Souãasné moïnosti léãby karcinomu slinivky bfii ní

Souãasné moïnosti léãby karcinomu slinivky bfii ní MUDr. Jana Halámková, Ph.D. 1,2 ; MUDr. Petr Burkoň, Ph.D. 3 ; MUDr. Jiří Tomášek 1 ; MUDr. Igor Kiss, Ph.D. 1 ; MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D. 1 ; prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. 3 1Klinika komplexní onkologické péãe, MasarykÛv onkologick ústav a Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno, 2 Interní hematoonkologická klinika, FN Brno, a Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno, 3 Klinika radiaãní onkologie, MasarykÛv onkologick ústav a Lékafiská fakulta Masarykovy univerzity, Brno Souhrn Halámková J, Burkoň P, Tomášek J, Kiss I, Tuček Š, Šlampa P.. Remedia 2010; 20: 368 373. Karcinom pankreatu patří mezi chemo- i radiorezistentní onemocnění. Jedná se o nádor s velmi špatnou prognózou. Zásadní léčebnou metodou je resekční výkon. Vzhledem k výrazné biologické agresivitě tumoru má v době stanovení diagnózy již asi jedna třetina pacientů jaterní metastázy a asi jedna třetina postižené lymfatické uzliny. I když je pacient vzhledem k rozsahu onemocnění indikován k operaci, radikální resekce tumoru se podaří jen u méně než 20 % z nich. Pětileté přežití všech pacientů se pohybuje pod hranicí 5 %. Radioterapii lze použít v neoadjuvantní, intraoperační, adjuvantní i paliativní léčbě nádorů pankreatu, eventuálně konkomitantně s chemoterapií, nicméně vzhledem k závěrům recentních studií je její použití v současné době omezováno. Nejčastěji je indikována v případě inoperabilního lokálně pokročilého onemocnění. A i když je v adjuvantní léčbě na evropských pracovištích indikována zřídka, ve Spojených státech stále představuje jednu ze standardních možností. Pro většinu pacientů je dominantní léčebnou modalitou systémová chemoterapie, eventuálně v kombinaci s cílenou léčbou. V současnosti je standardním režimem v podání jak v adjuvantní, tak i v paliativní indikaci gemcitabin, a to v monoterapii či v kombinaci s erlotinibem, který je indikován v případě metastatického karcinomu pankreatu. Režim chemoterapie 5-fluorouracil/leukovorin však zatím své místo zcela neztratil. V rámci klinického zkoušení jsou testována i další cytostatika, často kombinace s platinovými deriváty či s kapecitabinem. Významný vliv na délku a kvalitu života nemocných má zajištění drenáže žlučových cest. U pacientů s pokročilým stadiem onemocnění je léčba soustředěna hlavně na prevenci a terapii symptomů. Pozornost je třeba věnovat substituci pankreatických enzymů při insuficienci zevní sekrece pankreatu, stavu výživy, účinné léčbě bolesti. Vzhledem k prognóze pacienta je nutno veškeré cíle systémové terapie diskutovat s pacientem ještě před zahájením léčby. U pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem pankreatu je v každém případě doporučována účast v klinických studiích. Klíčová slova: karcinom pankreatu gemcitabin chemoradioterapie radioterapie 5-fluorouracil. Summary Halamkova J, Burkon P, Tomasek J, Kiss I, Tucek S, Slampa P. Current therapeutic options for pancreatic cancer. Remedia 2010; 20: 368 373. Pancreatic cancer is a chemotherapy and radiotherapy resistant disease. It has a very poor prognosis. The first-line treatment is surgical resection. Given the considerable biological aggressiveness of pancreatic cancer, about one third of patients have hepatic metastasis and about one third of patients show lymph node involvement at the time of diagnosis. Even if the patient is eligible for surgery based on cancer stage, radical resection of the tumour is only achieved in 20% of patients. The overall five-year survival rate for pancreatic cancer is less than 5%. Radiotherapy can be used in the neoadjuvant, intraoperative, adjuvant and palliative treatment of pancreatic cancer, optionally concomitantly with chemotherapy; nevertheless, in the light of the conclusions of the recent studies, its use is currently being restricted. Radiotherapy is most often indicated in patients with unresectable locally advanced cancer. Although rarely indicated as adjuvant treatment in European countries, radiotherapy is still one of the standard options in the United States. For most patients, the dominant therapeutic modality is systemic chemotherapy, possibly in combination with targeted therapy. The standard therapeutic regimen is currently either adjuvant or palliative gemcitabine given as monotherapy or in combination with erlotinib for advanced pancreatic cancer. Nevertheless, the chemotherapy regimen 5-fluorouracil/leucovorin still remains in use. Other cytostatic drugs, often combinations with platinum derivatives or capecitabine, are also tested in clinical trials. Biliary drainage management has an important impact on the survival and quality of life of patients with pancreatic cancer. In advanced pancreatic cancer, the treatment focuses on the prevention and management of symptoms. Attention should be paid to pancreatic enzyme replacement in external pancreatic insufficiency, nutrition status and pain control. In the light of the prognosis, all potential systemic therapy benefits should be discussed with the patient before the institution of the treatment. In any case, patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic cancer are encouraged to participate in clinical trials. Key words: pancreatic cancer gemcitabine chemoradiotherapy radiotherapy 5-fluorouracil. Karcinom pankreatu patfií k nejpalãivûj ím problémûm onkologie. Jedná se o nádor rezistentní na léãbu, jehoï incidence má v âr vzrûstající tendenci; v roce 2007 dosahoval v skyt u muïû 19,1/100 000 a u Ïen 18,2/100 000. Nejãastûj í v skyt je ve vûku 55 80 let [1]. Vzhledem ke patné prognóze je mortalita na karcinom pankreatu témûfi identická s jeho incidencí. Bez léãby se tito pacienti doïívají v mediánu jen tfií aï ãtyfi mûsícû. V pfiípadû nemetastatického, lokálnû pokroãilého karcinomu pankreatu je medián pfieïití est aï devût mûsícû [2, 3]. Pankreas má funkci endokrinní a exokrinní. Jako karcinom oznaãujeme pouze tumory z exokrinního parenchymu, které tvofií 95 % pfiípadû (z toho duktální karcinom asi 80 % pfiípadû). Endokrinní tumory slinivky pfiedstavují asi 5 %. Nejãastûj í lokalizací tumoru je hlava pankreatu a processus uncinatus, kde se karcinom vyskytuje v 70 80 %, v tûle pankreatu asi ve 20 % a v kaudû pankreatu asi v 10 % pfiípadû. Etiologie karcinomu pankreatu je dosud nejasná. PfiibliÏnû u 4 16 % nemocn ch je pozorován rodinn v skyt. Nûkteré z tûchto pfiípadû jsou zpûsobeny mutacemi genû (napfi. BRCA2, p53, p16, DPC4, STK11). Samostatnou nozologickou jednotkou je syndrom familiárního karcinomu pankreatu (mutace genu PALB2) [4]. Pfiítomnost diabetu mellitu a porucha glukózové tolerance je spojena s dvojnásobnû vy ím rizikem vzniku karcinomu pankreatu, stejnû jako koufiení. Zdá se, Ïe souvislost mezi poïíváním alkoholu a vznikem karcinomu pankreatu je jen zprostfiedkovaná. Alkohol je induktorem chronické pankreatitidy, která je samostatn m rizikov m faktorem vzniku malignity. Zv ené riziko karcinomu pankreatu bylo nalezeno i u osob s vy ím 368

BMI ãi u nemocn ch s primární sklerozující cholangoitidou. Naopak protektivní efekt má strava bohatá na ovoce a zeleninu a vy í fyzická aktivita. Karcinom pankreatu lokalizovan v tûle a kaudû b vá dlouho asymptomatick a mûïe dosáhnout vût ích rozmûrû. Pokud se jiï objeví klinická symptomatologie, jedná se vût inou o pokroãilé inoperabilní onemocnûní. Proto i léãba nádorû této lokalizace je velmi sloïitá. Chirurgická léãba Zásadní léãebnou metodou je resekãní v kon. Vzhledem k v razné biologické agresivitû tumoru má v dobû stanovení diagnózy jiï asi jedna tfietina pacientû jaterní metastázy a asi jedna tfietina posti- Ïené lymfatické uzliny. I kdyï je pacient vzhledem k rozsahu onemocnûní indikován k operaci, totální resekce tumoru se podafií jen u 20 % z nich [5]. U zb vajících se pfii operaci buì nalezne lokálnû rozsáhlé onemocnûní, které není totálnû resekabilní, nebo se prokáïí metastázy. Medián pfieïití pacientû po kompletní resekci se pohybuje kolem 12 19 mûsícû [6]. Siln mi prognostick mi faktory pro dlouhodobé pfieïití jsou negativní resekãní okraje, velikost nádoru, postiïení lymfatick ch uzlin a molekulárnû genetické markery tumoru [7, 8]. U pacientû s mikroskopicky pozitivními resekãními okraji (R1) je celkové pfieïití v podstatû shodné s pacienty léãen mi pouze chemoradioterapií bez resekce [9]. Základní radikální operací karcinomu slinivky bfii ní je hemipankreatoduodenektomie podle Whipplea. Operace spoãívá v resekci pravého oddílu pankreatu pfii zachování ocasu slinivky s odstranûním celého duodena, Ïluãníku s ductus choledochus a ãásteãnou resekcí Ïaludku. Dal- í moïností operaãního v konu je totální resekce pankreatu s lymfadenektomií. Po v konu v ak dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtíïnû zvladatelného diabetu. V jimeãnû se provádí distální pankreatektomie, a to zvlá tû u mal ch tumorû v levé ãásti pankreatu pfieváïnû endokrinního typu. U neresekabilních nádorû s obstrukãním ikterem se provádí biliodigestivní anastomózy (choledochojejunoanastomóza). Pfii známkách obstrukce duodena je nutné provedení gastroenteroanastomózy. Je-li u nemocného provedena laparotomie a zji - tûn neresekabilní tumor hlavy slinivky, je vhodné zaloïit preventivnû gastrojejunoanastomózu a tak zabránit obstrukci duodena. Nechirurgická léãba Radioterapie nebo konkomitantní chemoradioterapie Radioterapii (RT) je moïné vyuïít u nádorû slinivky bfii ní v adjuvantní, neoadjuvantní i paliativní indikaci. Okrajovû se vyuïívá intraoperaãní radioterapie (IORT), pfii které se ozafiuje pfiímo lûïko tumoru ihned po resekci pfii laparatomii a tato dávka záfiení se doplní pooperaãní konformní 3D zevní radioterapií. Limitujícím faktorem pro radioterapii je v ak uloïení pankreatu v tûsné blízkosti radiosenzitivních orgánû (tenké stfievo, Ïaludek, játra, ledviny a mícha). Vy - ího protinádorového efektu je dosaïeno kombinací radioterapie s konkomitantním podáním chemoterapie, zejména 5-fluorouracilu (novû se zafiazuje i konkomitantní aplikace gemcitabinu). Neoadjuvantní/adjuvantní radioterapie Neoadjuvantní radioterapie/chemoradioterapie mûïe zv it resekabilitu nádoru, nicménû neovlivàuje celkové pfieïití pacientû; není tedy standardnû pouïívána. Lze o ní uvaïovat v pfiípadû potenciálnû resekabilního onemocnûní s cílem zv it pravdûpodobnost dosaïení R0 resekce [8], standardní neoadjuvantní reïim v ak dosud nebyl stanoven. Adjuvantní radioterapie po radikální operaci, s cílem sníïit riziko rekurence onemocnûní, podávaná konkomitantnû s chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu, je moïnou modalitou standardní léãby. Randomizované studie provedené v posledních letech [9] neprokázaly, na rozdíl od prací z osmdesát ch let 20. století [10, 11], pfiínos radioterapie v této indikaci. Multicentrická randomizovaná fáze III ESPAC-1 publikovaná v roce 2004 prokázala, Ïe chemoradioterapie v adjuvantní indikaci s sebou nese krat í pfieïití a více neïádoucích úãinkû proti chemoterapii samotné. Bylo do ní zafiazeno celkem 289 pacientû s mediánem sledování 47 mûsícû; 73 pacientû po resekci karcinomu pankreatu bylo léãeno samotnou chemoradioterapií (RT 20 Gy + 5-fluorouracil), 75 pacientû bylo léãeno pouze chemoterapií (5-fluorouracil/leukovorin), 72 nemocn ch obdrïelo jak chemoradioterapii, tak následnou chemoterapii a 69 pacientû bylo pouze sledováno. Medián pfieïití byl 15,9 mûsíce (95% CI: 13,7 19,9) u pacientû léãen ch chemoradioterapií proti 17,9 mûsíce (95% CI: 14,8 23,6) u tûch, ktefií nebyli chemoradioterapií léãeni (HR 1,28; 95% CI: 0,99 1,66; p = 0,05). Pfiedpokládané pûtileté pfieïití bylo 10 % u skupiny pacientû léãen ch adjuvantnû chemoradioterapií oproti 20 % pacientû, ktefií byli léãeni pouze chemoterapií (p = 0,05). Pfiedpokládané pûtileté pfieïití pak bylo del í (21 %) u pacientû, ktefií byli léãeni adjuvantní chemoterapií, oproti pacientûm pouze sledovan m (8 %; p = 0,009). Tato studie v ak byla kvûli radioterapii podrobena velké kritice, pfiedev ím pro nedostateãné zaji tûní kvality. Tfiicet procent nemocn ch nedokonãilo pfiedepsanou radioterapii, rozptyl dávek se pohyboval v rozmezí 40 60 Gy, nebyla zde pouïita radioterapie plánovaná podle pfiedem daného schématu a pfiedev ím pro techniku split (plánovaná pauza v ozáfiení 1 2 t dny). Na druhou stranu je nutno pfiipomenout pozitivní pfiínos této studie z hlediska porovnání chemoterapie a observace samotné [9]. Kontrolní studie zamûfiená na adjuvantní podání chemoradioterapie s jasnû definovanou radioterapií byla publikována v roce 2008. Jednalo se o randomizovanou studii fáze III nazvanou RTOG 97-04, která srovnávala pfied- a pooperaãní chemoradioterapii s 5-fluorouracilem s aplikací gemcitabinu pfied operací a po operaci. Do studie bylo zafiazeno celkem 451 pacientû. Byla volena chemoterapie 5-fluorouracilem v kombinaci s leukovorinem (230 pacientû) nebo chemoterapie gemcitabinem (221 pacientû). Tato chemoterapie byla podávána 3 t dny pfied chemoradioterapií a 12 t dnû po chemoradioterapii. Chemoradioterapie v podobû kontinuální infuze 5-fluorouracilu byla shodná pro obû skupiny pacientû (250 mg/m 2 /den + 50,4 Gy). V této studii bylo sice dosaïeno del ího pfieïití u pacientû léãen ch gemcitabinem, tyto v sledky v ak nebyly statisticky signifikantní. Medián pfieïití byl 20,5 mûsíce a tfiíleté pfieïití 31 % ve skupinû pacientû léãen ch gemcitabinem oproti mediánu pfieïití 16,9 mûsíce a tfiíletému pfieïití 22 % ve skupinû pacientû léãen ch 5-fluorouracilem (HR 0,82; 95% CI: 0,65 1,03; p = 0,09). Hematologická toxicita stupnû 4 byla zaznamenána u 1 % pacientû ve skupinû s 5-fluorouracilem a u 14 % ve skupinû s gemcitabinem (p < 0,001), bez rozdílu ve v skytu febrilních neutropenií ãi infekãních komplikací. Pfiidání gemcitabinu k adjuvantní chemoradioterapii s FUFA (5-fluorouracil/leukovorin) je spojeno s lep ím pfieïitím pacientû po resekci karcinomu; aãkoliv délka pfieïití nebyla statisticky signifikantní, tyto v sledky naznaãily moïn pfiínos pro pacienty léãené adjuvantnû gemcitabinem. Bylo zajímavé, Ïe v této studii skupina nemocn ch s nádorem lokalizovan m v hlavû pankreatu statisticky v znamnû profitovala z kombinace gemcitabinu a radioterapie oproti 5-fluorouracilu s radioterapií, s mediánem pfieïití 36,9 vs. 20,6 mûsíce (p < 0,047) [12]. Vzhledem ke kritice studie ESPAC-1 a nesignifikantním rozdílûm mezi konkomitantní chemoradioterapií a samostatnou adjuvantní chemoterapií v dal ích studiích (viz v e) nejsou závûry o vyuïití adjuvantní chemoradioterapie jednoznaãné. V souãasné dobû je adjuvantní chemoradioterapie spoleãnû s moïností zafiadit pacienta do nûkteré z klinick ch studií a samostatnou chemoterapií akceptována jako varianta adjuvantní léãby po radikálnû provedeném v konu zejména ve Spojen ch státech [13]. V evropsk ch zemích pfievaïuje tendence 369

léãit samostatnou chemoterapií bez radioterapie (viz dále) [14]. Cílem adjuvantní radioterapie je zajistit provedenou operaci ozáfiením lûïka tumoru a svodn ch lymfatick ch oblastí podle uloïení primárního nádoru. V pfiípadû posti- Ïení hlavy pankreatu jsou ozafiovány uzliny horní a dolní peripankreatické, pfiední pankreatikoduodenální, pylorické, horní mezenterické, zadní peripankreatické a coeliacké. Pfii uloïení nádoru v tûle ãi kaudû pankreatu jsou souãástí cílového objemu uzliny horní a dolní peripankreatické, pfiední pankreatikoduodenální, horní mezenterické, zadní peripankreatické a lienální. S v hodou je pfii plánování vyuïíváno peroperaãního oznaãení lûïka tumoru kontrastními svorkami. Dal í moïností ke zv ení dávky v cílovém objemu a k vy í ochranû tkání v okolí je vyuïití kombinace zevní radioterapie a intraoperaãního ozáfiení (IORT) [15]. Radioterapie lokálně pokročilého onemocnění U pacientû v dobrém celkovém stavu v pfiípadû inoperabilního onemocnûní bez vzdálen ch metastáz je moïností léãby radioterapie podávaná konkomitantnû s chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu [16]. Této léãbû mûïe pfiedcházet aplikace nûkolika sérií chemoterapie na bázi gemcitabinu [17 19]. Cílov objem zahrnuje primární tumor, postiïené uzliny a oblasti potenciálního ífiení nemoci, jak je definováno v pfiípadû radioterapie adjuvantní. Standardem je 3D plánování radioterapie, tzv. konformní radioterapie, kdy je tvar jednotliv ch svazkû záfiení upravován individuálnû podle tvaru cílového objemu a uloïení rizikov ch orgánû. Pfii plánování je vyuïíváno plánovacího CT s intravenóznû podanou kontrastní látkou. Radioterapie je aplikována standardní frakcionací 5 x 1,8 2,0 Gy/t den do celkové dávky 45 54 Gy na oblast lûïka tumoru a lymfatick ch uzlin. V pfiípadû pfiítomnosti primárního tumoru, postiïen ch uzlin ãi reziduální choroby je moïné cílen m ozáfiením tûchto oblastí zv it dávku na 50 60 Gy [15]. Paliativní radioterapie Ozáfiení pankreatu a jeho okolí dávkou 40 Gy má dobr analgetick efekt. Pfii paliativním ozáfiení jsou pouïívány jednoduché techniky, vût inou je ozafiován pouze objem nádoru s postiïen mi uzlinami bez oblastí moïného subklinického ífiení. Pfii obstrukci Ïluãov ch cest tumorem v oblasti hlavy pankreatu lze po zaji tûní drenáïe pouïít intraluminární brachyterapii aplikovanou do stentû ve Ïluãov ch cestách [20]. Další možnosti radioterapie Jednou z moïností, jak zv it dávku v nádorovém lûïku, je kombinace zevní radioterapie s intraoperaãní radioterapií (IORT). Pomocí IORT lze do rizikové oblasti aplikovat vysokou jednorázovou dávku (10 30 Gy) záfiení, za souãasného mechanického odsunutí rizikov ch tkání. Pfiedpokládá se, Ïe mikroskopická rezidua nádoru vyïadují ke svému zniãení dávky okolo 60 Gy, toho nelze samotnou zevní radioterapií dosáhnout. Kombinací s IORT lze zlep it lokální kontrolu i prodlouïit ãas do vzniku recidivy, nicménû vliv na celkové pfieïití je stále nejasn. Dal ím zpûsobem, jak zv it dávku, by mohla b t extrakraniální stereotaktická radioterapie (napfi. X-nÛÏ, Cyberknife, tomoterapie aj.). Jedná se o cílené ozáfiení loïiska vysokou dávkou záfiení jednorázovû ãi v nûkolika málo frakcích. Zatím v ak chybí jasná data k indikaci a i pfies pfiesné ozáfiení je riziko toxicity pomûrnû velké. Chemoterapie Karcinom pankreatu je chemorezistentní onemocnûní, a i kdyï je chemoterapie obecnû doporuãována, má v tomto pfiípadû pouze mal efekt. Tento efekt je v ak stále o nûco vy í neï pouhé sledování pacienta. I pfies svou chemorezistenci je u karcinomu pankreatu chemoterapie hlavní léãebnou modalitou u pacientû po kompletní resekci, u lokálnû pokroãil ch tumorû i v pfiípadû vzdálen ch metastáz. Donedávna byla hlavním léãebn m reïimem v adjuvantní indikaci kombinace 5-fluorouracilu s leukovorinem (FUFA). V souãasné dobû se v ak do popfiedí dostává gemcitabin. V roce 2007 byla publikována prospektivní multicentrická randomizovaná studie fáze III CONKO 001, která zahrnovala celkem 368 pacientû po kompletní resekci adenokarcinomu pankreatu bez pfiedchozí radioterapie ãi chemoterapie. Pacienti byli rozdûleni do dvou skupin, první skupina byla léãena 6 cykly chemoterapie gemcitabinem, druhá skupina byla pouze sledována. V léãeném rameni se toxicita stupnû 3 a 4 objevila v jimeãnû a bez rozdílu v hodnocení kvality Ïivota proti druhé skupinû pacientû, medián pfieïití v ech pacientû byl 53 mûsícû. Bûhem sledování do lo k návratu onemocnûní u 133 pacientû (74 %) ve skupinû s gemcitabinem a u 161 pacientû (92 %) v kontrolní skupinû. Medián délky pfieïití bez nemoci byl Graf 1 Přežití bez známek nemoci (A) a celkové přežití (B) u pacientů ve studii CONKO 001. Pacienti po kompletní resekci adenokarcinomu pankreatu bez předchozí radioterapie či chemoterapie byli randomizováni k chemoterapii gemcitabinem nebo ke sledování; podle [21] Oettle, et al., 2007. 370

13,4 mûsíce ve skupinû pacientû léãen ch gemcitabinem (95% CI: 11,4 15,3) a 6,9 mûsíce v kontrolní sledované skupinû (95% CI: 6,1 7,8; p = 0,001) [21]. Délka pfieïití bez známek nemoci (DFS) byla ve tfietím a v pátém roce sledování 23,5 % a 16,5 % v rameni s gemcitabinem a 7,5 % a 5,5 % v kontrolní skupinû (graf 1). V anal ze prvních v sledkû z roku 2007 nebyl zji tûn Ïádn rozdíl v celkovém pfieïití pacientû léãen ch gemcitabinem (medián 22,1 mûsíce, 95% CI: 18,4 25,8; tfiíleté pfieïití 34 % a pûtileté pfieïití 22,5 %) a v kontrolní skupinû (medián 20,2 mûsíce, 95% CI: 17,0 23,4; tfiíleté pfieïití 20,5 % a pûtileté pfieïití 11,5 %; p = 0,06) [21]. AÏ ve finální anal ze Neuhause z roku 2008 bylo doloïeno signifikantní prodlouïení pfieïití pfii léãbû gemcitabinem (22,8 vs. 20,2 mûsíce, p = 0,005). Délka tfiíletého a pûtiletého pfieïití byla 36,5 % a 21,0 % u pacientû léãen ch gemcitabinem proti 19,5 % a 9,0 % u pacientû v kontrolní skupinû [22]. Závûrem lze tedy fiíci, Ïe postoperaãní podání gemcitabinu signifikantnû prodluïuje dobu do progrese nemoci a celkové pfieïití u pacientû léãen ch gemcitabinem ve srovnání s pacienty, ktefií byli po operaci pouze sledováni [21, 22]. Na v sledky studie ESPAC-1 hodnotící adjuvantní chemoterapii FUFA a studii CONCO 001 hodnotící adjuvantní chemoterapii gemcitabinem, které obû potvrdily superioritu adjuvantní chemoterapie pfied sledováním, navázala studie ESPAC-3, jeï posuzovala, kter z tûchto typû chemoterapií v adjuvantním podání dosahuje lep- ího efektu. Pacienti po resekci karcinomu pankreatu byli rozdûleni do dvou skupin, první obdrïela chemoterapii FUFA, druhá skupina byla léãena gemcitabinem po dobu 6 mûsícû. Celkem bylo do studie zafiazeno 1030 pacientû z 16 zemí. Po 2letém sledování zemfielo 753 (69 %) pacientû. Medián pfieïití byl u pacientû léãen ch reïimem FUFA 23,0 mûsíce (95% CI: 21,1 25,0) a u pacientû léãen ch gemcitabinem 23,6 mûsíce (95% CI: 21,4 26,4). Statistická anal za neprokázala signifikantní rozdíl v pfieïití mezi jednotliv mi skupinami pacientû (c 2 LR = 0,7, p = 0,39, HR GEM = 0,94; 95% CI: 0,81 1,08). Jednalo se o nejvût- í studii testující efekt adjuvantní léãby kombinací FUFA a adjuvantního podání gemcitabinu [23]. V souãasnosti probíhá studie ESPAC- -4 porovnávající efekt kombinaãní léãby kapecitabin/gemcitabin s monoterapií gemcitabinem v adjuvantní indikaci. Vychází z pozitivních dat této kombinace v paliativním podání. Pokud tedy srovnáváme v sledky mediánu pfieïití u pacientû léãen ch v jednotliv ch studiích s gemcitabinem CONCO 001 (22,8 mûsíce) a RTOG 97-04 (20,5 mûsíce), FUFA ve studii ESPAC-1 (20,1 mûsíce) a léãbu kombinací gemcitabin/ FUFA ve studii ESPAC-3 (23,6 a 23,0 mûsíce), zji Èujeme, Ïe jsou v podstatû shodné. Z toho vypl vá, Ïe v souãasné dobû není jasn standard v adjuvantní léãbû a chemoradioterapie na bázi 5-FU s následn m podáním gemcitabinu, stejnû jako chemoterapie gemcitabinem, 5-FUFA ãi kapecitabinem jsou moïností volby pro adjuvantní podání. Obecnû v ak pfievládá názor, Ïe je vhodnûj í volit samotnou chemoterapii gemcitabinem vzhledem k profilu toxicity léku [13]. Není novinkou, Ïe u pacientû s lokálnû pokroãil m ãi metastatick m karcinomem pankreatu v dobrém klinickém stavu je lékem volby gemcitabin [24], kter je souãástí bûïné klinické praxe. Dosud není jednoznaãnû prokázán a akceptován v znam kombinaãních reïimû. Jejich efekt je zkoumán v fiadû studií, které v souãasnosti probíhají. Nejnadûjnûj í se v tuto chvíli zdají b t platinové deriváty. V roce 2007 byla publikována anal za, jejímï cílem bylo zhodnotit efekt monoterapie gemcitabinem ve srovnání s kombinací gemcitabin/platinov derivát. Jednalo se o anal zu dvou randomizovan ch mezinárodních studií. The French Multidisciplinary Clinical Research Group (GERCOR)/Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Cancer (GISCAD) srovnávající kombinaãní reïim gemcitabin/oxaliplatina s monoterapií gemcitabinem a Nûmecké multicentrické studie srovnávající kombinaci gemcitabin/cisplatina (GP) versus gemcitabin samotn (G). Celkem bylo hodnoceno 503 pacientû, z nichï 252 bylo léãeno kombinací gemcitabin/platinov derivát, zatímco 251 pacientû bylo léãeno pouze samotn m gemcitabinem. Medián PFS (progression- -free survival, interval do progrese) byl jednoznaãnû del í ve prospûch GP kombinace (24 vs. 15 t dnû, HR 0,75; p = 0,003). Celkové pfieïití bylo také signifikantnû vy - í u pacientû léãen ch kombinací gemcitabin/platinov derivát (36 vs. 29 t dnû, HR 0,81; p = 0,031). Tato anal za prokázala, Ïe kombinaãní léãba gemcitabinem a platinov m derivátem typu oxaliplatiny nebo cisplatiny signifikantnû zlep uje PFS a celkové pfieïití ve srovnání s gemcitabinem samotn m u pacientû s pokroãil m karcinomem pankreatu [25]. BohuÏel tyto slibné v sledky nepotvrdila studie E6201, do níï bylo zafiazeno 832 pacientû a v níï kombinace gemcitabin/oxaliplatina (GEMOX) neprokázala del í pfieïití proti monoterapii gemcitabinem. Medián pfieïití byl 4,9 mûsíce (95% CI: 4,5 5,6) u pacientû léãen ch gemcitabinem, a 5,7 mûsíce (95% CI: 4,9 6,5) u tûch, ktefií dostávali léãbu GE- MOX (HR 0,88; p = 0,22) [26]. U pacientû s lokálnû pokroãil m ãi metastatick m karcinomem pankreatu byl prokázán i efekt kombinace GEMCAP (gemcitabin/kapecitabin), a to randomizovanou studií fáze III, jíï se úãastnilo 533 pacientû. Pacienti byli randomizováni do ramene s léãbou samotn m gemcitabinem (266 pacientû) a kombinací GEMCAP (267 pacientû). Tato kombinace pak jednoznaãnû prokázala lep í léãebnou odpovûì (19,1 % vs. 12,4 %; p = 0,034), interval do progrese (HR 0,8; 95% CI: 0,66 0,93; p = 0,004) a byla spojena s lep ím pfieïitím (HR 0,86; 95% CI: 0,72 1,02; p = 0,08). Následná metaanal za dvou dal ích studií, která testovala tuto kombinaci zahrnující celkem 935 pacientû, prokázala signifikantnû lep í pfieïití ve prospûch kombinace GEMCAP (HR 0,86, 95% CI: 0,75 0,98; p = 0,02). Na základû této studie a metaanal zy dal ích studií by mûla b t kombinace gemcitabin/kapecitabin zafiazena mezi reïimy první linie léãby pokroãilého ãi metastatického karcinomu pankreatu [27]. Velmi slibné v sledky pfiinesla recentnû publikovaná interim anal za studie fáze III PRODIGE 4 ACCORD 11, jeï hodnotila podání chemoterapie FOLFIRINOX (5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina a irinotekan) proti monoterapii gemcitabinem u pacientû s metastatick m karcinomem pankreatu v dobrém klinickém stavu. Medián PFS byl v této studii 6,4 vs. 3,3 mûsíce (p < 0,0001) a medián pfieïití 11,1 vs. 6,8 mûsíce (p < 0,0001), bohuïel témûfi polovina pacientû mûla v prûbûhu léãby neutropenii stupnû 3 a 4. V tomto pfiípadû se tedy jedná o efektivní, nicménû pfiece jen toxiãtûj í typ kombinaãní chemoterapie [28]. Na základû tûchto studií není tedy pochyb, Ïe u lokálnû pokroãilého ãi metastatického karcinomu pankreatu u pacientû v dobrém klinickém stavu je zásadním lékem gemcitabin, a to buì samotn nebo v kombinaci. Jaká terapie by v ak mûla následovat po ukonãení podávání gemcitabinu, není zatím jasné. Donedávna byla doporuãována kombinace FUFA. V roce 2008 byly publikovány v sledky studie CONKO 003, v níï byl zkou en úãinek pfiidání oxaliplatiny do kombinace oxaliplatina/5-fluorouracil/leukovorin proti samotné kombinaci FUFA u pacientû gemcitabin- -refrakterních. Tato studie jednoznaãnû potvrdila lep í PFS 13 vs. 9 t dnû (p = 0,012) a celkové pfieïití (20 vs. 13 t dnû; p = 0,014) u pacientû, ktefií byli léãeni kombinaãním reïimem s oxaliplatinou. Tyto v sledky pak podporují podání tohoto reïimu ve druhé linii léãby pokroãilého karcinomu pankreatu u pacientû bez pfiedchozí léãby chemoterapií na bázi fluoropyrimidinû [29]. Oxaliplatina, zdá se, není tak efektivní v první linii v porovnání s gemcitabinem samotn m, ve druhé linii u gemcitabin-refrakterních pacientû by v ak mohla mít své místo [26]. V léãbû pokroãil ch stadií karcinomu pankreatu se zdají b t, ve studiích fáze II, nadûjn mi i kombinace XELOX [30], GTX 371

(gemcitabin, docetaxel, kapecitabin) [31] ãi gemcitabin/nab-paklitaxel [32], tyto v sledky v ak zatím nebyly potvrzeny studiemi fáze III. Cílená léčba V posledních letech zaïívá neb val rozvoj, a to nejen u karcinomu pankreatu, tzv. cílená léãba, nûkdy oznaãovaná jako biologická terapie. Je specificky namífiena proti nûkter m molekulárním reakcím v buàce, které jsou nutné pro spu tûní a udrïení nádorového rûstu. Inhibitory tyrozinkináz jsou malé molekuly, které svou vazbou na receptorové tyrozinkinázy blokují nebo modifikují nitrobunûãn pfienos signálû a tím ovlivàují genovou transkripci a v sledn fenotyp buàky. Vedou tak k zastavení rûstu, diferenciace nádorové buàky a k její smrti. Koneãn m efektem je zábrana proliferace a metastazování nádorov ch bunûk. Erlotinib je inhibitor receptoru typu 1 pro epidermální rûstov faktor (EGFR), kter silnû inhibuje intracelulární fosforylaci EGFR. Jedná se o derivát chinazolinu, specifick, reverzibilní, ATP-kompetitivní inhibitor tyrozinkinázy EGFR s antitumorózním efektem. Kompetitivnû se váïe na ATP a inhibuje signální dráhy PI3K/Akt a Ras/Raf/MAPK. To vede k akumulaci proteinu p27kip1 (fyziologick inhibitor cyklin dependentních kináz), k zástavû bunûãného cyklu ve fázi G1 a k následné indukci apoptózy. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky jsou koïní pfiíznaky v podobû akné ãi vyráïky, která je signifikantním prediktorem délky pfieïití. Léãbu karcinomu pankreatu je tfieba znovu posoudit po 4 aï 8 t dnech. Pokud se nevyskytla vyráïka, je nutno zváïit pokraãování léãby. Z dal ích neïádoucích úãinkû je to prûjem, nevolnost, zvracení v jimeãnû bolesti hlavy, pfiípadnû mukozitida ãi intersticiální pneumonitida. KufiákÛm je tfieba doporuãit abstinenci vzhledem k niï í plazmatické hladinû erlotinibu ve srovnání s nekufiáky. Jedná se o lék ve formû tablet pro perorální pouïití. U 30 50 % karcinomû slinivky bfii ní je zji tûna overexprese EGFR, coï pfiedstavuje na jednu stranu v hodu pro léãbu erlotinibem, na druhou stranu je to v ak spojeno s vy í agresivitou nádoru, niï í citlivostí k chemoterapii a s hor í prognózou. Superioritu kombinace gemcitabin/ erlotinib prokázala randomizovaná, dvojitû zaslepená studie fáze III CAN-NCIC-PA3 kontrolovaná placebem. Do této studie bylo zafiazeno celkem 569 pacientû, ktefií byli rozdûleni do skupiny léãené kombinací gemcitabin/erlotinib a do skupiny, která dostávala gemcitabin/placebo. Celkové pfieïití bylo signifikantnû del í u pacientû léãen ch kombinací gemcitabin/erlotinib (medián pfieïití 6,24 vs. 5,91 mûsíce, HR 0,82; 95% CI: 0,69 0,99; p = 0,038). Jednoleté pfieïití bylo také del í u kombinaãního reïimu (23 % vs. 17 %; p = 0,023). Objektivní odpovûì na léãbu v ak nebyla signifikantnû rozdílná mezi obûma rameny. Toxicita léãby sice byla vy í u kombinaãního ramene, jednalo se v ak ve vût inû pfiípadû o toxicitu stupnû 1 a 2. Tato studie statisticky signifikantnû prokázala prodlouïení pfieïití u pacientû s lokálnû pokroãil m karcinomem pankreatu léãen ch kombinací gemcitabin/erlotinib, viz graf 2 [33]. V roce 2010 byly publikovány i v sledky fáze III studie AIO zab vající se kombinací první a druhé linie léãby u pokroãilého karcinomu pankreatu. Studie srovnávala kombinaci kapecitabin/erlotinib následovanou podáváním gemcitabinu oproti kombinaci gemcitabin/erlotinib následované podáváním kapecitabinu v první linii. Do studie bylo zafiazeno 279 pacientû, ktefií byli randomizováni do ramene A a léãeni kombinací kapecitabin/erlotinib a v pfiípadû progrese následnû gemcitabinem samotn m. Pacienti v rameni B byli léãeni kombinací gemcitabin/erlotinib a v pfiípadû progrese byla léãba zmûnûna na kapecitabin samotn. Nebyl zji tûn Ïádn statisticky v znamn rozdíl v celkovém pfieïití obou skupin [34]. V léãbû pokroãilého karcinomu pankreatu byly zkou eny i jiné biologické preparáty (cetuximab, bevacizumab). A pfiestoïe v sledky studií fáze II byly nadûjné, bohu- Ïel se ve studiích fáze III nepotvrdily [35, 36]. Pfii rozhodování o strategii léãby je tfieba mít na pamûti, Ïe léãba biologick mi preparáty je mimofiádnû ekonomicky nároãná, proto by mûla b t její indikace vïdy peãlivû zváïena s ohledem na pfiínos pro daného pacienta. Paliativní terapie V znamn vliv na délku a kvalitu Ïivota nemocn ch má zaji tûní drenáïe Ïluãov ch cest. U 65 75 % nemocn ch dojde bûhem léãby k obstrukci Ïluãov ch cest [37]. Individuálnû je nutné zváïit optimální metodu drenáïe pro jednotlivého pacienta. Pfii endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP) lze zajistit duodenobiliární drenáï zavedením plastové endoprotézy, kterou je pak nutno v urãit ch intervalech mûnit, pfiípadnû implantovat metalick stent, kter se nemûní. Pomocí perkutánní transhepatální drenáïe (PTD) je zavádûn zevnû vnitfiní drén, kter zaji Èuje drenáï Ïluãi do stfieva, eventuálnû pouze zevní drenáï. Biliární drén je tfieba pravidelnû proplachovat a jeho Graf 2 Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (A) a přežití bez progrese (B) u pacientů léčených kombinací gemcitabin + erlotinib a gemcitabin + placebo; podle [33] Moore, et al., 2007. 372

v mûna je také v urãit ch intervalech nutná. Komfortnûj ím fie ením je perkutánní implantace biliárního stentu. Brachyradioterapií, pfii které je do stentu intraluminálnû zavádûn záfiiã, lze jeho Ïivotnost prodlou- Ïit a dosáhnout tak trvalej ího paliativního úãinku. Paliativní léãba nesmí negativnû ovlivàovat kvalitu Ïivota, naopak by ji mûla udrïet a zlep it [38]. Pacient by mûl b t informován o reáln ch cílech paliativní Literatura léãby. Mûl by vûdût, Ïe cílem bohuïel není vyléãení, ale udrïení nebo zlep ení zdravotního stavu, zabránûní tomu, aby se nemoc zhor ila, a eventuálnû i zmen ení nádoru. U pacientû s pokroãil m stadiem onemocnûní je léãba soustfiedûna na prevenci a terapii symptomû. Pozornost je tfieba vûnovat substituci pankreatick ch enzymû pfii insuficienci zevní sekrece pankreatu, stavu v Ïivy, úãinné léãbû bolesti. Prognóza nemocn ch s karcinomem pankreatu je patná. Pûtileté pfieïití u v ech stadií choroby nedosahuje 5 %, medián pfieïití v ech pacientû je 6 mûsícû. Vzhledem k prognóze pacienta je nutno ve keré cíle systémové terapie diskutovat s pacientem je tû pfied zahájením léãby. U pacientû s lokálnû pokroãil m ãi metastatick m karcinomem pankreatu je v kaïdém pfiípadû doporuãována úãast v klinick ch studiích. [1] NOR âr 2010, Novotvary 2007, Cancer Incidence 2007 in the Czech Republic, ISBN 978-80- -7280-849-6. [2] Haller DG. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56 (suppl 4): 16 23. [3] Heinemann V. Gemcitabine-based combination treatment of pancreatic cancer. Semin Oncol 2002; 29 (suppl 3): 25 35. [4] Xie K, Wolff R, et al. Pancreatic cancer. Lancet 2004; 363: 1049 1057. [5] Slater EP, Langer P, Niemczyk E, et al. PALB2 mutations in European familial pancreatic cancer families. Clin Genet 2010, DOI: 10.1111/j.1399- -0004.2010.01425.x. [6] Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997; 225: 621 633. [7] Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4: 567 579. [8] Pingpank JF, Hoffman JP, Ross EA, et al. Effect of preoperative chemoradiotherapy on surgical margin status of resected adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Gastrointest Surg 2001; 5: 121 130. [9] Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200 1210. [10] Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. GITSG trial: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: A randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil. Cancer 1981; 48: 1705 1710. [11] Kalser Mlt, Ellenberg SS. Pancreatic Cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985; 20: 899 903. [12] Regine FW, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs Gemcitabine Chemotherapy Before and After Fluorouracil-Based Chemoradiation Following Resection of Pancreatic Adenocarcinoma. JAMA 2008; 299: 1019 1026. [13] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [online], v.2.2010, URL: < http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf >[cit. 2010-08-19]. [14] Kolektiv autorû. Zásady cytostatické léãby maligních onkologick ch onemocnûní. 11. vydání, âsl JEP, 2010. 161 s. [15] lampa P, a kol. Radiaãní onkologie v praxi. Druhé aktualizované vydání. Brno: MOU, 2007. 65 s. [16] Boz G, De Paoli A, Innocente R, et al. Radiotherapy and continuous infusion 5-fluorouracil in patients with nonresectable pancreatic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 736 740. [17] Huguet F, Andre T, Hammel P, et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326 331. [18] Krishnan S, Rana V, Janjan NA, et al. Induction chemotherapy selects patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer for optimal benefit from consolidative chemoradiation therapy. Cancer 2007; 110: 47 55. [19] Huguet F, Girard N, Seblain-El Guerche C, et al. Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 2269 2277. [20] Hynková L, lampa P, a kol. Radiaãní onkologie uãební texty. Brno: MOU, 2009. 96 s. [21] Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267 277. [22] Neuhaus P, Riess H, Post S, et al. CONKO-001: Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol 2008; 26: abstr LBA4504. [23] Neoptolemos J, Büchler M, Stocken DD, et al. ESPAC-3(v2): A multicenter, international, open- -label, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: abstr LBA4505. [24] Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403 2413. [25] Heinemann V, Lebianca R, Hinke A, et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol 2007; 18: 1652 1659. [26] Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al. Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2009; 27: 3778 3785. [27] Cunningham D, Chau I, Stocken DD, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5513 5518. [28] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. Randomized phase III trial comparing FOLFORINOX versus gemcitabine as a first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma. Preplanned iterim analysis results of the PRODIGE 4 ACCORD 11 trial (abstract). J Clin Oncol 2010; 28 (7s): abstract 4010. [29] Pelzer U, Kubica K, Stieler J, et al. A randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results of the CONKO 003 study. Clin Oncol 2008; 26: abstr 4508. [30] Xiong HQ, Varadhachary GR, Blais JC, et al. Phase 2 trial of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as second-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer. Cancer 2008; 113: 2046 2052. [31] Fine RL, Fogelman DR, Schreibman SM, et al. The gemcitabine, docetaxel, and capecitabine (GTX) regimen for metastatic pancreatic cancer: a retrospective analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 167 175. [32] Von Hoff DD, Ramanathan R, Borad M, et al. SPARC correlation with response to gemcitabine (G) plus nab-paclitaxel (nab-p) in patients with advanced metastatic pancreatic cancer: A phase I/II study. J Clin Oncol 2009 ASCO; 27(15S): abstr 4525. [33] Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960 1966. [34] Boeck SH, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt D, et al. Gemcitabine plus erlotinib (GE) followed by capecitabine (C) versus capecitabine plus erlotinib (CE) followed by gemcitabine (G) in advanced pancreatic cancer (APC): A randomized, cross- -over phase III trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2010; 28 (18 Suppl): LBA4011. [35] Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010; 28: 3605 3610. [36] Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010; 28: 3617 3622. [37] House MG, Choti MA. Palliative therapy for pancreatic/biliary cancer. Surg Clin North Am 2005; 85: 359 371. [38] Tuãek, Tomá ek J, Halámková J, et al. Bile duct malignancies. KLINICKÁ ONKOLOGIE 2010; 4: 231 241. 373