UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ. Katedra farmakologie a toxikologie

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie Nežádoucí a teratogenní účinky kyseliny valproové v těhotenství a na metabolismus vápníku Diplomová práce Hradec Králové, 2011 Kristýna Veselá

Za pomoc a konzultace při vypracování své diplomové práce velmi děkuji panu Doc. PharmDr. Petrovi Pávkovi, Ph.D. z Katedry farmakologie a toxikologie. Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla vyuţita k získání jiného nebo stejného titulu. 2

Obsah OBSAH...3 1. ÚVOD...4 2. ZADÁNÍ DIPLOMOVÉ PRÁCE...5 3. OBECNÁ ČÁST...6 3.1 Kyselina valproová obecně...6 3.1.1 Fyzikálně - chemické vlastnost....6 3.1.2 Charakteristika farmakodynamických vlastností...7 3.1.3 Klinické zkušenosti...10 3.1.3.1 Epilepsie...10 3.1.3.2 Mánie - Bipolární porucha...13 3.1.3.3 Terapie bolesti...14 3.1.3.4 Další terapie...15 3.1.3.5 Dávkování...16 3.1.4 Neţádoucí účinky...16 3.1.5 Charakteristika farmakokinetických vlastností...19 3.1.5.1 Lékové interakce valproátu s léčivy...20 3.2 VALPROÁT A TĚHOTENSTVÍ...22 3.2.1 Ţena a epilepsie...22 3.2.2 Zásady terapie epilepsie u ţen...22 3.2.3 Epilepsie a těhotenství...23 3.2.4 Ovlivnění těhotenství při expozici antiepileptiky...25 3.2.5 Teratogenní a jiné neţádoucí účinky antiepileptik...26 3.2.6 Mechanismus teratogenního účinku valproátu...29 3.2.7 Valproát a kyselina listová...30 3.3 INTERFERENCE VALPROÁTU S METABOLISMEM VÁPNÍKU A VITAMÍNEM D...31 3.3.1 Struktura kosti, metabolismus...31 3.3.2 Vliv antiepileptik na kostní onemocnění...32 3.3.3 Mechanismus účinku antiepileptik na kostní onemocnění...33 3.3.4 Klinický obraz...36 3.3.5 Prevence kostních onemocnění...38 4. DISKUZE A ZÁVĚR...41 5. ABSTRAKTY...43 5.1 Neţádoucí a teratogenní účinky kyseliny valproové v těhotenství a na metabolismus vápníku...43 5.2 Adverse and teratogenic effects of valproic acid in pregnancy and calcium metabolism...44 6. LITERATURA...45 7. SEZNAM OBRÁZKŮ A TABULEK...56 3

1. ÚVOD Kyselina valproová byla prvně syntetizována v roce 1882, kdy byla pouţívána jako inertní rozpouštědlo pro organické sloučeniny při laboratorních pokusech. V roce 1962 byly odhaleny její antikonvulzivní vlastnosti francouzskými vědci při pokusech na hlodavcích (Meunier a kol., 1963). Valproát je léčivo se širokým spektrem účinku zahrnující řadu indikací, mezi které patří terapie epileptických záchvatů i některých speciálních epileptických syndromů. Je indikována k léčbě manických fází u bipolární poruchy a k prevenci záchvatů migrény. Mezi další moţnosti léčby kyselinou valproovou v psychiatrii patří terapie schizofrenie, hraniční poruchy osobnosti. Rozsáhlý terapeutický účinek valproátu je zprostředkován více mechanismy působících na úrovni neurotransmiterů, jejich druhých poslů i transkripčních faktorů a genové exprese (Komárek a kol., 2006). Dnes je povaţována za relativně bezpečné léčivo, i kdyţ je známa řada neţádoucích účinků, jejichţ molekulární mechanismy jsou intenzivně studovány a které mnohdy limitují její pouţití. Epilepsie je časté neurologické onemocnění. Terapie epilepsie je celosvětovým problémem, který postihuje více neţ 50 milionů lidí. Léčba entiepileptiky je obecně chronická a dlouhodobé podávání je spjato s řadou váţných metabolických účinků mezi které patří úbytek kostní hmoty, zvýšená incidence zlomenin a další (Valsamis a kol., 2006). Významné nebezpečí je spjato s teratogenitou u plodu a dalšími abnormalitami u kojenců. Anomálie mohou být anatomické a/nebo funkční a mohou také mít neurologické, behaviorální a kognitivní vlivy. Proto je uţívání valproátu v těhotenství velmi limitováno (Haddad a kol., 2009). 4

2. ZADÁNÍ DIPLOMOVÉ PRÁCE Zadáním této rešeršní diplomové práce je studium neţádoucích a teratogenních účinků kyseliny valproové. Především jsem se ve své diplomové práci zaměřila na problematiku uţívání valproátu v těhotenství a na ovlivnění metabolismu a homeostázy vápníku kyselinou valproovou. Vědecké poznatky v dané problematice byly vyhledávány v elektronické databázi Pubmed a v jiné odborné literatuře. 5

3. OBECNÁ ČÁST 3.1 Kyselina valproová obecně 3.1.1 Charakteristika fyzikálně - chemických vlastností Kyselinu valproovou chemicky nazýváme kyselina 2-propylpentanová. Je to bezbarvá aţ slabě ţlutá čirá kapalina, velmi těţce rozpustná ve vodě. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů. Její sodná sůl je bílý krystalický hydroskopický prášek, snadno rozpustný ve vodě a v ethanolu. Kyselina valproová a valproát sodný v plazmě disociují, proto je souhrnně nazýváme valproát (VPA) (Komárek a kol., 2006). Semisodium valproát, také nazýván divalproex, obsahuje ekvivalentní mnoţství sodné soli valproátu a kyseliny valproové (Haddad a kol., 2009). Tato forma byla pouţita ve většině studií při průkazu účinku v terapii bipolární poruchy a v některých zemích, jako např. ve Velké Británii, je jedinou oprávněnou formou k terapii mánie. Podle dvou retrospektivních studií semisodium valproát způsobuje méně gastrointestinálních potíţí a je lépe tolerován oproti kyselině valproové (Brasfield 1999; Zarate a kol., 1999). Obě formy jsou dostupné v enterosolventních tabletách. Obr. 1. Valproát sodný a kyselina valproová Chemická struktura kyseliny valproové nabízí několik moţností chemické modifikace. Analoga kyseliny valproové, zahrnující její metabolity, se podílejí na různých účincích, ovlivňující křeče, buněčnou proliferaci, diferenciaci a teratogenitu, nervové procesy (Bojic a kol., 1998; Gurvich a kol., 2004). 6

Obr. 2. Chemické struktury derivátů VPA Chemické struktury derivátů VPA, které byly ve studii shledány teratogenní (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, Drug Metabolism and Disposition 34, 4; http://www.aspetjournals.org) 2010 3.1.2 Charakteristika farmakodynamických vlastností VPA se vyznačuje širokým spektrem účinku, na kterém se podílí několik farmakodynamických molekulárních mechanizmů účinku tohoto léčiva: 1) Úroveň neurotransmiterů Dochází ke zvyšování hlavního inhibičního neurotransmiteru - kys. -amino máselné (GABA). Předpokládají se 3 hlavní mechanizmy, kterými lze zvýšit hladinu GABA pomocí VPA: Sníţením degradace GABA inhibicí klíčových enzymů, zvýšenou syntézou GABA nebo celkovým sníţením obratu GABA (Komárek a kol., 2006). Sniţuje glutamátergní neurotransmisi supresí N-methyl-D-aspartátové receptorem (NMDA) řízené excitace a zvýšením koncentrace dopaminu a serotoninu (Biggs a kol., 1992). 7

2) Úroveň druhých poslů VPA ovlivňuje inositolovou dráhu, proteinkinázu C, MAP kinázovou signální kaskádu, camp a glykogen syntázkinázu 3β (GSK-3β). VPA působí inhibicí GSK-3β neuroprotektivně (Manji a kol., 2000; Jope a Bijur, 2002). 3) Transkripční faktor, genová exprese Ovlivňuje rodinu transkripčních faktorů AP-1 (obsahuje geny pro neuropeptidy, neutrofiny, receptory, transkripční faktory a proteiny cytoskeletu, jako c-fos a c-jun) a neuroprotektivní gen bcl-2 (Chen a kol., 1999). 4) Blokáda kanálů Blokuje napěťově řízené kalciové a sodíkové kanály. To má za důsledek antiepileptickou aktivitu, vedle tymostabilizační, analgetické a neuroprotektivní činnosti spojené s blokádou sodíkových kanálů (Farber a kol., 2002). Obr. 3. GABAergní inhibiční synapse v mozku (Převzato z Komárek a kol., 2006) 8

Antiepileptický účinek Zvýšením aktivity GABAergního systému dojde ke sníţení excitabilty neuronů, a tím ke sníţení rizika vzniku epileptického záchvatu. Dalším z faktorů je sníţení neuronálních hladin glutamátu zvýšením počtu gliových glutamát-aspartátových transportérů (Willmore, 2003). Antiepileptický účinek je dále ovlivněn působením na iontové kanály. VPA přímo zpomaluje reaktivaci sodíkových kanálů. Vliv na pohyb vápníkových iontů má pravděpodobně sekundární inhibicí N-methyl-D-aspartátových receptorů (Owens a Nemeroff, 2003). Antimigrenózní účinek Vliv VPA na sodíkové a neuronální vápníkové kanály má za důsledek dopad na cerebrální aktivaci, která se vyskytuje v časných fázích migrény. Přes GABA A -receptory lze ovlivňovat procesy neurogenního zánětu a sniţovat extravazaci plazmatických proteinů a imunoreaktivitu v nucleus caudalis. Tento mechanismus můţe mít vliv proti vzniku záchvatu migrény. Působením na mozkové cévy blokuje rozvoj neurologicky podmíněného zánětu, který vzniká po vazodilataci serotoninem. Inhibiční účinek VPA na senzitizaci u persistentní migrenózní bolesti se uplatní v prevenci krátkodobých i dlouhodobých vlivů migrény na nucleus caudalis (Komárek a kol., 2006). Antipsychotický účinek Působením VPA na iontové kanály a zesílení GABAergní aktivity má rovněţ stabilizující efekt na náladu. Vedle toho má GABAergní aktivita taktéţ vliv na regulaci aktivity mezolimbické dopaminegní dráhy, coţ se můţe projevit antipsychotickým účinkem. V pokusu na potkanech bylo po podání VPA prokázané zvýšené uvolňování dopaminu v prefrontální kortikální oblasti (Ichikawa a kol., 2005). Sníţená hladina GABA je patrná například u pacientů se schizofrenií (Citrome, 2003). Neuroprotektivní účinek Neuroprotektivní účinek se projevuje například zvýšením hladiny proteinu vázajícího glutamát po náhlém uvolnění glutamátu u epilepsií. Takto můţe VPA sniţovat excitotoxické neuronální poškození u epileptiků, při poraněních hlavy a u hypoxicko-ischemické encefalopatii (Smith, 2003). Další vliv na neuroprotektivní efekt u ischémie můţe mít sníţení metabolismu glukózy a sníţení průtoku krve (Henry, 2003). Byl zjištěn i protektivní účinek VPA proti buněčné smrti neuronálních buněk u starých pacientů stářím. Dané efekty pravděpodobně souvisí s blokem histon-deacetylázy a zvýšením v acetylaci histonu H3 (Jeong a kol., 2003). Terapie VPA je pravděpodobně doprovázena oxidačním stresem. Při testech na potkanech došlo totiţ po podání 9

dávky 500 mg/kg VPA ke zvýšení plazmatické hladiny 15-F2t-izoprostanu, který se vyuţívá jako marker lipidové peroxidace. Dle Tonga se spoluautory je lipoperoxidace spojena s glukuronizací VPA při jeho biotransformaci (Tong a kol., 2005). Antineoplastický účinek Antiproliferativní účinek byl zjištěn náhodně, na modelu neoplasticky transformovaných neuroektodermálních buněk, kde došlo ke zpomalení růstu buněk v kultuře (Henry, 2003). Kyselina valproová vystupuje jako potenciální protirakovinná látka. Bylo zjištěno, ţe můţe ovlivnit diferenciaci mnoha buněk, převáţně neuroektodermálního a leukemického původu. Její antiproliferativní účinek byl poprvé prezentován Reganem se spoluautory v roce 1985, kdy pozorovali sníţený mitotický efekt v myším neuroblastomu (Regan, 1985). Účinek byl vratný a nezpůsoboval cytotoxicitu. Dále kyselina valproová sníţila růst rakovinových buněk endometria a štítné ţlázy. Dlouhodobým podáváním VPA bylo pozorováno sníţení proliferace rakovinových buněk v prostatě. Další vliv byl shledán na hepatocelulární karcinom. Hepatocelulární karcinom je obecně velmi rezistentní k chemoterapii, avšak VPA sníţil růst rakovinových buněk in vitro a in vivo, bez sníţení proliferace lidských hepatocytů (Armeanu a kol., 2005b). Kyselina valproová navozuje také apoptózu v mnoha lidských leukemických liniích. VPA ovlivňuje chování buněk mnoha mechanismy. Další studie ukázaly, ţe vliv kyseliny valproové na proliferaci a diferenciaci maligních tumorů je spojován s inhibicí histon deacetyláz (HDAC). Účinek je zaloţen na přímém ovlivnění enzymů, které jsou zodpovědné za acetylaci a deacetylaci nukleosomálních histonů - hlavně se jedná o histony H3 a H4. Inhibitory histon deacetylázy můţou být rozděleny do čtyř skupin. Vedle hydroxámových kyselin, cyklických tetrapeptidů a benzamidů, patří VPA mezi nepříliš silné inhibitory, ale její účinek byl jiţ klinicky vyzkoušen a její výhodou je, ţe můţe být podána perorálně (Kostrouchová a kol., 2007) (viz kapitola 3.2.6). 3.1.3 Klinické zkušenosti 3.1.3.1 Epilepsie Ze všech závaţných neurologických onemocnění patří epilepsie mezi nejčastější onemocnění u dospělých, stejně tak jako u dětských pacientů. Podle epidemiologických studií se incidence epilepsie pohybuje mezi 24-53/100 000 jedinců za rok a prevalence aktivní epilepsie (poměrný počet pacientů, kteří v posledních pěti letech prodělali nejméně jeden epileptický záchvat, je v populaci 0,5-1% (Shorvon, 2000). V České republice v současnosti ţije kolem 70000 pacientů s aktivní epilepsií. 10

Epilepsie je definována jako opakovaný výskyt neprovokovaných epileptických záchvatů. Epileptický záchvat je pak definován jako paroxysmální porucha chování, emocí, motorických funkcí nebo vnímání způsobená kortikálním neuronálním výbojem. Sémiologie záchvatu můţe být velice rozdílná. Vedle všeobecně známých záchvatů s bezvědomím a křečemi existují záchvaty s velmi bizarní sémiologií, od návalů nesmírného štěstí po jednostranou piloerekci. Vzhledem k vysoké variabilitě příznaků je prakticky nemoţné definovat epileptický záchvat jen na základě sémiologie. Klinicky zůstává jedinou jednotící charakteristikou záchvatovitý výskyt a fakt, ţe příslušný fenomén je způsoben paroxysmálním výbojem pacientova CNS. Diagnóza epilepsie není vţdy totoţná s nálezem jedné ostré vlny na EEG po spánkové deprivaci, jak je mnohdy stavěna (Adamčová, 2003). Obr. 4. EEG vyšetření Elektroencefalogram (EEG) je záznam časové změny elektrického potenciálu způsobeného mozkovou aktivitou. Tento záznam je zjištěn elektroencefalografem. Jedná se o standartní neinvazivní metodu, kde dochází k snímání signálů z neuronů pomocí elektrod z povrchu skalpu (Převzato z http://cs.wikipedia.org/wiki/elektroencefalogram) 20.1.2011 VPA a karbamazepin, tvz. léky druhé generace, patří mezi nejčastěji podávaná antiepileptika (AED). Vytlačily z preskripce pro první volbu tvz. léky první generace (barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy). VPA má v současnosti jednoznačně vedoucí postavení mezi antiepileptiky. Nová antiepileptika 3. generace se zatím uplatňují v omezené míře (Komárek a kol., 2006). Na počátku 90. let byla provedena studie účinnosti monoterapie VPA, za podpory UK Medical Research Council. Ve studii bylo sledováno 243 pacientů při léčbě VPA, karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem po dobu 3 let. Mezi jednotlivými látkami nebyly 11

pozorovány rozdíly v účinnosti, ale nejlepší bezpečnostní profil byl shledán u fenytoinu a VPA (Heller a kol., 1995). Systematické metaanalýza 5 klinických studií s 669 pacienty potvrdila výsledky předchozích klinických studií a nenašla rozdíly v terapeutické účinnosti VPA a fenytoinu (Smith a kol., 2006). Rozsáhlé vyuţití VPA v léčbě epilepsie je zaloţeno na několika důvodech: z hlediska účinnosti má široké spektrum indikací. Je efektivní u většiny forem záchvatů aţ na nějaké výjimky. Nevyvolává ţádné typy epileptických záchvatů a je moţné ho pouţít i u syndromů, kde jsou přítomny různé formy záchvatů současně. Všeobecně je dobře snášen, nevyskytují se u něho neţádoucí behaviorální účinky a můţe zlepšit celkovou pohodu (Komárek a kol., 2006). Přes zmiňovaná pozitiva VPA se v posledních letech zdůrazňují i určitá negativa. Především jde o vysoké riziko výskytu vrozených vývojových vad u plodů ţen, které VPA uţívají v těhotenství. Dále se týkají hormonálních poruch dospívajících, především tvz. syndrom polycystických ovarií. Rizika steatální hepatózy a některých komplikací u kojenců jsou méně významná (Komárek a kol., 2006). Dále je zde riziko lékových interakcí VPA. Kombinace VPA s lamotriginem můţe zpomalovat jeho metabolismus (stejně tak jako dalších AED) a zvýšení hladiny můţe mít za následek neţádoucí účinky (Komárek, 2005). Indikace VPA k dlouhodobé léčbě epilepsie lze rozdělit na jeho podávání u jednotlivých forem záchvatů a indikace v dětském věku u věkově vázaných epileptických syndromů. VPA je lékem první volby u všech forem idiopatických generalizovaných syndromů. Jde o doporučený postup, který je shodný jak dle českých, tak i národních (NICE-UK), evropských (EUREPA) a mezinárodních (ILAE) doporučení. U parciálních záchvatů, zejména idiopatických s jednoduchou symptomatologií, prokázal VPA podobnou účinnost jako karbamazepin, avšak u komplexních parciálních záchvatů byl v klinických studiích karbamazepin efektivnější (http://www.ilae-epilepsy.org). Specifickou indikací je podávání VPA intravenózně při léčbě nakupených epileptických záchvatů a status epilepticus. Při podání i.v. aplikace VPA musíme zváţit rizika intoxikace u pacientů, kteří jsou léčeni lamotriginem. VPA není doporučován u novorozeneckých epileptických syndromů, díky jeho účinku na nezralý mozek, dáváme spíše přednost barbiturátům a hydatoinátům (Komárek a kol., 2006). 12

Tab. 1. Základní schéma léčby epileptických záchvatů Typ záchvatu Léky první volby Léky druhé volby Parciální a/nebo sekundárně Valproát, Karbamazepin Fenytoin,Gabapentin, generalizovaný tonicko-klonický Lamotrigin,Levetiracetam, Tiagabin,Topiramat Primárně generalizovaný Valproát Lamotrigin tonicko-klonický Absence Valproát, Etosuximid Lamotrigin Myoklonický Lamotrigin,Valproát Benzodiazepiny, Etosuximid, Primidon (Převzato z Moráň, 2007) Diagnostika a terapie epilepsie prodělaly v posledních dvou desetiletích zásadní vývoj, díky kterému se zlepšila jeho prognóza. Významnou roli při léčbě jednotlivých epileptických syndromů má zavedení moderních AED do klinické praxe (od roku 1989 se na našem trhu objevilo celkem 11 nových AED) a současné prosazení operační léčby epilepsie jako plnohodnotné alternativy k postupům konzervativním. Zhruba u třetiny pacientů se ani při správné terapii nepodaří dosáhnout bezzáchvatového stavu. V takovýchto případech se jedná o farmakorezistentní epilepsii. Proto by měl být kaţdý pacient s farmakorezistentní epilepsií co nejdříve (tj. do dvou let) konzultován na specializovaném epileptologickém pracovišti. Pro péči o pacienta s epilepsií je vysoce ţádoucí zachovávat racionální, vysoce komplexní a především lidský přístup ze strany zdravotnického personálu (Brázdil, 2009). 3.1.3.2 Mánie Bipolární porucha Bipolární porucha je charakterizována výskytem manických epizod spolu s epizodami deprese. Farmakologický přístup k nemoci je rozdělen na akutní léčbu, jejímţ cílem je zmírnění, remise manických a depresivních epizod. Dále se jedná o udrţovací terapii, která působí preventivně na vznik nové epizody. VPA má široký klinický účinek u psychiatrických poruch, jehoţ podkladem je komplexní ovlivnění funkce nervových buněk. Hlavní indikací v psychiatrii je terapie bipolární afektivní poruchy. VPA plní roli v akutní terapii manické fáze a v udrţovací léčbě bipolární poruchy. V obou případech můţe být pouţit v monoterapii i v kombinaci. Patří tak mezi nejčastěji pouţívané léky v České republice i ve světě (Komárek a kol., 2006). Podle National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) z roku 2006, Britské asociace 13

psychofarmakologie z roku 2009 a Americké psychiatrické asociace je VPA klíčovou moţností terapie mánie, s výjimkou těhotných ţen, kde hrozí riziko vzniku polycystických ovarií u novorozence spolu s dalšími fatálními důsledky na plod (Haddad a kol., 2009). Série kazuistik, kontrolované a randomizované studie ukazují, ţe účinek VPA můţe být zvýšen lithiem, karbamazepinem a atypickými antipsychotiky (klozapin, risperidon, olanzapin a quetiapin) (Keck a McElroy, 2003). Augmentace stabilizátorů nálady atypickými antipsychotiky je podle novějších výsledků klinických studií účinnějším postupem neţ monoterapie (Komárek a kol., 2006). Výsledky studií ukazují, ţe v léčbě manických a smíšených epizod je VPA účinnější, v porovnání v terapii akutních depresivních epizod (Keck a McElroy, 2003; Davis a kol., 2005). Augmentace VPA atypickými antipsychotiky pak lépe kontroluje depresivní fázi bipolární poruchy v dlouhodobé udrţovací terapii neţ monoterapie VPA (Komárek a kol., 2006). Kombinovaná terapie je vhodná pro pacienty, u kterých nedošlo k odpovědi po adekvátní léčbě prvním lékem. V udrţovací fázi léčby bipolární poruchy charakterizované převahou hypomanických a manických epizod nad depresivními, jsou léky první volby lithium a VPA. Studie ukazují, ţe VPA je lépe tolerován a nebylo u něj prokázáno sebevraţedné působení na rozdíl od lithia. Některé studie potvrzují dobré klinické výsledky u kombinace VPA s jiným stabilizátorem nálady (lithiem) u profylaktické léčby. Při léčbě kombinací stabilizátorů nálady však dochází častěji k rozvoji vedlejších neţádoucích účinků (Komárek a kol., 2006). V terapii manické epizody je první volbou nejčastěji podání VPA s antipsychotikem nebo lithia s antipsychotikem (haloperidolem). Lepší odpověď na VPA v manické fázi je zjišťována u pacientů se smíšenou nebo atypickou mánií (spojená s neurologickými obtíţemi a abúzem psychoaktivních látek) (Komárek a kol., 2006). V databázi Cochrane byla hodnocena účinnost VPA v terapii akutní mánie. VPA se ukázal být účinnější neţ placebo, měl shodnou účinnost s lithiem a karbamazepinem, ale vykazoval niţší účinnost neţ olanzapin. U VPA byla však patrná niţší sedace a menší váhový nárůst (Macritchie a kol., 2003). Tyto závěry byly publikovány v roce 2002 a od té doby bylo publikováno několik dalších randomizovaných klinických studií, které potvrdily vyšší účinnost olanzapinu, stejně tak jako srovnatelnou účinnost a toleranci lithia s VPA (Bowden a kol., 2008). Další systematické analýzy klinických studií ukázaly lepší účinnost kombinace VPA s dalšími antipsychotiky (haloperidol, olanzapin, quetiapine, risperidon) v terapii mánie (Haddad a kol., 2009). 3.1.3.3 Terapie bolesti Migréna, podobně jako epilepsie, je charakterizována záchvatovitým výskytem a je často provázena i přechodnou neurologickou dysfunkcí. Vztah k epilepsii je velmi blízký. 14

Velmi častá je komorbidita - výskyt druhého onemocnění je při onemocnění jedním dvojnásobný. Klinické příznaky se často překrývají. Průběh migrény zahrnuje 5 stádií: prodromy, aura, vlastní cefalea, ukončení cefaley a postdromy. U většiny pacientů můţeme během záchvatu rozlišit alespoň 2 fáze. Diagnostické problémy přináší hlavně migrenózní aura, která je nejčastěji zraková nebo senzitivní. Vzácněji se můţe vyskytnout iluze jiţ viděného nebo zaţitého. U migrény spojené se zmateností je dominantním příznakem kvalitativní porucha vědomí přicházející před nebo po fázi cefaley. Během zmatenosti můţe být agresivní chování, po němţ většinou následuje spánek (Adamčová, 2003). V doporučených postupech Společnosti pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy je VPA spolu s β blokátory bez vnitřní aktivity, tricyklickými antidepresivy a pizotifenem první volbou profylaktické léčby migrény. AED nalezly své místo také v terapii neuropatických bolestí. V systematickém review se sledovala účinnost antikonvulziv na neuropatickou bolest a prokázaný efekt byl shledán u karbamazepinu a gabapentinu při léčbě diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie. Zatím nejsou přesvědčivé důkazy o účinnosti VPA (Wiffen a kol., 2006). Upřednostněna jsou i jiná AED (karbamazepin, gabapentin, pregabalin, lamotrigin) (Komárek a kol., 2006). 3.1.3.4 Další terapie VPA má u pacientů s hraniční poruchou osobnosti schopnost sniţovat impulzivitu, agresivitu, vztek, úzkost a depresivní náladu (Komárek a kol., 2006). Můţe přispět k zlepšení stavu nemoci, ale podle NICE nemůţe být v současné době doporučen k přímé terapii, pro nedostatek dostatečně průkazných studií (NICE, 2009). Další indikací je léčba alkoholové závislosti, kde můţe být VPA pouţit v terapii abstinenčního syndromu. Je prokázáno zmírnění abstinenčních příznaků (třes, zmatenost) a hlavně prevence vzniku epileptických záchvatů, které patří mezi nejzávaţnější komplikaci alkoholového abstinenčního syndromu, a to bez výrazného narušení jaterních funkcí a poklesu počtu trombocytů. Při závislosti na alkoholu a na kokainu předběţné studie ukazují moţný vliv VPA na prevenci relapsu (Brady a kol., 2002). Dále můţe VPA sniţovat agresivitu a hostilitu u pacientů se schizofrenií. Antiagresivní účinek byl taktéţ nalezen u dalších diagnostických kategorií jako u pacientů s demencí, u explozivních a labilních dětí a adolescentů, u impulzivních muţů a v terapii poruch chování (Komárek a kol., 2006). Podle databáze Cochrane byly zjištěny rozporuplné výsledky efektivnosti VPA v terapii schizofrenie. Některé studie vykazovaly sedaci a ţádný benefit účinnosti léčby v porovnání s placebem. Další studie přinesly sníţení agrese a výrazně sníţenou dyskinezi (Yin a kol., 2004), avšak celkově nevedly ke klinickému doporučení. V současnosti VPA není podporován jako faktor k zlepšení stavu schizofrenie (Haddad a kol., 2009). 15

3.1.3.5 Dávkování U dospělých epileptiků či pacientů v manické fázi bipolární deprese se léčba zahajuje denní dávkou 200-300 mg, u dětských epileptiků okolo 10 mg/kg/den. Dávku postupně zvyšujeme aţ do efektivní udrţovací dávky. Celkové mnoţství dávky rozdělíme a podáváme ve dvou denních dávkách (u dětí 3-4 dávky), čímţ zajistíme optimální uvolňování léčiva. Dlouhodobá udrţovací dávka je většinou v rozmezí 900-1500 mg/den u dospělých, 30-50 mg/kg u dětí. Je třeba brát v úvahu rozdíl mezi farmakokinetikou jednotlivých preparátů, které obsahují různé varianty generika a také jeho obsahový poměr kyseliny valproové s valproátem sodným. V profylaxi migrény jsou jiţ účinné dávky mezi 300-500 mg/den. Neretardované lékové formy musí být podávány v 3-4 denních intervalech, u retardovaných postačí dávkování 1-2 denně (Komárek a kol., 2006). Terapeutické dávky se pohybují v rozmezí 400-1000 mg/den (Freitag, 2003). Dávky VPA 1000 mg a vyšší u těhotných ţen jsou spojovány s vrozenými anomáliemi (viz kapitola 3.2.5). Pokud je terapie VPA nutná, je ţádoucí podat nejniţší efektivní denní dávku, která by měla být rozdělena do 2-3 dávek. Minimalizuje se tak kolísání plazmatických hladin VPA a sníţí se riziko poškození plodu (Diav-Citrin a kol., 2008; Alsdorf a Wyszynski, 2005; Yerby, 2003). VPA má široké terapeutické okno a případy předávkování se objevují zřídka. Symptomy předávkování potom zahrnují útlum CNS, coţ se můţe rozvinout aţ v depresi dechového centra, komatu a smrti (Sztajnkrycer, 2002). Od intoxikace můţe k záchraně pacienta při časném zásahu pomoci výplach ţaludku, vyvolání zvracení nebo v některých případech hemodialýza (Haddad a kol., 2009). 3.1.4 Nežádoucí účinky Neţádoucí účinky postihují 10-20% pacientů. Většinou jsou přechodného charakteru a obvykle ustoupí spontánně nebo po sníţení dávek (Micromedex, 2006). Hlavním neţádoucím účinkem je hepatotoxicita. Její projevy můţeme sledovat během prvních 6 měsíců terapie VPA. Zvýšené riziko hepatotoxicity hrozí u dětí do 2 let věku, a to hlavně při vrozeném metabolickém onemocnění, při organickém poškození mozku a v případě mentální retardace. Hepatotoxicita je po přerušení léčby většinou reverzibilní, můţe však vést k fatálnímu vyústění, stejně tak jako u pankreatitidy (Komárek a kol., 2006). Kyselina valproová je teratogen. Proto je její podávání neţádoucí v období těhotenství. Můţe vést ke vzniku spina bifida (1-2% riziko), dalším malformacím plodu a k fetálnímu 16

valproátovému syndromu, který se vyznačuje charakteristickým výrazem v obličeji (Komárek a kol., 2006) (viz kapitola 3.2.5). Neţádoucí účinky VPA můţeme rozdělit podle incidence do skupin: 1) časté neţádoucí účinky (10% pacientů) - nechutenství, nauzea, křečovité bolesti břicha, průjem, celková slabost, závratě, bolesti hlavy, třes rukou, útlum krvetvorby 2) méně časté neţádoucí účinky (1-10%) - zácpa, pyróza, zvýšená chuť k jídlu, hepatotoxicita, emoční labilita, úzkost, noční můry, poruchy rovnováhy, koordinace, poruchy vidění, nystagmus, hypertenze, tachykardie, palpitace, bolesti svalů, kloubů, křeče, alergie, svědění 3) vzácné neţádoucí účinky (0,1-1%) - deprese, bradykineze, lymfacytóza, krvácení (hematomy, petechie, děloţní krvácení), fotosenzitivita, alopecie, moţnost anafylaktického šoku 4) velmi vzácné neţádoucí účinky (méně neţ 0,1%) - pankreatitida, akutní ataka porfyrie, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza V prvních měsících léčby VPA se můţe objevit mírné zvýšení jaterních transamináz a laktátové dehydrogenázy. Pokud jde o mírný a asymptomatický průběh, není třeba léčbu přerušit. Často je třeba upravit dávkování. Váţná hepatotoxicita se vyskytuje zřídka - 1/20 000. U dětí do 2 let je incidence více častá - 1/600 (Perucca, 2002). Krevní poruchy jsou závislé na délce léčby a váţnosti choroby. Jedná se o trombocytopenii, megaloblastickou anémii a leukopenii (Acharya a Bussel, 2000). Mírné asymptomatické případy leukopenie a trombocytopenie jsou často reversibilní sníţením dávky VPA. Váţnější případy vyţadují přerušení léčby. Mezi rizikové faktory vzniku trombocytopenie patří dávkování, pohlaví ţeny, věk > 65 let a nízké hladiny krevních destiček (Conley a kol., 2001). Zvýšení tělesné váhy je při léčbě VPA běţné. V 47 týdenním klinickém testování u 17,9% pacientů došlo k nárůstu tělesné váhy o 7% (Tohen a kol., 2003a). Ve studii, která sledovala kombinovanou terapii VPA s olanzapinem byl zjištěn vyšší váhový přírůstek neţ při monoterapii VPA (Tohen a kol., 2003b). Je zatím nejisté, zda-li má VPA významný vliv na metabolické změny. Ve 2 malých studiích byla zjištěna insulinová rezistence a dyslipidémie u pacientů s epilepsií v terapii VPA oproti ostatním antikonvulzivům (Kim a Lee, 2007; Pylvänen a kol., 2003). Dále 47-týdenní retrospektivní klinická studie srovnávala VPA a olanzapin v terapii bipolární poruchy. V terapii 17

VPA nebyly objeveny ţádné metabolické problémy. Dokonce došlo k mírnému sníţení hladin cholesterolu a cukru v krvi oproti olanzapinu, kde byl zaznamenán nárůst (Tohen a kol., 2003a). Při dlouhodobé léčbě VPA byl zjištěn úbytek kostní density (Pack a kol., 2004) (viz kapitola 3.3). To můţe vést k riziku vzniku osteopenie, osteoporózy a zlomenin převáţně u těch pacientů, kteří jsou imobilizováni po delší dobu, mají nevyváţenou stravu s nedostatkem vitamínu D a vápníku a jsou málo vystavováni slunečnímu svitu. Ţeny s bipolární poruchou jsou při terapii VPA více náchylné ke vzniku syndromu polycystických ovarií (Joffe a kol., 2006a; Joffe a kol., 2006b). Podle NICE doporučení z roku 2006 by se VPA neměl podávat ţenám s věkem mladších 18 let (Haddad a kol., 2009). U seniorů niţší hladina albuminů způsobuje zvýšené koncentrace volné kyseliny valproové v séru, navíc sníţená činnost jater prodluţuje její clearance. Pokud neupravíme dávkování, dojde k výskytu neţádoucích účinků u téměř 40% pacientů. Můţe dojít ke zvýšení citlivosti aţ motorickým abnormalitám, výraznému sníţení pozornosti a poruchám paměti. Obzvláště při akutní mánii po perorálním podání, dochází u starších pacientů k výrazné somnolenci. Proto je nutné pečlivé monitorování. VPA a karbamazepin působí méně negativně na mentální stav seniorů oproti starším lékům (fenytoin, fenobarbital). U pacientů s psychiatrickou chorobou, bez demence, při terapii k vývoji poruch psychiky nedochází. U pacientů, u kterých je diagnostikováno neurogenerativní onemocnění, např. Alzheimerova choroba aj., můţe terapie vyvolat váţné zhoršení stavu (Medicína, 2002). Tab. 2. Výskyt častých (> 5%) neţádoucích účinků u procent pacientů (osa y) léčených semisodium valproátem v porovnání s placebem v klinické studii při terapii akutní mánie. 25 20 15 10 Semisodium valproat Placebo 5 0 (Převzato z Haddad a kol., 2009) 18

3.1.5 Charakteristika farmakokinetických vlastností VPA se dobře vstřebává perorálně. Rychlost absorpce závisí na pouţité lékové formě a přítomnosti potravy. Biologická dostupnost je okolo 90-100%. Po podání VPA ve formě sirupu dochází k úplné absorpci za 15-60 minut, ve formě kapslí v rozmezí 1-3 hodin a ve formě entrosolventních kapslí za 3-5 hodin (IPCS, 2006). VPA má vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám, zvláště k albuminu. Navázaná frakce představuje přibliţně 90%. Jeho výrazná afinita a kompetice o vazebná místa můţe být podstatou závaţných lékových interakcí. VPA se nejvíce koncentruje v místech se zvýšeným obratem GABA, a to hlavně v séru, játrech, plicích, slezině a kosterním svalstvu. VPA prochází hematoencefalickou bariéru. Jeho koncentrace v cerebrospinálním likvoru dosahují asi 10% z celkové plazmatické koncentrace (Komárek a kol., 2006). VPA je značně metabolizován játry. Nejčastěji dochází k jeho konjugaci s kyselinou glukuronovou pomocí enzymu UDP-glukuronyltransferázy (UDPGT). Asi 40% léčiva je transformováno v mitochondriích β-oxidací za vzniku 2-en metabolitu VPA. Dále dochází k méně významné β-oxidaci a oxidaci systémem cytochromu P450. Některé z vzniklých metabolitů jsou hepatoxické, které však dosahují zanedbatelných koncentrací v játrech (Willmore, 2003; DeVane, 2003). Okolo 3% léčiva je netransformováno a vyloučeno močí. Bylo identifikováno přes 10 metabolitů VPA, z nichţ 2-en VPA jako jediný přispívá k antikonvulzivnímu účinku. K eliminaci VPA dochází exkrecí do moče (70-80%) a stolice. Asi 7% z podané látky prochází enterohepatálním cyklem. Biologický poločas VPA je krátký, asi 8-20 hodin (horní hranice se týká starších pacientů, pacientů s cirhózou jater, novorozenců), proto je podáván ve 2-3 denních dávkách. Kombinací s enzymovými induktory (fenytoin, karbamazepin, barbituráty) dojde ke sníţení poločasu na 5-12 hodin (Perucca, 2002). Celková systémová clearance VPA je 0,11 ml/min/kg. U pacientů s onemocněním jater je clearance redukována a je třeba upravit dávkování (Komárek a kol., 2006). Terapeutické plazmatické hladiny se pohybují v rozmezí 50-100 µg/ml. K ustálení jejich koncentrací dochází po 3-5 dnech od zahájení léčby (DeVane, 2003). Byl vysledován vztah klinické odpovědi VPA v terapii mánie v závislosti na jeho plazmatické hladině. V randomizované klinické studii byly vedlejší účinky terapie sníţeny u pacientů s plazmatickou hladinou VPA > 45 µg/ml oproti pacientům s hodnotami > 125 µg/ml, kde byly zaznamenány častější vedlejší účinky jako zvracení, nausea, sedace (Bowden a kol., 1996). Podle dalších tří klinických studií vykazoval VPA nejlepší klinickou odpověď při hodnotách > 94 µg/ml. Americká psychiatrická asociace v roce 2002 doporučila pro terapii mánie rozmezí hodnot VPA mezi 50-125 µg/ml (Haddad a kol., 2009). Terapeutická hodnota plazmatické koncentrace při 19

terapii epilepsie je v rozmezí 60-100 µg/ml. Plazmatické hladiny VPA se povaţují za orientační a je třeba řídit se především klinickými zkušenostmi (ústup záchvatů, vedlejší účinky). U některých syndromů jako je absence, hraje svou roli i výsledek EEG (Komárek a kol., 2006). Tab. 3. Vybrané farmakokinetické parametry valproátu biologická dostupnost F (%) terapeutické koncentrace v plasmě (µg/ml) vazba na plazmatické bílkoviny (%) distribuční objem Vd (l/kg) metabolizace játry (%) first pass efekt vylučování ledvinami (%) biologický poločas eliminace T1/2 (hod.) clearance Cl (ml/min/kg) > 90 50-100 80-90 0,13-0,15 >90 významný 70-80 8-20 0,11 (Převzato z Komárek a kol., 2006) 3.1.5.1 Lékové interakce valproátu s léčivy VPA vykazuje vysokou vazbu na krevní bílkoviny a slabě vázající se léčiva můţe z vazby vytěsnit. Tato interakce není klinicky relevantní, ale můţe zkreslit interpretaci plazmatických hladin jednotlivých léčiv. Takto můţe dojít například k vytěsnění fenytoinu (Perucca, 2006). Naopak existuje několik prací, které poukazují na vytěsnění VPA aspirinem a jeho následné toxické působení (Orr a kol., 1982; Sandson a kol., 2006). Biotransformace VPA probíhá převáţně konjugací, mitochondriální β-oxidací a v částečně také mikrozomální oxidací (viz předchozí kapitoly). Kyselina valproová je inhibitorem uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). U léčiv, která se biotransformují konjugací za vzniku glukuronidů (lamotrigin, lorazepam, zidovudin a další), můţe docházet k lékové interakci na podkladě zpomalení jejich biotransformace (Komárek a kol., 2006). VPA inhibuje jaterní biotransformaci některých látek, např. klomipramin a lamotrigin, která vede k sníţení jejich plasmatické koncentrace. Je proto důleţitá pomalu stoupající titrace těchto látek, pokud jsou pouţity v kombinaci s VPA. Především u lamotriginu je rychlá titrace vysokých dávek léčiva spjata s nebezpečím incidence Steven-Johnsonova syndromu (McCallister- Williams a Leech, 2004). VPA je značně metabolizován játry a jeho hodnota v plasmě můţe být sníţena enzymovými induktory zahrnující fenytoin, fenobarbital, karbamazepin. Sérové hladiny 20

valproátu mohou být na druhé straně zvýšeny při současném podávání s cimetidinem, fluoxetinem nebo erytromycinem. Jedná se o důsledek inhibice jaterního metabolismu (Pisani, 1992). Starší data uvádí, ţe VPA téměř neovlivňuje aktivitu jednotlivých izoenzymů cytochromu P450. Jen velmi slabě inhibuje cytochrom CYP3A4 a CYP2C9, a ani není jejich významnějším substrátem (Suchopár, 2005). V terapeuticky relevantních koncentracích byl metodou in vitro VPA schopen kompetitivní inhibice pouze CYP2C9 (Wen a kol., 2001). VPA byl obecně pokládán za enzymový inhibitor neţ induktor (Perucca, 2006). Tento pohled jiţ není nadále pokládán za relevantní. Jiţ podle Fishera a kol. je znám potenciál VPA na zvýšení exprese a aktivity několika krysích a humánních genů (Fisher a kol., 1991). Dle mnoha výsledků je patrné, ţe VPA je schopen zvýšení exprese a aktivity různých cytochromů P450 různými mechanismy. Nový pohled na mechanismus VPA demonstruje práce Červeného a kol. na schopnost VPA, v jeho terapeutických koncentracích (tj. < 1000 µm), indukce exprese CYP3A4 a lidského P-glykoproteinu (MDR1) (viz kap. 3.2.6). Podle výsledků VPA ovlivňuje up-regulaci CYP3A4 a MDR1 cestou aktivace konstitutivního receptoru pro androsteron (CAR) a/nebo pregnan X receptoru (PXR) (viz kapitala 3.3.3) (Červený a kol., 2007). 21

3.2 VALPROÁT A TĚHOTENSTVÍ VPA má v epileptologii vedoucí postavení i díky širokému spektru indikací. Nejvíce efektivní je jeho vyuţití u primárně generalizovaných epileptických záchvatů, kde je lékem první volby. V těhotenství je však třeba dbát velké opatrnosti, jelikoţ terapie VPA (podobně jako ostatními AED) zvyšuje riziko malformace plodu (Komárek a kol., 2006). 3.2.1 Žena a epilepsie Epilepsie je nejčastějším neurologickým onemocněním dospívajících dívek. Vlivem hormonálních změn (rostoucí hladina estrogenů) se v tomto období zvyšuje pohotovost k záchvatům, můţe se zvýšit frekvence záchvatů, u některých dívek je pozorována zvýšená fotosenzitivita a vyšší citlivost na spánkovou deprivaci. Pravidelné kolísání hormonálních hladin při menstruačním cyklu ovlivňuje epilepsii. U některých dívek se záchvaty vyskytují především v určité fázi menstruačního cyklu. Právě v adolescenci se objevují některé epileptické syndromy, především generalizované idiopatické. U dospívajících dívek je třeba při prvním nebo i u opakovaných záchvatovitých projevů zváţit i jejich neepileptický původ. V období adolescence se můţe poprvé manifestovat i migréna, časté jsou synkopy. Z dostupných informací je zřejmé, ţe epilepsie u ţen je spojena s poruchami v oblasti reproduktivní endokrinogie, zejména s hypogonadotropním hypogonadismem, niţší fertilitou a abnormalitami v sekreci luteotropního hormonu (LH), vyšší frekvencí výskytu syndromu polycystických ovarií (PCOS), vyšším výskytem anovulačních cyklů a s poruchami tvorby ovariálních steroidů. Epilepsie jako chronické onemocnění přináší některým ţenám psychické a emoční problémy, nejistotu a nízké sebevědomí. To je jedním z faktorů, které se podílejí na vyšším výskytu sexuálních dysfunkcí (Zárubová, 2004). 3.2.2 Zásady terapie epilepsie u žen Cílem antiepileptické terapie je zajištění co nejlepší moţné kvality ţivota. Volba AED u dívek a ţen se řídí nejen jejich účinností, moţným ovlivněním kognitivních funkcí nebo psychiky, ale i vlivem na účinnost hormonální kontracepce, na fertilitu, na budoucí riziko vrozených vývojových vad v těhotenství. Dále by měly být zohledněny i moţné kosmetické neţádoucí účinky jako hirsutismus, alopecie, nárůst tělesné hmotnosti nebo naopak nadměrné hubnutí (Zárubová, 2004). Léčba by měla být zahájena jen v případě, kdy je diagnóza epilepsie jistá nebo vysoce pravděpodobná. Z vyšetření nesmí chybět podrobné morfologické vyšetření mozku. Metodou 22

volby je magnetická rezonance (MR). CT mozku i s kontrastní látkou je vyhrazeno vzhledem k niţší výtěţnosti a k radiační zátěţi zejména pro akutní stavy. Diagnóza je vedle popisu klinických projevů postavena hlavně na EEG vyšetření. V případě recidivujících záchvatů nejasného původu lze pouţít video - EEG monitorování. Na prvním místě je cílená individuální terapie dle pacientky. Je snaha o monoterapii, a to v nejniţší moţné účinné dávce. V případě nejistoty při klasifikaci záchvatů lze zvolit preparát s širším spektrem účinku. Teprve aţ při neúspěchu monoterapie, se přechází na racionální polyterapii s ohledem na farmakodynamické a farmakokinetické interakce léčiv. Při farmakorezistenci u fokálních záchvatů je nutné včas uvaţovat o operačním řešení. U dospělých ţen s epilepsií existuje řada situací, sociálních rolí, biologických odlišností, které vyţadují specifický a multidisciplinární přístup. Výběr antiepileptické léčby a její zahájení musí být zvaţovány nejen s ohledem na pacientku, ale i její budoucí potomky. Je doporučováno plánované těhotenství a s ním spojené poradenství a prekoncepční příprava (Zárubová, 2004). Nejčastěji citovaným antiepileptikem terapie ţen je VPA. Stimuluje aktivitu steroidní C17-hydroxylázy a cholesterol lyázy a sniţuje hladiny estradiolu. VPA u ţen způsobuje zvýšení sérových hladin testosteronu. Bylo zjištěno, ţe způsobuje sníţení konverze testosteronu na estradiol v ovariálních folikulech a zároveň podporuje apoptózu u malých a středních folikulů (Zárubová, 2004). 3.2.3 Epilepsie a těhotenství Ţeny s epilepsií obecně tvoří přibliţně 0,3-0,4% všech těhotných, populační studie však uvádí 0,7% (Gaily, 1991; Holmes a kol., 2001). Těhotenství můţe ovlivnit epileptické onemocnění, a to jak ho zhoršit (17-46%), tak zlepšit (5-24%), ale také ho nemusí ovlivnit (51-80%). Zhoršení epilepsie nejčastěji nastává v prvním a třetím trimestru a během laktace (Zárubová, 2004). Typ a váţnost konvulzivní poruchy u neléčených ţen je potom často odlišný od ţen, které jsou léčeny. Negativní efekt na plod souvisí s typem záchvatu. Největší vliv na poškození plodu má generalizovaný tonicko-klonický záchvat (Battino a Tomson, 2007). Bezprostředně po generalizovaném tonicko-klonickém záchvatu dochází k výrazným změnám v acidobazické rovnováze, které se pak přenášejí i na plod. Společně se změnami srdeční frekvence plodu způsobují jeho acidózu a hypoxii. Je nepochybné, ţe těţká prolongovaná hypoxie plodu má velmi negativní aţ katastrofický vliv na vývoj mozku. Následkem záchvatu matky je zvýšení rizika psychomotorické retardace a poruch vývoje intelektu dítěte. Konvulzivní záchvaty provázejí zvýšené děloţní kontrakce, změny placentárního průtoku, hrozí potrat nebo předčasný porod. Vysokou mortalitou jak matky, tak plodu je zatíţen status epileptikus. Někteří autoři 23

uvádějí, ţe i nekonvulzivní záchvaty matky nejsou zcela bez rizika a mohou být příčinnou kognitivních dysfunkcí u dětí (Zárubová, 2004). Podle EURAP bylo registrováno pouze 1 nitroděloţní úmrtí z 36 případů při status epileptikus (The EURAP study group, 2006). Podle dalších výsledků není počet úmrtí plodu zvyšován u těhotných adekvátně léčených AED (Katz a kol., 2006; Richmond a kol., 2004). Prekoncepční období je nejdůleţitější z hlediska moţností ovlivnění rizik v budoucím těhotenství. K minimalizaci vlivu epilepsie a její léčby na plod je nutné optimálně zkompenzovat epileptické onemocnění matky. Pokud je to vhodné a pacientka souhlasí, je moţné v tomto období antiepileptika změnit. Někdy je vhodné doplnit vyšetření, která mohou vést k upřesnění diagnózy a lepšího zvládnutí onemocnění, včetně zváţení epileptochirurgického řešení. Ve chvíli, kdy pacientka otěhotní, jsou velmi omezené moţnosti. U některých pacientek, které v posledních 2 letech neprodělaly záchvat, je doporučované vysazení léčby před početím s tím, ţe pacientka zůstává bez medikace alespoň první trimestr. Potom se k terapii buďto vrátí nebo zůstane celé těhotenství a dále bez léčby. Takovéto rozhodnutí závisí na druhu epilepsie. Jednoznačně je preferované plánované těhotenství (Zárubová a kol., 2004). Obecně těhotenství není vhodné období k zastavení léčby epilepsie či ke změně AED, z důvodu jejich neţádoucích účinků. V současnosti the American Academy of Neurology (AAN) doporučuje zastavení terapie pouze v případě, pokud existuje více důkazů o velmi nízkém riziku recidivy a normalizace na EEG. K zastavení terapie by mělo dojít nejméně 6 měsíců před plánovaným početím k dosaţení bezpečnosti pacientky. Rozhodnutí by mělo být vykonáno po společném souhlasu jak neurologa, tak porodníka, často podpořeno současně přáním pacientky (Neurology, 1998). U pacientek s mírnou epilepsií, kde je výskyt záchvatů pouze občasný, se moţnost zastavení léčby doporučuje pouze v prvním trimestru, tj. v nejdůleţitějším období organogeneze. Vliv těhotenství na průběh epilepsie je individuální. Můţe se lišit podle typu pacienta a průběhu těhotenství. Dokonce se mohou lišit jednotlivá těhotenství u jedné pacientky. Podle většiny populačních studií četnost epileptických záchvatů zůstala nezměněna v průběhu těhotenství. Rozsáhlá prospektivní studie (EURAP), která zahrnovala 1736 těhotenství, vyhodnotila, ţe u 58% těhotných nedošlo k remisi záchvatu a u 18% se konvulzní záchvaty objevily v některých situacích v průběhu těhotenství (Neurology, 2006). Průměrně se záchvat vyskytne u 2,5% ţen v průběhu zvýšené fyzické námahy a porodu. Vyšší riziko hrozí u pacientek, které prodělali záchvat jiţ dříve v těhotenství (Neurology, 2006). Farmakokinetické parametry, metabolismus, hormonální, psychologické a fyzické faktory mají vliv na změnu kontroly záchvatů. Často je příčinnou nedostatečná compliance pacientky (Otani, 1985; Schmidt a kol., 1983). Zhoršení kontroly záchvatů můţe být také způsobeno nedostatkem spánku, 24

stresem, únavou (Smidt a kol., 1983; Kaneko, 1988) a zvýšením poměru estrogen/progesteron (Bag a kol., 1989; Battino a kol., 1984). 3.2.4 Ovlivnění těhotenství při expozici antiepileptiky Těhotenství je spojeno s mnoha významnými fyziologickými změnami, jako je zhoršená střevní absorpce, zvýšená distribuce, sníţená vaznost na krevní bílkoviny. To souvisí se změnami plazmatických koncentrací léčiv. U většiny léčiv dojde ke sníţení plasmatických koncentrací (Battino a Tomson, 2007) a současně i volných frakcí, které jsou farmakologicky účinné. K poklesu obecně dojde jiţ v prvním trimestru těhotenství. Celková plazmatická koncentrace můţe být matoucí u VPA a fenytoinu, které mají vysokou vazebnou schopnost. V pozdější fázi těhotenství je průměrné sníţení u valproové kyseliny 50%, 0-29% pro nevázané frakce. Na konci těhotenství mohou být plazmatické koncentrace nevázané frakce i o něco vyšší (Yerby a kol., 1992; Philbert a kol., 1985). Epileptické záchvaty během těhotenství jsou nebezpečné jak pro matku, tak pro plod a je proto třeba najít vhodný způsob ovládání nekontrolovatelných záchvatů vedle potenciálního teratogenního účinku AED. Nekontrolované tonicko-klonické záchvaty jsou dokonce více škodlivé pro matku a plod neţ samotná AED. Pro sníţení recidiv epileptických záchvatů v průběhu těhotenství, je zapotřebí důsledné udrţování sérových hladin AED, které jsou velmi individuální. Přestoţe VPA patří mezi nejdéle pouţívaná léčiva v terapii epilepsie, odpovídající informace ohledně změn jeho sérových hladin jsou nedostatečná (Harden a Sethi, 2008). Plazmatické koncentrace AED souvisí s terapeutickým účinkem na matku a současně jsou důleţitá v rámci expozice léčiva na plod. AED prostoupí skrz placentu a dochází k distribuci do tkání plodu. Zatím není dostatečná evidence k demonstraci teratogenního rizika ve vztahu k rozsahu expozice AED. Avšak vysoké koncentrace léčiv jsou povaţované za škodlivé (Battino a Tomson, 2007) (viz kapitola 3.2.6). Vyšší riziko je patrné u starší generace AED (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin a VPA). Některá z novějších AED (felbamát, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat, vigabatrin a zonisamid) jsou jiţ v těhotenství uţívána, avšak stále u nich hrozí potencionální riziko v důsledku nedostatku dat, která by podpořila racionální pouţití (Battino a Tomson, 2007). Léčebnou strategií je pouţít vhodné AED pro monoterapii v nejniţší efektivní dávce pro zvládnutí tonicko-klonického záchvatu a s minimálním rizikem pro plod, novorozence a kojence. Záchvaty jsou nebezpečné a mohou způsobit tělesná zranění, v některých případech i smrt. V Británi v letech 1985-1999 byla epilepsie příčinnou úmrtí matky při porodu v 3,8% (Adab a kol., 2004b). Úmrtnost je také spojena s epileptickými záchvaty, které se objevily po vysazení AED. Další studie vyvrátila 25

obavy z moţných komplikací v průběhu těhotenství týkající se ţen s epilepsií uţívajících AED. Nebylo dokázáno zvýšené riziko komplikací typu předčasných kontrakcí, krvácení v pozdní fázi těhotenství, riziko císařského řezu či současně výskyt těhotenské hypertenze nebo spontánního potratu (Viinikainen a kol., 2006). 3.2.5 Teratogenní a jiné nežádoucí účinky antiepileptik Údaje o teratogenitě AED stále ještě nejsou konzistentní. Přesto je ale akceptováno, ţe terapie AED představuje v těhotenství riziko výskytu vrozené vývojové vady u plodu. U VPA je u některých pacientek souvislost s podávanou dávkou. Pacientky uţívající více neţ 1000 mg/den jsou ve větším riziku teratogenního vlivu na plod. Kombinace dvou a více antiepileptik riziko poškození plodu dále zvyšují (Zárubová a kol., 2004). U VPA je významně zvýšené riziko vzniku vrozených malformací v období prvního trimestru v porovnání s ostatními AED (Morrow a kol., 2006; Wide a kol., 2004; Wyszynski a kol., 2005). Rozsah vývojových vad činí od 6,2 10,7% a obecně více při polyterapii (Morrow a kol., 2006). Dopad malformací u potomků ţen s epilepsií je dvakrát aţ třikrát vyšší neţ u běţné populace (Tomson a kol., 2004). Důvody zvýšeného rizika malformací jsou multifaktoriální a dopady nejsou vţdy příčinnou AED. Několik studií vysledovalo výskyt malformací u potomků neléčených matek a otců s diagnostikovanou epilepsií, kde epileptický záchvat můţe být příčinnou vrozených defektů (Battino a Tomson, 2007). Nejvíce citlivé období těhotenství k expozici teratogenů je v průběhu aktivní organogeneze (3 aţ 8 týden po fertilizaci). Orgány, jejichţ vývoj pokračuje i po tomto období, např. mozek, vnější genitál a zuby, mohou být proto stále ovlivněny teratogeny. Proto teratogeny ovlivňující mozek, zvláště při expozici AED a psychotropních látek, mohou ovlivnit plod i mimo první trimestr těhotenství (Ornoy a Arnon, 1993; Arnon a kol., 2000; Ornoy, 2003; Ornoy, 2006). Výsledky hodnocení výskytu a typu malformací jsou limitovány. Některé defekty jsou totiţ objeveny při narození, další se objeví později. Hodnocení defektu pouze při narození můţe podhodnotit jeho celkové riziko. Riziko je tímto sníţeno aţ o 40% v porovnání s výsledky rozšířeného průzkumu i u dětí ve vyšším věku (viz tabulka 3). Podle Australského registru a studie EURAP je vyšší podíl malformací evidován mezi dětmi do 1 roku věku, především díky rozšířenému sledování (Tomson a kol., 2007). Je často problematické provádět dlouhodobé sledování dospívajících dětí, avšak jiţ jsou patrné klinicky významné výsledky. U dětí vystavených VPA v průběhu kojení byla zjištěna sníţená verbální inteligence o inteligenční koeficient okolo 10 bodů (porovnává se s inteligenčním koeficientem matky, jeţ je pokládán za významný faktor). Stejná studie byla provedena u karbamazepinu, kde sníţené kognitivní funkce nebyly pozorovány (Adab a kol., 2004a; Gaily a kol., 2004). 26