POŠKOZUJÍ EXOGENNĚ PODÁVANÉ KORTIKOIDY MOZEK?

POŠKOZUJÍ EXOGENNĚ PODÁVANÉ KORTIKOIDY MOZEK? DO EXOGENOUS CORTICOSTEROIDS DAMAGE HUMAN BRAIN? Cyril Höschl, Tomáš Hájek a Miloslav Kopeček Psychiatrické Centrum Praha & Karlova univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha SOUHRN Řada nálezů svědčí pro to, že kortikosteroidy poškozují mozek savců včetně primátů. Atrofie hipokampu způsobená kortikoidy možná hraje důležitou roli v patogeneze řady neuropsychiatrických onemocnění. Hipokampus je důležitou strukturou pro konsolidaci krátkodobé paměti a pro řízení osy hypotalamushypofýza-nadledviny (HHN). Známky jeho poškození (dysregulace HHN spojená s poruchami paměti) se nacházejí u afektivních poruch, u Alzheimerovy choroby a u posttraumatické stresové poruchy. Pomocí MRI volumetrie se u těchto poruch také nachází zmenšený objem hipokampu. Metoda: K ověření hypotézy, že exogenní, léčebně podávané kortikoidy rovněž vykazují neurotoxické účinky, jsme prospektivně sledovali 14 osob léčených vysokými dávkami kortikosteroidů. Hodnocení se provádělo pomocí neuropsychologických testů a volumetricky s využitím magnetické resonance se zaměřením na hipokampus. Výsledky: Neprokázali jsme změny hipokampálního objemu po 64 ani 193 dnech léčby syntetickými kortikoidy. Změny objemu hipokampu nekorelovaly s průměrnými denními dávkami prednisonu. Našli jsme trend ke zhoršení v úlohách zaměřených na paměť a zlepšení v úlohách na hipokampu nezávislých. Závěr: Nenašli jsme změny objemu hipokampu v souvislosti s léčbou kortikoidy. Našli jsme mírné narušení deklarativní paměti (úlohy zaměřené na hipokampus) provázené naopak zlepšením psychomotorické rychlosti a pozornosti/pracovní paměti (úlohy nezávislé na hipokampu). Klíčová slova: hipokampus, kortikosteroidy, kognitivní funkce SUMMARY There is increasing evidence that corticosteroids damage the hippocampus in mammals including primates. Hippocampal atrophy induced by corticosteroids may play an important role in the pathogenesis of a range of neuropsychiatric disorders. Hippocampus is necessary for short-term memory consolidation and HPA axis regulation. Signs of hippocampal damage (HPA dysregulation in combination with memory impairment) are found in affective disorders, Alzheimer s disease and in posttraumatic stress disorder. MRI volumetry reveals reduced hippocampal volume in these diseases. Methods: To test the hypothesis that exogenous corticoids administered in a treatment setting also exert neurotoxic effects, we followed prospectively 14 non-psychiatric patients treated with corticosteroids in high doses. They were evaluated with neuropsychological tests and also with magnetic resonance volumetry of hippocampus. Results: we failed to observe changes in hippocampal volume (Vhip) after an average of 64 or 193 days of treatment

with exogenous synthetic corticosteroids. The change in Vhip did not correlate with average daily dose of prednisone. There was a trend towards worsening in hippocampus related memory tasks and an improvement in hippocampus unrelated tasks. Conclusion: We did not find changes in hippocampal volume during treatment with corticosteroids. There was, however, trend for decline in declarative memory (hippocampus related task) accompanied with significant improvement in psychomotor speed, attention/working memory (hippocampus unrelated tasks). Key words: hippocampus, corticosteroids, cognitive functions Höschl C, Hájek T, Kopeček M. Poškozují exogenně podávané kortikoidy mozek? Psychiatrie 2004;8(Suppl.2):20 23. Úvod Hipokampus je prominentní cílovou strukturou pro působení kortikoidů v mozku. Kortikoidy působí u zvířat (laboratorních potkanů) omezení dentritické arborizace v hipokampu (Watanabe et al., 1992a; Magarinos a McEwen, 1995a) a vedou k úbytku CA3 a CA4 hipokampálních neuronů (Mizoguchi et al., 1992). Podobně je tomu u primátů (Sapolsky et al., 1990). Hipokampus hraje zásadní roli ve zprostředkování negativní zpětné vazby při řízení odpovědi HHN na stres (obr. 1). Excise nebo poškození hipokampu významně redukuje inhibiční účinek dexametazonu na stresem vyvolanou adrenokortikoidní odezvu (přehled viz Checkley, 1996; Feldman a Weidenfeld, 1995). Poruchy těchto regulací se vyskytují u afektivních poruch, Alzheimerovy demence, posttraumatické stresové poruchy, aj. (přehled viz Höschl a Hájek, 2001). Depresivní porucha je spojena s tlakem na činnost HHN osy, což se často projevuje mj. únikem kortizolemie ze suprese v dexametazonovém supresním testu (Höschl et al., 1985). Deprese také bývá spojena s úbytkem objemu hipokampu (Sheline et al., 1996), a to i v závislosti na délce trvání deprese. (Sheline et al., 1999). Tento úbytek se netýká amygdaly a dalších struktur, ani celého mozku (Bremner et al., 2000). Deprese bývá spojena se zpomaleným myšlením a kognitivním narušením v některých doménách. Vzniká otázka, zda v případě, že za toto narušení jsou zodpovědné kortikoidy, k němu dochází i v případě terapeuticky exogenně podávaných kortikosteroidů. U člověka se sice našlo kognitivní naušení brzy po podání již jednorázové dávky 1 mg dexametazonu či 10 mg kortizolu (Wolkowitz et al., 1990; Kirschbaum et al., 1996), to však nemůže být způsobeno neurodegenerací, nýbrž nejspíše působením na GABAA receptory (Puia et al., 1990). O tom, jak působí exogenně dlouhodobě podávané kortikoidy ve vyšších dávkách na strukturu hipokampu, nebyly až dosud v literatuře zprávy. Retrospektivní studie a nálezy s nižšími dávkami podávanými po kratší dobu byly negativní (Müller et al., 2001). První práci prospektivně měřící objem hipokampu u pacientů léčených vysokými dávkami glukokortikoidů jsme publikovali v loňském roce (Hájek et al., 2003). V této přednášce jsou shrnuty výsledky uvedené práce.

Metodika Do studie byli zařazeni pacienti léčení kortikoidy pro bulózní pemphigoid (N = 9), pemphigus vulgaris (N = 2), lichen planum (N = 1) a systémový lupus erythematodes (N = 2). Dvě pacientky užívaly betametazon, ostatní byli léčeni prednisonem. Expozice glukokortikoidům byly přepočítány na dávky prednisonu (1 mg betametazonu = 8,5 mg prednisonu) (obr. 2). Vylučovací kritéria zahrnovala Alzheimerovu nemoc, vaskulární demenci, posttraumatickou stresovou poruchu, Cushingův syndrom, abúzus drog, užívání antidepresiv a antipsychotik. Kognitivní funkce se posuzovaly z využitím testu slovní paměti (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), psychomotorické rychlosti (Trail Making Test A a B, TMT) a pozornosti/pracovní paměti (Digit span, DS). MRI řezy byly získány na 1,5 Tesla přístroji a bylo vygenerováno 124 T1 vážených koronárních řezů celého mozku o tloušťce 1,5 mm. Anatomická měření byla provedena za použití semiautomatického softwaru ScionImage Beta-3b pro Windows. Ohraničení oblastí zájmu bylo provedeno manuálně trénovaným hodnotitelem (TH) zaslepeným k identitě vyšetřovaných osob a pořadí vyšetření, metodologií používanou v Neurochemical Brain Imaging Laboratory na Western Psychiatric Institute, Pittsburgh. Objemy jednotlivých anatomických oblastí byly vypočítány vynásobením měřené oblasti tloušťkou řezu (0,15 cm) a jsou uváděny v cm3. Metodika in extenso je v Hájek et al., 2003. Výsledky

Trvání léčby a průměrné denní dávky prednisonu shrnuje obrázek 2. Objem pravého ani levého hipokampu se mezi prvním a druhým, ani mezi prvním a třetím vyšetřením statisticky významně nezměnil (obr. 3). Rovněž jsme nenašli korelaci mezi změnou objemu hipokampu během léčby a průměrnou denní dávkou prednisonu (obr. 4). V paměťovém testu učení jsme našli trend ke zhoršení (Hájek et al., 2003), v TMT A zlepšení a náznak ke zlepšení u DS (tab. 1).

Diskuze Náš negativní nález vlivu zevně podávaných kortikoidů na objem hipokampu kontrastuje s výsledky obdobných studií na zvířatech. To by mohlo být dáno mezidruhovými rozdíly, rozdíly mezi přirozenými a syntetickými kortikoidy, různou cestou podání (u zvířat často pelety do mozku apod.), rozdíly v dávkování, rozdíly v časových intervalech a rozdíly v měření objemu hipokampu histopatologickými, respektive zobrazovacími metodami. Další možností je statistická chyba II typu (falešně negativní výsledek). Jelikož neexistují podobné prospektivní studie, vycházeli jsme při analýze statistické síly z předchozích retrospektivních studií u lidí. Jejich zprůměrováním jsme v power-analýze cílili na průměrný rozdíl 17 %. Abychom měli 95% pravděpodobnost (statistickou sílu), že podobný rozdíl bude statisticky významný, stačilo by nám 12 pacientů. V našich výsledcích není ani trend ke změně objemu hipokampu dosahující dříve nacházené velikosti. Průměrný rozdíl mezi prvním a druhým vyšetřením byl zmenšení o 2,21 % u pravého hipokampu a zvětšení o 1,5 % u levého hipokampu. Nezdá se tedy, že popsaný negativní výsledek je způsobený statistickou chybou druhého typu. Samotné glukokortikoidy možná nestačí k vyvolání strukturálních změn hipokampu. Zvolené paradigma není modelem stresu, nýbrž pouze expozicí vysokým dávkám glukokortikoidů, a to nikoli tělu vlastních. Při stresu již samotná aktivace monoaminergního a glutamátergního systému mozku se může podílet na excitotoxicitě a úbytku neuronů. K tomu, aby aktivací stresové kaskády došlo ke strukturním změnám

mozku, je zřejmě nutné synergické působení více činitelů. Exogenní podávání glukokortikoidů vypíná negativní zpětnou vazbou vyšší etáže stresové osy organizmu, a tím možná přerušuje toto synergické působení. Pokud jde o změny v kognitivních testech, jejich rozdíly jednak možná obrážejí jejich rozdílnou závislost na hipokampu (deklarativní paměť ano, psychomotorické tempo, pozornost a vizuospaciální paměť ne) a také možná to, že vliv kortikoidů na kognitivní funkce je zprostředkován i jinak než morfologickými změnami hipokampu nebo mikroskopickými změnami pod rozlišovací schopností magnetické rezonance (1,5 mm). Náš výsledek je každopádně dobrou zprávou pro početné pacienty trpící astmatem, autoimunními, kožními a revmatickými onemocněními, kteří jsou mnohdy dlouhodobě léčeni kortikoidními přípravky. Poděkování: Autoři přednášky děkují všem spolupracovníkům, kteří se na uvedené studii podíleli, zejména M. Preissovi, F. Charvátovi, R. Pánkové, P. Arenbergerovi, J. Hercogové a V. Benešovi jun. Podpořeno grantem IGA NF6489-3 prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc. FRCPsych. Psychiatrické Centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 e-mail: hoschl@pcp.lf3.cuni.cz LITERATURA Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, Staib LH, Miller HL, Charney DS. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000;157:115 118. Checkley S. The neuroendocrinology of depression and chronic stress. Br Med Bull 1996;52:597 617. Feldman S, Weidenfeld J. Neural mechanisms involved in the corticosteroid feedback effects on the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Prog Neurobiol 1995;45:129 141. Hájek T, Kopeček M, Preiss M, Charvát F, Pánková R, Arenberger P, Hercogová J, Beneš V, Alda M, Höschl C. Prospektivní sledování objemu a funkce hipokampu u osob léčených glukokortikoidy. Psychiatrie 2003;7(4):251 257. Höschl C, Stárka L, Roth Z, Vokálková J, Jaššová J. A specific laboratory test for primary depression. Acta Univ Carolinae Medica 1985;31(5 6):347 364.

Höschl C, Hájek T. Hippocampal damage mediated by corticosteroids a neuropsychiatric research challenge. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251(Supp.2):81 88. Magarinos AM, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: comparison of stressors. Neuroscience 1995;69:83 88. Mizoguchi K, Kunishita T, Chui DH, Tabira T. Stress induces neuronal death in the hippocampus of castrated rats. Neurosci Lett 1992;138:157 160. Muller MB, Lucassen PJ, Yassouridis A, Hoogendijk WJ, Holsboer F, Swaab DF. Neither major depression nor glucocorticoid treatment affects the cellular integrity of the human hippocampus. Eur J Neurosci 2001;14(10):1603 1612. Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E. Neurosteroids act on recombinant human GABAA receptors. Neuron 1990;4:759 765. Sapolsky RM, Uno H, Rebert CS, Finch CE. Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates. J Neurosci 1990;10:2897 2902. Sheline YI, Sanghavi M, Mintun MA, Gado MH. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression. J Neurosci 1999;19:5034 5043. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW. Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3908 3913. Watanabe Y, Gould E, McEwen BS. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res 1992;588:341 345. Wolkowitz OM, Reus VI, Weingartner H, Thompson K, Breier A, Doran A, Rubinow D, Pickar D. Cognitive effects of corticosteroids. Am J Psychiatry 1990; 147:1297 1303.