Faktory ovlivňující účinek léčiva. Vliv průvodních onemocnění na účinek léčiv, polypragmazie. Nežádoucí účinky léčiv.

Podobné dokumenty
Obsah 1 Úvod 2 Variabilita lékové odpovědi 3 Klinické využití určování koncentrace léčiv

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV

TRITON Praha / Kroměříž

Lékové interakce. Občan v tísni

Osud léčiv v organismu, aplikace léčiv. T.Sechser

FARMAKOKINETIKA PODÁNÍ LÉČIVA (JEDNORÁZOVÉ, OPAKOVANÉ) Pavel Jeřábek

Osud xenobiotik v organismu. M. Balíková

Hodnocení lékových interakcí. Zdroje informací Farmakokinetické parametry

Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Farmakokinetika. Farmakokinetika (pharmacon + kinetikos) Farmakodynamika. 26. února Popisuje osud léčiva v těle Co dělá tělo s lékem

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. Náplň oboru 3 A Klasifikace a názvy léčiv 4

Obecné aspekty lékových interakcí

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls179122/2011, sukls179170/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Farmakokinetika I. Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.

Farmakokinetické proesy a parametry. Terapeutické monitorování léčiv Základní principy farmakokinetiky.

ANTIBIOTICKÁ LÉČBA INFEKCÍ MOČOVÝCH CEST PŘI RENÁLNÍ INSUFICIENCI. Alena Linhartová Thomayerova nemocnice, Praha

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Nežádoucí a toxické účinky léků, lékové alergie

Příloha č.3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98466/2010 a příloha k sp.zn.sukls164928/2009, sukls164929/2009

FARMAKOKINETIKA. Základní koncepce farmakokinetiky. Základní koncepce farmakokinetiky. Tomáš Pruša. Každý pacient je odlišný

OPVK CZ.1.07/2.2.00/

METABOLISMUS NIKOTINU U ČLOVĚKA

PARALEN 500 tablety. Doporučené dávkování paracetamolu; VĚK HMOTNOST Jednotlivá dávka Max. denní dávka kg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp.zn.sukls88807/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Specifika farmakoterapie seniorské populace v intenzivní péči. PharmDr. Šárka Erbanová Klinická farmacie ON Náchod

Smrt na jehle. Jiří Franz Linda Buřičová

Farmakologie. Farmakokinetika = vliv organismu na lék, Farmakodynamika = vliv léku na organismus (terapeutické a nežádoucí účinky)

VÁPNÍK A JEHO VÝZNAM

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 75 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Regulace glykémie. Jana Mačáková

Zkušební otázky VŠCHT Farmakologie 2015/2016

LÉKOVÉ INTERAKCE. MUDr. Lea Pinková, Ph.D. II. interní klinika, Fakultní nemocnice U sv. Anny, Brno

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 28 mg laktosy a 5 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu.

Interakce léčiv RECEPTORY. kvantita interakce. Co je receptor? Jak se liší agonista a antagonista? Jaký je rozdíl mezi aktivitou a afinitou?

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

FARMAKODYNAMIKA. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.

FARMAKOKINETIKA. Tomáš Pruša

EDUKAČNÍ MATERIÁL PŘÍRUČKA PRO PŘEDEPISUJÍCÍHO LÉKAŘE

Interakce léiv. Interakce léiv. Interakce léiv. Interakce Farmakokinetické. Farmaceutické interakce

Příloha č. 2 k rozhodnutí o opravě prodloužení registrace č.j.: sukls37854/2001 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tvrdá tobolka se světle modrým víčkem a světle modrým tělem.

2. Kvalitativní a kvantitativní složení Léčivé látky: Acidum acetylsalicylicum

sp. zn. sukls178963/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FAMOSAN 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls18786/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

3 LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. Růžové, kulaté bikonvexní tablety s vyraženým '35' na jedné straně, na druhé straně hladké.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,4 mg tamsulosini hydrochloridum, což odpovídá 0,367 mg tamsulosinum.

Lékové interakce kyseliny acetylsalicylové, NSA a paracetamolu

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUMIREX

Vývoj nových léčiv. Preklinický výzkum Klinický výzkum

Nežádoucí účinky léčiv Mgr. Pavlína Štrbová, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.

Inovace bakalářského studijního oboru Aplikovaná chemie

Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls82168/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeuroMax forte

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls167009/2008 a příloha k sp.zn. sukls80895/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tableta s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku : bílé, kulaté, nepotahované tablety se zkosenými hranami.

sp.zn. sukls159475/2010

Farmakokinetická analýza

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Hypnotika Benzodiazepiny

DODATKY, KTERÉ MAJÍ BÝT DOPLNĚNY DO PŘÍSLUŠNÝCH BODŮ SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ OBSAHUJÍCÍCH NIMESULID (SYSTÉMOVÉ FORMULACE)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg nebo 30 mg nebo 45 mg mirtazapinum. Pomocné látky viz bod 6.1.

blokátory, ACE-inhibitory,

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ. Trimetazidini dihydrochloridum 35 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňováním.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje tiapridi hydrochloridum 111,1 mg, což odpovídá tiapridum 100 mg.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Felodipinum 5,0 mg; resp.10,0 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním.

Xenobiotika a jejich analýza v klinických laboratořích

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls20675/2011 a příloha ke sp. zn. sukls155771/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls /2010, sukls212261/2010 a příloha k sp. zn. sukls170374/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje 10 mg loratadinum. Jedna 10 mg tableta loratadinu obsahuje 71,3 mg monohydrátu laktosy.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls13958/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Obesita a redukční režimy

NOCICEPTIVNÍ NEUROPATICKÁ

Příloha I. Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

Sp.zn.sukls113275/2013, sukls113277/2013, sukls113278/2013, sukls113279/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp. zn. sukls6920/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BETAHISTIN ACTAVIS 16 mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU. Metacam 5 mg/ml injekční roztok pro skot a prasata

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna injekční lahvička obsahuje pantoprazolum 40 mg (ve formě pantoprazolum natricum sesquihydricum).

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Klinická farmacie v intenzivní medicíně. Adela Jakúbková Úsek klinické farmacie FN Brno

Phenylephrini hydrochloridum Acidum ascorbicum. Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza 3725 mg/sáček, sodík 116 mg/sáček.

sp.zn.sukls103802/2015 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ANDROCUR DEPOT 300 mg, injekční roztok

Světle červené, ploché, kulaté, skvrnité tablety, na jedné straně označené písmenem K.

sp.zn. sukls203725/2013, sukls203726/2013, sukls203727/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls122181/2011 a příloha k sp. zn. sukls91704/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje: 5 mg zolpidemi tartras, což odpovídá zolpidemum 4,019 mg.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls92722/2008

Transkript:

Faktory ovlivňující účinek léčiva. Vliv průvodních onemocnění na účinek léčiv, polypragmazie. Nežádoucí účinky léčiv.

Rozdělení faktorů A. Faktory se vztahem k léčivu: Fyzikálně-chemické vlastnosti Léková forma Současně podaná potrava B. Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání C. Faktory se vztahem k organizmu: Věk Pohlaví Hmotnost a tělesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologický stav organizmu Genotyp/fenotyp (Rasová skupina/etnikum)

Rozdělení faktorů A. Faktory se vztahem k léčivu: I. Fyzikálně-chemické vlastnosti II. Léková forma III. Současně podaná strava

I. Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva Ovlivnění transportu přes membrány Chemická konfigurace Velikost a tvar molekuly Rozpustnost v tucích a ve vodě Acidobazické vlastnosti

Vztah chemické struktury a charakteru účinku OH OH OH OH CH OH CH NH 2 2 CH OH CH 2 NH CH CH CH 3 3 noradrenalin účinky převážně α mimetické isopropylnoradrenalin účinky převážně β α β mimetické 1 2

Vztah chemické struktury k FK ISMN ISDN ISDN více lipofilní než ISMN ISDN lze podat sublinguálně ISMN téměř nepodléhá jaternímu FPE Jiný příklad: atenolol x metoprolol

Stereoizomerie Cis-trans izomerie: pouze cis forma chlorprotixenu je účinná

II. Léková forma definice: konečná forma zpracování léčivé látky a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání rozhoduje o farmaceutické dostupnosti, tj. části z dávky léčiva, která se uvolní z lékové formy a je dostupná pro absorpci

farmaceutická fáze farmakokinetická fáze farmakodynamická fáze desagregace desintegrace disoluce farmaceut. dostupnost absorpce distribuce eliminace biologická dostupnost léčivo-receptor biologický účinek

Generace lékových forem 1. generace konvenční LF 2. generace s řízeným uvolňováním s prodlouženým uvolňováním (SR,XR...)* transdermální terapeutický systém gastrointestinální terapeutický systém 3. generace s cílenou distribucí *SR=sustained release, slow release LA=long acting, SA=slow acting, XR=extended release CR=continuous (controlled) release, retard atd.

Příklad transdermálního terapeut. systému krycí vrstva 9,5-14,3 mm zásobník s léčivem 0,17 mm membrána (s mikropóry) řídící uvolňování léčiva adhezivní povrch (podle Heilmanna 1978) podkožní kapiláry

Liposomalní vers. konvenční léčivo ( např. amfotericin B) Stealth liposomy = PEGylované (daunorubicin, doxorubicin) Nano-liposomy

III. Současně podaná potrava FD interakce - neselektivní inhibitory monoaminooxidázy zvyšují biol. dostupnost tyraminu z potravy (rizikové fermentované potraviny, např. některé sýry, červené víno, uzené maso, banány). Hrozí excesivní vyplavení katecholaminů a hypertenzní krize. - potrava s vysokým obsahem vitamínu K (např. brokolice) snižuje účinek warfarinu (antagonista vitaminu K) FK interakce - nejčastěji vliv na absorpci, ale i metabolizmus a exkreci

Farmakokinetické interakce s potravou Potrava může: zpomalit absorpci beze změny rozsahu biol. dostupnosti (nevhodné u analgetik, hypnotik ) snížit biol. dostupnost zvýšit biol. dostupnost

Potrava snižuje biol. dostupnost LP podávat na lačno, tj. min. 1 hod před jídlem nebo 2 hod po jídle vliv ph trávicích štáv disoluce, disociace LČ kompetice s aktivním transportem (L-DOPA x AMK) absorpce na součásti potravy tvorba nevstřebatelných komplexů

NE: Rozhodně nepodávat LP s určitým druhem potravin? tetracyklinová atb s mléčnými výrobky a antacidy (vznik nevstřebatelných chelátů s dvoja trojmocnými kationty) flavonoidy z grapefruitového džusu inhibují cytochrom P450 3A4 = několika násobně zvyšují biol. dostupnost dalších substrátů : felodipin, verapamil, cyklosporin Zelenina s obsahem vitamínu K snižuje účinek perorálních antikoagulancií (warfarinu)

Rozdělení faktorů B. Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: I. Dávka II. Kombinace léčiv III. Opakované podávání

I. Dávka - dosis V preklinickém hodnocení V klinickém hodnocení fáze I: MTD (maximal tolerated dose)

Zkouška kvantitativní křivka dávka-účinkek E účinek % 100 95 50 0 podprahové dávky prahové dávky ED50 maxim. dávka submaxim. dávka log. konc. supramaxim. dávky

Dávky ve farmakoterapii Dosis therapeutica (terapeutická dávka) - pro dosi (singula) - pro die Dosis maxima (maximální dávka) - pro dosi (singula) - pro die Dosis curativa léčebná dávka (kumulativní)

Informace o dávkách SPC = Souhrnné informace o LP (Summary of Product Characteristics) dostupné v rámci: AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP Databáze SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv) Příbalové informace Český Lékopis Tabulka pro dospělé pro děti

II. Kombinace léčiv Účinek se S y n e r g i z m u s Sumace: obě léčiva mají stejný (podobný) účinek a při kombinovaném podávání je výsledný účinek součtem účinků, které by léčiva měla při podávání v monoterapii jednostranná : analgetika anodyna + narkotika oboustranná : kombinace cytostatik Potenciace jednostranná : Ca 2+ + digoxin oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika

Kombinace léčiv Účinek se A n t a g o n i z m u s farmakologický (ACH + atropin) fyziologický (ACH + adrenalin) chemický (heparin + protamin sulfát) (kovy + dimerkaprol, EDTA)

C. Rozdělení faktorů Faktory se vztahem k organizmu: Věk Pohlaví Hmotnost a tělesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologický stav organizmu Genotyp/fenotyp

Věk Podávaní LP dětem starým lidem

Podávání LP dětem přibližná dávka pro děti = povrch těla (m 2 ) x dávka pro dosp. 1,7

Podávání LP dětem dítě není miniatura dospělého zvláštnosti FD zvláštnosti FK

Zvláštnosti FK léčiv u dítěte Zejména u novorozenců (především nedonošených): relativně větší objem extracelulární tekutiny nižší vazba na bílkoviny plazmy nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry nezralost enzymatických systémů nezralost ledvinných funkcí

Rozdíly fyziologických charakteristik mezi novorozenci a dospělými osobami novorozeneci dospělí tvorba žaludeční kyseliny (mmol /10 kg /h) 0.15 2 čas vyprazd. žaludku (min) 87 65 celková těl. tekutina (% hmotnosti) 78 60 extracelul. tekutina (% hmotnosti) 44 19 intracelul. tekutina (% hmotnosti) 34 41 tuková tkáň (% hmotnosti) 12 12-25 albumin v séru (g/l) 37 45 GFR (ml/min/m 2 ) 11 70

Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí porod acetylace glukuronidace konjugace s aminokyselinami glomerulární filtrace tubulární sekrece 10 20 30 2 3 4 5 6 dny měsíce U novorozenců má větš. jaterních enzymů nízkou aktivitu Bez úpravy dávkování hrozí léková kumulace a toxicita

Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv u dítěte Antihistaminika u dospělého sedace (ospalost, únava) u dítěte až excitace (křeče)

Podávání LP starým lidem 60 74 vyšší věk 75 89 vlastní stáří > 90 dlouhověkost fyziologické změny multimorbidita polypragmazie (podávání mnoha léků současně, roste riziko lék. interakcí) vyšší incidence a závažnost NÚ

Změny FK procesů ve stáří farmkin. proces fyziol. proces důsledky absorpce sekrece žalud. kyseliny ph žalud. obsahu perfůze GIT krví tvorba trypsinu motilita GIT snížená disoluce, snížená rychlost absorpce, oddálený nástup účinku distribuce složení těla vazba na proteiny metabolizmus exkrece celková tělesná voda netuková tkáň tělesný tuk (Ž > M) albumin α1-kyselý GP γ-globulin vazba na erytrocyty enzymová indukce průtok krve játry velikost jater acetylace glukuronidace monooxygenázy GFR průtok krve ledvinami tubul. sekrece polární léčiva V d, nepolární léčiva V d volná frakce kyselých léčiv, volná frakce bazických léčiv snížená metabolická clearance výraznější ovlivnění dalšími faktory (nutrice, lékové interakce) snížená renální clearance, biol. poločas diazepam warfarin fenytoin teofylin digoxin AMG Lithium

Změny FK léčiv ve stáří absorpce (pasivní difuze slabě kyselých látek díky hypoaciditě, klesá aktivní transport) vazba na plazmatické bílkoviny eliminace: pokles průtoku krve ledvinami a GFR, průtoku játry a aktivity oxidoredukčních enzymů => prodlužování t 1/2 (např. digoxinu, aminoglykozidových atb)

Změny FD ve stáří Velmi variabilní Hypoxie tkání Poruchy regulačních mechanizmů Změna citlivosti cílových struktur = hyperergní a paradoxní reakce

Příklady: Změny FD ve stáří ATB aminoglykozidy: nižší dávky při poklesu GF (korekce podle CL CR) Antihypertenziva: ortostatická hypotenze, psychické změny (zmatenost) Antikoagulancia: krvácení z GIT (pokles absorpce vitaminu K a nižší syntéza protrombinu) NSAID: v 25% meléna nebo hematemeze Látky anticholinergní: vyšší toxicita, deprese, zmatenost (klesající množství mediátoru na synapsích v CNS)

Pohlaví Ženy bývají citlivější na účinky některých léčiv např. pro nižší hmotnost, ale i nižší CL (olanzapin) Zvláštnosti jsou dány obdobím: menstruace těhotenství laktace menopauzy

Těhotenství zpomalená žaludeční a střevní motilita zvýšený objem plazmy, tělesná voda zvýšena až o 8 litrů hypoalbuminémie, obsazení plazm. proteinů hormony zvýšený průtok ledvinami a vzestup GFR ovlivnění mikrosomálních enzymů (stimulace progesteronem, kompetetivní inhibice progesteronem a estradiolem)

Hmotnost a tělesná konstituce V mnoha případech se dávkování léků řídí hmotností nemocného (doporučena je dávka na 1 kg tělesné hmotnosti event. s přihlédnutím k věku) dávkový režim: dávka za časový interval dávka: mg/kg, mg/kg/věk, mg/m 2 Často není určeno, jak postupovat u podvyživených nebo naopak obézních nemocných. Je jasné, že tyto stavy jsou spojeny se změnami složení těla ve smyslu množství tělesné vody, tuku a svalů.

Vliv hmotnosti tělesné konstituce muskulární typ potřebuje větší dávky látek ovlivňujících nervosvalovou ploténku nebo vážících se na sval obézní typ potřebuje vyšší dávku látek vážících se na tuk

Cirkadiální rytmy Předmětem studia chronofarmakologie a chronoterapie Biorytmy v tělesných funkcích v závislosti na denní, sezónní nebo roční době podstata = diurnální rytmus uvolňování hormonů a aktivity určitých enzymů Příklad: incidence astmatických atak je nejvyšší v časných ranních hodinách, kdy je nízký tonus sympatiku a nízká hladina endogenních glukokortikoidů

Cirkadiální rytmus sekrece kortizolu

Patologický stav organizmu Vliv postižení ledvin, jater a štítné žlázy na farmakokinetiku Vliv patologického stavu na farmakodynamiku léčiv

Snížená funkce ledvin Nejčastějsí důvod pro úpravu dávkování léků Úprava dávkování dle tabulek vodítkem je GFR Pro větš. léčiv úprava dávky spočívá v prodloužení intervalu (AMG, vankomycin) U léčiv s velmi dlouhým t 1/2 se podá nižší dávka a interval se zachová (digoxin)

Vliv onemocnění jater Není k dispozice spolehlivé kvantitativní měřítko porušené jat. eliminační schopnosti pro léčiva (analogie CL cr u ledvinných poruch) empirický přístup Testy na funkci jater (aminotransferázy, albumin, faktory srážení krve) nejsou dobrým vodítkem pro dávkování léků

U osob s jaterními chorobami Pokud možno upřednostnit léčiva eliminovaná převážně renálně (nebo ta jejichž kinetika není jaterní nedostatečností porušena) např. atenolol Upřednostnit léčiva účinná přímo bez aktivace biotransformací v játrech (lisinopril x enalapril) Myslet na možnost zvýšené biol. dostupnosti při p.o. podání léčiv s vysokým jaterním first-pass efektem (např. metoprolol)

U osob s jaterními chorobami Myslet na možnost porušené eliminace u léčiv která jsou vyluč. převážně játry (nad 60-70%) Redukovat dávky u pokročilých jaterní chorob: diazepam, paracetamol, fenobarbital, fenytoin, kys. valproová, mesokain, morfin, teofylin, blokátory kalciových kanálů Podávat opatrně: antidiabetika, diuretika, antikoagulancia, antihypertenziva (řídit se dosaženým účinkem) Monitorování hladin je vhodné u antiepileptik, teofylinu, cytostatika (nízký TI)

Další patologické stavy Srdeční selhání (centralizace oběhu) možné zpomalení i snížení absorpce po p.o. možné zvýšení biol. dostupnosti látek s výrazným FPE zpomalená absorpce po i.m. podání Poruchy GIT (malabsorpce, žaludeční vředy a stavy navozující nauzeu, zvracení) Poruchy štítné žlázy (při hyperfunkci je obecně zvýšena intenzita metabolizmu) např. hypertyreóza může zesílit účinek warfarinu Horečka ( SV a GF, urychlení elim. gentamicinu) Edémy ( V d gentamicinu) Obezita

Genetické faktory Odpověď na lék je mezi jednotlivci kvantitativně i kvalitativně různorodá interindividuální variabilita polymorfizmus Genetické faktory ovlivňují FD i FK

Genetické faktory Genetický polymorfizmus = existence několika (přinejmenším dvou) alel pro daný gen, z nichž nejméněčastá má populační frekvenci alespoň 1% Farmakogenetika je obor, který je zaměřen na studium geneticky podmíněné variability v odpovědi organizmu na léčivo (Farmakogenomika zkoumá vztah účinku léčiva na úrovni celého genomu, resp. transkriptomu)

Genetické faktory - FK Genetický polymorfizmus enzymů metabolizujících léčiva a transportérů pro léčiva: v populaci existuje několik odlišných fenotypů (pomalý, střední, rychlý event. ultrarychlý metabolizátor) s frekvencí výskytu vyšší než 1%, které jsou způsobeny mutací jednoho genu (monogenní závislost) Genetické testy na odchylky v metabolizmu a transportu léčiv nejsou v praxi běžně prováděny, i když existují poznatky o velkém vlivu na farmakokinetiku některých léčiv a jsou dostupné rychlé (ale drahé) metody na vyšetření polymorfizmu.

Monogenní mutace x polygenně podmíněná

Příklady farmakogenetická variability Polymorfizmus N-acetyltransferázy inaktivace léků v játrech: pomalí x rychlí aktivátoři isoniazid, prokainamid, hydralazin periferní neuropatie (prevence pyridoxin) Polymorfizmus thiopurin S-methyltransferázy podíl na metabolizmu azathioprinu k dispozici komerčně vyráběný genetický test pro stanovení výše aktivity, prevence vážných nežádoucích účinků

Příklady polymorfizmů v genech pro CYP P450 CYP2D6 a antidepresiva (zvláště klasická): výrazné farmakokinetické rozdíly, obtížně titrovatelná dávka pro pomalejší rozvoj účinku, dlouhodobá farmakoterapie CYP2C9 a perorální antidiabetika deriváty sulfonylmočoviny (např. glimepirid, glipizid a tolbutamid) U heterozygotů CYP2C9*1/*3 je celková clearance 50% a homozygotů CYP2C9*3/*3 20% ve srovnání s wt CYP2C9 a antikoagulancia (warfarin) U heterozygotů CYP2C9*1/*3 je celková clearance 70% a u homozygotů CYP2C9*3/*3 40% ve srovnání s wt

Faktory ovlivňující interindividuální variabilitu farmakokinetiky Klinickým farmakologům nezbývá než integrovat a kriticky posuzovat poznatky preklinických a klinických studií a při posuzování zdrojů a významu interindividuální variability ve farmakokinetice využívat metody farmakogenetiky a terapeutické monitorování léčiv.

Nežádoucí účinky léčiv pojem FARMAKOVIGILANCE Sledování nežádoucích účinků léčiv v běžné klinické praxi aktivní kontrola bezpečnosti léčiva

Nežádoucí účinky léčiv Nežádoucí příhoda (může ale nemusí být v příčinné souvislosti s podávaným léčivem) Nežádoucí účinek (je ve vztahu k podávanému léčivu) Očekávaný/neočekávaný Závažný SÚKL: hlášení závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiva

Nežádoucí účinky léčiv Nežádoucí účinky jsou nežádoucí odpovědi na terapeutické dávky Doprovázejí účinky farmakoterapeutické.

Nežádoucí účinky léčiv A augmented vyvolané stejným mechanismem jako účinky terapeutické. B bizzare reakce pacienta - jsou vyvolány genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie). C chronic -jsou vyvolány dlouhodobým užíváním D delayed - projevují se po delší době latence. E end-of-use -syndrom z vysazení léčby.

A augmented způsobeny stejným mechanizmech jako účinky terapeutické. Navozeny nevhodným dávkováním nebo změnou farmakokinetiky v důsledku patologického procesu. předvídatelné přímo závisejí na dávce časté, zřídkakdy fatální Insulin > hypoglykémie Antikoagulancia > krvácení betalytika > bronchokonstrikce > astmatický záchvat

B - bizzare Způsobeny genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie). nepředvídatelné nezávisejí na dávce méně časté (1:1 000 až 1:10 000) vyšší mortalita Idiosynkrazie - reakce na první dávku, bez předchozí senzibilizace (suxamethonium u jedinců s atypickou cholinesterázou), polymorfismy. Alergické reakce - reakce po předchozí senzibilizaci.

C - chronic vyvolány dlouhodobým užíváním léčiva např. analgetika > nefropatie prednisolon > iatrogenní Cushingův syndrom laxativa > dysfunkce tráv. traktu.

D - delayed projevují po delší době latence (nebo u dětí léčených pacientů) mutageneze, teratogeneze a kancerogeneze společné rysy: změnu genetické informace vlivem na DNA citlivost dělící se a rostoucí tkáně ireverzibilnost vyvolaných změn nespecifičnost a různorodost zevních podnětů schopných

E end of use Projeví se při ukončení podávání účinné látky např. jako syndrom z vysazení léčby (rebound fenomen, withdrawal syndrome). up/down-regulace receptorů Příklady: Tachykardie po vysazení betalytik. Adrenokortikální insuficience po vysazení glukokortikoidů. Záchvaty po vysazení antiepileptik.

Lékové interakce podáním dvou léčiv se ovlivní účinek jednoho nebo obou léčiv pravděpodobnost interakcí: Vysoce účinné léčiva Induktory nebo inhibitory jaterních enzymů Při užívání více léčiv najednou Pacienti s onemocněním jater nebo ledvin Senioři

farmakokinetické Lékové interakce biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece farmakodynamické ovlivněn účinek látky synergické antagonistické

Farmakokinetické interakce ABSORPCE snížení resorpce tetracyklin + Ca 2+ antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklin, Fe laxativa + digoxin

Farmakokinetické interakce METABOLISMUS urychlení enzymové metabolizace rifampicin, barbituráty zpomalení enzymové metabolizace cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin

Farmakokinetické interakce EXKRECE pomocí změny ph moče Snížení exkrece methotrexatu při podání kys. acetylsalicylové