vysokými dávkami. Navíc aplikace vysokých dávek vede ke snížení hladiny antikoagulačně působícího proteinu C. Heparin je možno vysadit až tehdy, je-li 2 dny po sobě dosaženo terapeutické hodnoty INR. Dávkování Obvyklá denní udržovací dávká je 2 10 mg, ale u některých jedinců je nutno podávat k udržení žádoucí hodnoty INR i dávky vysoké (až 25 mg). Menší dávky jsou naopak obvyklé u jedinců nad 80 let, se vstupně vyšší hodnotou INR, známou jaterní dysfunkcí, srdečním selháním apod. V době překryvné léčby heparinem a současně warfarinem by neměla být warfarinizace iniciálně příliš agresivní (dříve se běžně zahajovalo dávkami 15 mg), protože se zdá, že dochází ke spotřebování i antikoagulačně působících proteinů. Proto se nyní dává přednost zahájení aplikace warfarinu současně s heparinem, a to průměrnou udržovací dávkou (5 mg) s postupným rozvojem efektu (monitorováno INR testem). Antitrombotický efekt warfarinu je opožděn, přichází až 72 96 hodin po prvé dávce, proto také není rychlá nasycovací dávka výhodná. Warfarin má četné interakce s řadou léků, které mohou jeho efekt snižovat nebo zvyšovat. Z léků, které potencují efekt, jde především o většinu antibiotik, antimykotika, nesteroidní antirevmatika, statiny, amiodaron, antiulceróza. Mezi léky inhibující působení warfarinu patří barbituráty, karbamazepin, cholestyramin, cyklosporin, estrogeny a další (tab. 3). Monitorace Účinnost léčby je monitorována pomocí protrombinového času (PT), který odráží redukci účinku 3 ze 4 koagulačních faktorů, jejichž účinek závisí na množství vitaminu K (II, VII a X). Stanovení PT se provádí přidáním kalcia a tromboplastinu k citrátové plazmě. Rozdílné kvality tromboplastinu ve světě vedly i k rozdílným hodnotám protrombinového času. V současnosti je INR (International Normalized Ratio) zavedeným standardem k hodnocení účinnosti antikoagulace při medikaci warfarinem. Vyjadřuje poměr PT pacienta ku střednímu normálnímu PT (kontrole). INR je výrazem poměru PT, který využívá tromboplastin standardizovaný Světovou zdravotnickou organizací (WHO), charakterizovaný hodnotou ISI (International Sensitivity Index) rovnající se 1,0. Komerčně vyráběné tromboplastiny jsou s ním porovnávány. Terapeutické rozmezí hodnoty INR se pohybuje mezi 2,0 a 3,0. Zejména v úvodu léčby je nutné opakované stanovení INR k vytitrování adekvátní dávky warfarinu. Optimální účinnosti a bezpečnosti lze dosáhnout trvalým udržováním hodnoty INR v uvedeném rozmezí. Optimální pro nemocné je, aby byli sledováni v ambulancích specializovaných na léčbu a prevenci trombóz se stanovením INR každé 3 4 týdny. Množí se údaje o výhodnosti tzv. self monitoringu. Nemocní mají v daném případě k dispozici doma monitory, které vyhodnocují INR z kapilární krve. Jde o podobný princip vyšetření jako u diabetiků. Naměřené hodnoty INR (v týdenním nebo dokonce kratším intervalu) nemocní hlásí do své antikoagulační laboratoře či ambulance, kde se stanoví příslušná dávka warfarinu dle aktuálně nahlášené hodnoty. Tato praxe ještě není v České republice zavedena, ale zdá se, že by mohla být užitečná, stejně jako již běžné domácí měření glukometry. Komplikace léčby Nejobvyklejším nežádoucím účinkem warfarinizace je krvácivá komplikace (u 5 10 % léčených za rok). Krvácení je úměrné intenzitě zavedené antikoagulační medikace a riziko je největší během prvých měsíců léčby. Inklinují k němu nemocní s onemocněními gastrointestinálního a uropoetického traktu, nekorigovanou arteriální hypertenzí, jaterní insuficiencí, psychiatricky léčení atd. Nejobvykleji dochází ke krvácení z oblasti orofaryngeální, ze sliznice zažívacího a urogenitálního traktu. Naštěstí vzácné je intrakraniální krvácení, nitrokloubní, retroperitoneální, nitrooční a další. Léčba krvácení závisí na hodnotě INR a urgentnosti situace. Doba poklesu INR je částečně předpověditelná dle výše udržovací dávky, ale nemocní s vysokými dávkami mohou být rychle metabolizující (proto i INR se může normalizovat rychleji) než pomalu metabolizující pacienti na nízkých dávkách. Působení warfarinu lze účinně antagonizovat aplikací 5 mg vitaminu K, v případě těžšího krvácení je nutno podat čerstvě zmrazenou plazmu (15 ml na 1 kg hmotnosti), vyšší dávku vitaminu K a substituovat erytrocytárními masami. Je-li nutný chirurgický výkon u warfarinizovaného nemocného, je proveditelný při poklesu INR na 1,5 1,8; stejně tak stomatochirurgický výkon nebo punkce tepny. Bezpečně lze krátkodobě přerušit warfarinizaci podávanou u nemocných v indikaci stavu po trombózách, pro fibrilaci síní, u srdečního selhání. V indikaci umělé chlopenní protézy by vynucené přerušení aplikace warfarinu mělo být nahrazeno podáním nízkomolekulárního heparinu. Obtížné udržení terapeutického rozmezí INR je dáno nejčastěji: interakcemi warfarinu s jinými léky a potravou (zelenina brokolice, špenát, kapusta, petržel apod.) nedostatečnou adherencí k léčbě (zejména u mladších mužů) hladověním, alkoholickými excesy, redukčními dietami. Podávání warfarinu u nemocných, kteří při něm krvácejí a přitom je u nich jednoznačně indikován, je problematické. Došlo-li k němu při hodnotě INR nad terapeutickou hranicí a byla-li identifikována a zaléčena příčina, pak je možno v aplikaci pokračovat. Následně je nutná pečlivější monitorace. Pokud došlo ke krvácení při INR v terapeutických mezích, pak je další léčba složitější. U nemocných s mechanickými protézami se snažíme o dosažení nižších hodnot INR (2,0 2,5). U nemocných s fibrilací síní je po epizodě krvácení dostačující INR 1,5 2,0; alternativně může být u těchto pacientů užit aspirin. Dalšími možnými komplikacemi warfarinizace mohou být kožní změny: purpura při zvýšené fragilitě kapilár, dermatitidy (urtiky, makulo papulární léze) až kožní nekrózy. Kožní, případně orgánové nekrózy (popsané ve svalech, nadledvinách) jsou vážným stavem na podkladě trombotizace venul a arteriol, ústícím až v gangrény, a zaviněny jsou nejčastěji přítomností vrozené či získané deficience proteinu C, méně často proteinu S a antitrombinu III. Mohou se však vyskytnout i při normálních hladinách těchto proteinů. Nebezpečí vzniku kožních lézí hrozí více v úvodních fázích léčby, zejména u vstupně nasazených vysokých dávek warfarinu. Byla popsána i hepatotoxicita a imunoalergické reakce jako u všech jiných léků. Doba trvání perorální antikoagulace Délka nutné antikoagulační terapie po trombotické příhodě závisí na řadě faktorů 266 Kardiologická revue 4/02
na lokalizaci trombózy (distální vs proximální) na posouzení rizika krvácení daného pacienta zda jde o prvou trombotickou příhodu, případně již rekurentní zda trombóza vznikla při známém rizikovém disponujícím faktoru (sekundární) a zda byl přechodného trvání nebo pokračuje pokud je rizikový faktor vzniku nezjištěn, jde o idiopatickou trombózu (vyšší riziko rekurence, pozor na možnou přítomnost maligního, okultně probíhajícího onemocnění). V praxi lze doporučit následující schéma: Izolovaná bércová trombóza má býti následně antikoagulována alespoň 6 týdnů. Při proximální trombóze, případně provázené plicní embolizaci je nutnost antikoagulace 3měsíční, pominula-li riziková situace (chirurgický výkon, sádrová fixace, šestinedělí, imobilizace z interních příčin apod.). Pokud jde o idiopatickou trombózu nebo trvá-li riziko (maligní onemocnění, trvající snížená mobilita atd.) je nutná alespoň 6měsíční antikoagulace, popřípadě antikoagulujeme po dobu trvání rizikové situace (radio, chemoterapie onkologických pacientů). U zjištěných trombofilních stavů je doporučena 12 měsíců trvající antikoagulace, zejména je-li přítomna abnormální hladina více faktorů, je-li homozygotní mutace V. faktoru. Nicméně nutno konstatovat, že optimální délka terapie u těchto stavů není definitivně stanovena. Pacienti s rekurentními trombózami, zejména komplikovanými plicní embolizací, nemocní s trombózami v nezvyklých lokalitách, v přítomnosti trombofilií, jsou po zvážení indikováni i k doživotní antikoagulační medikaci. Vysazení perorálních antikoagulancií Pokud je warfarin vysazen náhle, normalizace hodnoty INR nastává asi po 4 dnech. Období následující po vysazení antikoagulancií je dobou zvýšeného rizika rekurence TEN. Laboratorně lze vysvětlit podstatu tohoto rebound fenoménu aktivací faktorů II, protrombinovými fragmenty F1+2, D dimerů a dalšími. Není však jednoznačné, zda tyto jevy jsou klinicky významné. Studie porovnávající náhlé proti pozvolnému vysazení antikoagulační terapie v obou případech našly zvýšené markery hyperkoagulability bez klinické odezvy. Zůstává však běžnou praxí, že vysazujeme antikoagulancia postupně. Těhotenství a kojení Warfarin je kontraindikován v prvém trimestru gravidity pro možnost navození chondrodysplazie (změny tarzálních kůstek, obratlů, nazální hypoplazie), abnormalit centrálního nervového systému nebo krvácení plodu. V druhém a třetím trimestru je popsán vývin mikrocefalie a slepoty po warfarinu. Riziko embryopatie celkově do 36. týdne je až 10%. Toto riziko lze snížit podáním nižší dávky (do 5 mg), ale běžnou praxí je léčba a prevence trombózy hepari- Kardiologická revue 4/02 267
ny (zde zůstává riziko krvácení, osteoporózy, trombocytopenie, předčasných porodů). Naopak warfarin v aktivní formě nepřestupuje do mateřského mléka. Antikoagulační terapie warfarinem je indikována v široké škále chorob především v primární či sekundární prevenci TEN, v prevenci systémové embolizace u nemocných s chlopenními mechanickými protézami, při fibrilaci síní (zejména na podkladě mitrální chlopenní vady) a v období před a po plánované kardioverzi, v sekundární prevenci ICHS u některých vybraných stavů (tromby levého srdce, přítomnost spontánního echokontrastu u nemocných s dysfunkcí levé komory). Warfarin nemá být užit v situaci aktivního trombotického děje, kde účinnější je heparin a fibrinolytikum. U chirurgických stavů v primární profylaxi není warfarinizace běžnou praxí, i když ve světe je praktikována. Novinkou v antikoagulační léčbě jsou přímé trombinové inhibitory. Jejich hlavní předností je ovlivnění trombinu volného i vázaného. Další výhodou je lépe předvídatelný účinek vzhledem k tomu, že se nevážou na bílkoviny plazmy a nejsou neutralizovány destičkovým faktorem 4. Mezi přímé trombinové inhibitory patří hirudin a bivalirudin, některé přirozeně se vyskytující trombinové inhibitory (např. botrojaracin izolovaný z jedu Bothrops jararaa, dále rhodiin, dipetalin a další látky izolované např. z hmyzu), dále nekovalentní a kovalentní inhibitory. Společné všem těmto lékům je přímá vazba na trombin, ale místo této interakce je odlišné u jednotlivých skupin. Nejdéle zkoumaný hirudin je zatím registrován pouze v indikaci heparinem indukované trombocytopenie (HIT), předpokládá se i možnost registrace pro léčbu nemocných s nestabilní anginou pectoris a akutním infarktem bez elevace ST úseku v elektrokardiogramu. Bivalirudin má kratší poločas proti hirudinu, je proto považován za bezpečnější ve smyslu vzniku krvácivých komplikací a je ve III. fázi klinického zkoušení v indikaci přídatné medikace u perkutánní koronární angioplastiky (PTCA) kde je porovnáván jeho efekt s heparinem. Ze skupiny nekovalentních trombinových inhibitorů (argatroban, napsagatran, inogatran, melagatran) se zdá být nejslibnějším přípravek H376/95 (ximelagatran). Jde o perorálně účinný přípravek, dobře se rezorbující ze zažívacího traktu, který podléhá rychlé transformaci v organismu na melagatran. Antikoagulační efekt je podle laboratorních studií dobře předvídatelný a není proto potřeba monitorovat účinek. V současnosti probíhá několik studií III. fáze v indikacích léčby akutních trombóz, jejich profylaxe, dále prevence vzniku embolizací u chronické fibrilace síní (studie THRIVE, SPORTIF a další). Ximelagatran porovnávaný s nízkomolekulárním heparinem a následně warfarinem se ukázal v léčbě akutní žilní trombózy stejně efektivní, přičemž výhodou je možnost podání 2 tablet denně bez nutnosti monitorace, tudíž i mimo nemocnici. Další možností vývoje antikoagulancií je blokáda některého z koagulačních faktorů kaskády, např. IX. nebo X. faktoru. Velkou pozornost přitahuje i možnost blokády komplexu faktoru VIIa s tkáňovým faktorem. Současně s blokádou koagulační kaskády se vyvíjejí strategie vedoucí ke zvýšení vlastního antikoagulačního potenciálu organismu, kde se pozornost soustředila zejména na protein C (spolu s antitrombinem III nejdůležitější endogenní antikoagulační činitel). Byly vyvinuty jednak koncentráty proteinu C, dále solubilní trombomoduliny, případně trombinové deriváty preferenčně aktivující přítomný protein C. Zvýšení endogenní fibrinolytické aktivity je též možné podáním inhibitoru PAI 1 (nejmocnější fyziologický inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu) nebo inhibicí aktivovaného XIII. faktoru (stabilizujícího fibrin). Nejdále je výzkum přímého a nepřímého inhibičního vlivu na aktivovaný X. faktor (inhibitory f. Xa). Existují jednak přirozené inhibitory faktoru Xa zahrnující látky extrahované z pijavic, jednak syntetické nepřímé inhibitory faktoru Xa jde o pentasacharid, který má větší inhibiční aktivitu na X. faktor oproti všem heparinům (včetně nízkomolekulárních), kdy zvyšuje rychlost jeho inaktivace antitrombinem III. Pentasacharid (Org 31540/SR90107A Arixtra ) je syntetický antikoagulační přípravek, který selektivně a silně brzdí působení aktivovaného X. koagulačního faktoru, který spojuje obě linie koagulace. Z farmakokinetických vlastností je důležité, že se neváže na bílkoviny plazmy (krom pozitivní interakce s antitrombinem), má vynikající biologickou dostupnost (až 100%), lineární kinetiku nezávislou na dávce, nejvyšší koncentrace (Cmax) dosahuje po 2 hodinách, eliminační poločas je 15 20 hodin, je metabolicky neutrální, vylučuje se nezměněn výlučně močí a má nízkou interindividuální variabilitu účinku. Podává se podkožně v jedné denní dávce, bez nutnosti rutinní monitorace (nemění aptt a protrombinový čas), neovlivňuje funkci destiček a není ani neutralizován destičkovým faktorem 4. Příznivé farmakologické vlastnosti byly doplněny i pozitivními výsledky klinických zkoušek. Zatím proběhlo několik významných klinické studií (PENTATHLON, PENTAMAKS, PENTHIFRA, EPHESUS) porovnávající profylaktický efekt pentasacharidu v porovnání s enoxaparinem v ortopedických indikacích (prevence tromboembolismu po výkonech na kyčelních a kolenních kloubech). Tyto studie zahrnovaly celkem přes 7 000 nemocných a jde o největší program III. fáze klinického zkoušení v této indikaci, jaký byl dosud prováděn. Pentasacharid ORG 31540/SR90107A je vyvinut v součinnosti 2 farmaceutických firem (Organon a Sanofi Synthelabo) a bylo již požádáno o registraci přípravku ve Spojených Státech pod jménem Arixtra. Literatura 1. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. Circulation 2001; 103: 2994 3018. 2. Hirsh J. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism. Am Heart J 1998; 135: S 336 342. 3. Pinede L, Duhaut P, Ninet J. Management of oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. Eur J Int Med 2001; 12: 75 85. 4. Gohlke Baerwolf Ch. Antikoagulation in graviditate und post partum bei Vitien, Thrombosen oder Vorhofflimmern: foetale Bedrohung versus maternelle Thromboembolie. Z Kardiol 2001; 90, Suppl. 4I/49 IV/56. 5. Přerovský I et al. Arteriální a žilní trombóza. Galén, Praha 2001. 6. Rosenberg RD. Redesigning Heparin. NEJM 2001; 344: 673 675. 7. Turpie AG. A synthetic polysaccharide for the prevention of deep vein thrombosis. NEJM 2001; 345: 291 2. 8. Weitz JI, Hirsh J. New Anticoagulant Drugs. Chest 2001; 119: 95S 107S. 9. Ginsberg JS, Hirsh J. Treatment of Venous Thromboembolism. From Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams and Wilkins 2001: 1405 1413. 10. Crowther MA, Ginsberg JS, Hirsh J. Practical Aspects of Anticoagulant Therapy. From Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams and Wilkins 2001: 1497 1517. 11. Weitz JI, Hirsh J. New antithrombotic Drugs. From Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams and Wilkins 2001: 1529 1545. 12. Kaplan KL, Francis CW. Direct thrombin inhibitors. Semin Hematol 2002; 39 (3), 187 96. 13. Van Aken H, Bode C, Darius H et al. Anticoagulation: the present and future. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7(3), 195 204. MUDR. DEBORA KARETOVÁ, CSC. MUDR. MIROSLAV CHOCHOLA, CSC. MUDR. PETR VAŘEJKA PROF. MUDR. MICHAEL ASCHERMANN, DRSC. II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 268 Kardiologická revue 4/02