Rezistentní hypertenze

MUDr. Zuzana Šomlóová, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. Centrum pro léčbu hypertenze, III. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze Souhrn Šomlóová Z, Widimský J.. Remedia 2015; 25: 103 108. Hypertenze je definována jako rezistentní, když navzdory terapii alespoň trojkombinací antihypertenziv včetně diuretik a i přes změnu životního stylu není dosaženo hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze má za následek zvýšený výskyt subklinického orgánového postižení a následných kardiovaskulárních komplikací. V klinické praxi je důležité odlišit od rezistentní hypertenze stavy tzv. pseudorezistence. Častou příčinou pseudorezistence je nedostatečná spolupráce pacienta non compliance s léčbou, syndrom bílého pláště, užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak, nepoznaná sekundární etiologie hypertenze, komorbidity nebo špatný výběr a chybné dávkování antihypertenziv. U pacientů s rezistentní hypertenzí bychom se měli snažit ovlivnit všechny okolnosti, které mohou přispívat k rezistenci na léčbu: doporučit změnu životního stylu, vyloučit interferující medikaci a optimalizovat antihypertenzní léčbu. Z nefarmakologické léčby můžeme doporučit omezení příjmu soli ve stravě, omezení konzumace alkoholu, redukci hmotnosti, pravidelnou fyzickou aktivitu a zanechání kouření. Ve farmakoterapii využíváme vícečetnou kombinaci antihypertenziv vždy s diuretikem, nejlépe thiazidového nebo thiazidu podobného typu, neměli bychom zapomínat ani na včasné přidání spironolactonu. Nejčastější chybou v terapii rezistentní hypertenze je vynechání diuretika nebo jeho nedostatečná dávka, nezahájení léčby spironolactonem a podávání kombinace antihypertenziv ze stejné skupiny. Klíčová slova: rezistentní hypertenze pseudorezistence nefarmakologická terapie farmakologická terapie renální denervace stimulace baroreceptorů. Summary Somloova Z, Widimsky J. Resistant hypertension. Remedia 2015; 25: 103 108. Hypertension is considered resistant when the blood pressure does not fall below 140/90 mmhg despite using a three combination antihypertensive treatment including diuretics and appropriate lifestyle changes. Uncontrolled hypertension leads to subclinical organ damage with subsequent cardiovascular complications. In clinical practice, it is important to distinguish between true resistant hypertension and pseudoresistant hypertension. Common causes of pseudoresistant hypertension are non compliance with therapy, white coat syndrome, use of drugs and substances increasing blood pressure, undiscovered secondary hypertension, comorbidities or a wrong choice and dosage of antihypertensive drugs. In patients with resistant hypertension, we should try to influence all the circumstances that may contribute to resistance to treatment. We should recommend lifestyle changes, elimination of interfering medication, and optimization of antihypertensive treatment. In non pharmacological therapy, we can recommend dietary salt restriction, restriction of alcohol consumption, weight reduction, regular physical activity, and smoking cessation. In pharmacological treatment, we prescribe multiple combination antihypertensive therapy always with a diuretic, preferably thiazides or thiazid like diuretics; we should not forget to add spironolactone on time. The most common mistake in the treatment of resistant hypertension is omission or insufficient dose of diuretics, omission of spironolactone, and combination of antihypertensive drugs from the same group. Key words: resistant hypertension pseudoresistance non pharmacological treatment pharmacological treatment renal denervation baroreceptor stimulation. Hypertenze je definována jako rezistentní, když terapie alespoň trojkombinací antihypertenziv včetně diuretik ani doprovodná změna životního stylu nestačí k tomu, aby bylo dosaženo hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg [1]. U starších hypertoniků s izolovanou systolickou hypertenzí je rezistence na léčbu definována jako přetrvávání systolického krevního tlaku nad hodnotou 140 mm Hg navzdory podávání trojkombinace léků s využitím diuretik [2]. Prevalence rezistentní hypertenze se uvádí v rozmezí 5 30 %, tento rozptyl může být způsoben výběrem zkoumané populace, charakterem daného pracoviště (např. ambulantní nespecializovaná praxe, interní, kardiologická, nefrologická ambulance, specializovaná centra atd.) [2]. Od hypertenze označované jako true resistant je nutné odlišit stavy tzv. pseudorezistence. Příčiny pseudorezistence Častou příčinou pseudorezistence je non compliance s léčbou. Z výsledků studií vyplývá, že až 40 % pacientů s nově diagnostikovanou hypertenzí svévolně ukončí svoji antihypertenzní terapii během prvního roku léčby [3] a v průběhu dalších 5 10 let pokračuje v léčbě pouze necelých 40 % nemocných z původního souboru [4]. Non compliance s terapií lze potvrdit pomocí kvantitativního stanovení antihypertenziv v séru. Dle poslední studie provedené v našem centru jsme náhodným odběrem krve na kvantitativní stanovení koncentrace antihypertenziv pomocí kapalinové chromatografie překvapivě zjistili, že mezi pacienty vyšetřenými ambulantně pro rezistentní hypertenzi je 23 % s částečnou non compliance s léčbou a 24 % pacientů neužívá ani jedno z doporučených antihypertenziv. Celková prevalence non compliance u ambulantních pacientů představovala tedy až 47 %. Nejnižší compliance se prokázala u mladších nezaměstnaných pacientů s nižším vzděláním. Nejčastější byla u pacientů non compliance s terapií doxazosinem, spironolactonem a hydrochlorothiazidem. Z výsledků vyplývá, že potvrzení compliance s terapií je důležitým krokem před zahájením intenzivního vyšetřovacího procesu u pacientů s rezistentní hypertenzí [5]. U nemocných s rezistentní hypertenzí je dále důležité vyloučit syndrom bílého pláště (obr. 1). Je to stav, kdy má pacient vysoký krevní tlak v ordinaci na rozdíl od normálního nebo mnohem nižšího krevního tlaku v domácím prostředí. Syndrom bílého pláště se vyskytuje asi u 20 30 % pacientů s tzv. rezistentní hypertenzí [6,7]. Výskyt syndromu bílého pláště ovlivňují tyto faktory: věk, ženské pohlaví a nekuřáctví. Prevalence je nižší v případě, že kontrola krevního tlaku v ordinaci je založena na jeho opakovaném měření nebo když je krevní tlak měřen zdravotní sestrou [8]. 103

ročník 25 číslo 2/2015 200 Ranní vizita lékaře Naměřené hodnoty TK (mm Hg) 160 120 80 40 Systolický TK Střední arteriální TK Diastolický TK 13 17 21 1 5 9 13 Denní doba (hodiny) Obr. 1 Syndrom bílého pláště. TK krevní tlak Rezistenci na léčbu může ovlivňovat i řada faktorů životního stylu, jako jsou obezita nebo velké přírůstky hmotnosti, nadměrná konzumace alkoholu (i v podobě nárazového pití) a vysoký příjem sodíku, dále Tab. 1 Léčiva a látky zvyšující krevní tlak Látky se sympatomimetickým účinkem, např. kofein, kokain, efedrin, methylendioxymethamfetamin extáze Glukokortikoidy, mineralokortikoidy Nesteroidní antirevmatika Ciclosporin, tacrolimus Erythropoetin Hormonální antikoncepce Inhibitory MAO Ergotamin Agonisté dopaminových receptorů bromocriptin Tricyklická antidepresiva Analoga octreotidu Alkohol, nikotin Potraviny s vyšším obsahem tyraminu, např. zrající sýry, víno typu chianti, banány, kuřecí játra atd. Lékořice inhibitory MAO inhibitory monoaminooxidázy Podle [9] Widimský, 2003 přítomnost komorbidit (diabetes mellitus, obstrukční spánková apnoe nebo chronické onemocnění ledvin) nebo užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak (tab. 1) nebo i špatný výběr a chybné dávkování antihypertenziv. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze má za následek zvýšený výskyt subklinického orgánového postižení a následných kardiovaskulárních komplikací. K mylné diagnóze rezistentní hypertenze může vést i nesprávná technika měření krevního tlaku. Nejčastěji se setkáváme s nedodržením dostatečně dlouhého klidu před měřením nebo s použitím nesprávné velikosti manžety. Příliš malá manžeta může hodnotu krevního tlaku nadhodnocovat, příliš velká naopak podhodnocovat [10]. U pacientů s rezistentní hypertenzí bychom se měli snažit ovlivnit všechny okolnosti, které mohou přispívat k rezistenci na léčbu. Doporučit změnu životního stylu, vyloučit interferující medikaci, optimalizovat antihypertenzní léčbu a v případě nadále nedostatečně kontrolované hypertenze zvážit eventuální sekundární etiologii hypertenze (endokrinní etiologie např. primární hyperaldosteronismus, feochromocytom, Cushingův syndrom, renoparenchymatózní a renovaskulární hypertenze atd.). Při podezření na sekundární etiologii hypertenze je vhodné odeslat pacienta do specializovaného centra. Nefarmakologická léčba Vhodné změny životního stylu jsou základem pro prevenci hypertenze a jsou důležité i v její léčbě, neměly by však způsobit zpoždění farmakologické léčby. Klinické studie ukazují, že účinky cílených změn životního stylu na krevní tlak mohou být ekvivalentní monoterapii antihypertenzivy a mohou přispět ke zlepšení kontroly hypertenze u již léčených pacientů. Nevýhodou nefarmakologické terapie hypertenze je nízká úroveň adherence pacientů k navrhovaným změnám. Doporučované změny životního stylu, které se ukázaly být schopné snížit krevní tlak, jsou uvedeny níže [1]. Omezení příjmu soli ve stravě Existují důkazy o příčinné souvislosti mezi příjmem soli a hodnotami krevního tlaku. Nadměrná konzumace soli může přispět k rezistentní hypertenzi. Mezi mechanismy spojující příjem soli a hodnotu krevního tlaku patří zvýšení extracelulárního objemu a zvýšení periferní vaskulární rezistence částečně způsobené i aktivací sympatiku. Obvyklý příjem soli se pohybuje v mnoha zemích v rozmezí 9 12 g/den. V několika studiích bylo prokázáno, že snížení příjmu soli na 5 g/den snižuje hodnoty systolického tlaku u hypertoniků o 4 5 mm Hg [11 13]. Účinek omezení příjmu sodíku je vyšší v černošské populaci, u starších lidí, u pacientů s diabetes mellitus, metabolickým syndromem nebo s chronickým onemocněním ledvin, u kterých může omezení konzumace soli dokonce snížit počet i dávku antihypertenziv [12]. Na individuální úrovni není snadné dosáhnout snížení příjmu soli v potravě, protože 104

80 % spotřeby soli tvoří skrytá sůl z průmyslově vyrobených potravin. Konzumace alkoholu Vztah mezi konzumací alkoholu, hodnotou krevního tlaku a výskytem hypertenze je lineární. Pravidelná konzumace alkoholu vyvolává zvýšení krevního tlaku u léčených hypertoniků. Zatímco mírná konzumace alkoholu nemusí škodit, posun od mírného k nadměrnému pití, nejenom pravidelnému, ale i nárazovému, je spojen jak se zvýšením krevního tlaku, tak i se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody [1]. Studie PATHS zkoumala vliv snižování konzumace alkoholu na hodnoty krevního tlaku. Intervenovaná skupina pacientů měla po 6 měsících o 1,2/0,7 mm Hg nižší krevní tlak než kontrolní skupina [14]. Pacienti s arteriální hypertenzí by měli být poučeni, že doporučená denní dávka alkoholu u mužů je 20 30 g a u žen 10 20 g. Celková spotřeba alkoholu by neměla překročit 140 g týdně u mužů a 80 g u žen [1]. Jiná dietní opatření V dietě je doporučována zelenina, nízkotučné mléčné výrobky, jídla s vyšším obsahem vlákniny, celozrnné produkty, bílkoviny z rostlinných zdrojů se sníženým obsahem nasycených tuků a cholesterolu. Úprava stravy by měla být doprovázena dalšími změnami životního stylu. Srovnání jen samotné diety a kombinace diety a cvičení ukázalo, že dieta v kombinaci se cvičením a redukcí hmotnosti vedla k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a zmenšení levé srdeční komory [15]. Pokud jde o spotřebu kávy, nedávná metaanalýza dostupných studií doložila, že tyto studie nejsou dostatečně kvalitní na to, aby umožnily jakékoliv doporučení pro pití kávy nebo proti němu v souvislosti s hypertenzí [1]. Redukce hmotnosti Hypertenze úzce koreluje se zvýšenou tělesnou hmotností a redukcí hmotnosti dochází k poklesu krevního tlaku. Snížení hmotnosti v průměru o 5,1 kg snižuje průměrné hodnoty systolického krevního tlaku (STK) o 4,4 mm Hg a diastolického krevního tlaku (DTK) o 3,6 mm Hg [16]. Dle posledních studií se doporučuje jako optimální index tělesné hmotnosti (BMI, body mass index) 22,5 25 kg/m 2 nebo v pásmu mírné nadváhy [1]. Při hubnutí by měl být uplatněn multidisciplinární přístup, který zahrnuje výživové poradenství a pravidelné cvičení, aby bylo možné udržení hmotnosti v dlouhodobém horizontu. Pravidelné cvičení Epidemiologické studie naznačují, že pravidelná aerobní fyzická aktivita může být výhodná nejenom pro prevenci a léčbu hypertenze, ale vede také ke snížení kardiovaskulárního rizika a mortality. Metaanalýzy randomizovaných studií ukázaly, že aerobní vytrvalostní trénink snižuje klidovou hodnotu STK u hypertoniků o 6,9 mm Hg a DTK o 4,9 mm Hg [17]. Hypertonici by měli být poučeni, aby alespoň 30 minut denně 5 7 dní v týdnu prováděli středně intenzivní dynamické aerobní cvičení (chůze, jogging, jízda na kole nebo plavání). Z jiných forem cvičení se dá doporučit i dynamický odporový trénink prováděný dvakrát až třikrát týdně, který prokázal nejenom následné výrazné snížení krevního tlaku, ale i zlepšení metabolických parametrů. Izometrické cvičení se nedoporučuje, avšak máme k dispozici data jen z několika málo studií [1]. Kouření Kouření je významným rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality. Vykouření jedné cigarety způsobuje akutní zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence přetrvávající déle než 15 minut v důsledku stimulace nervového systému na centrální i periferní úrovni. Kouřením dochází i ke změnám plazmatických koncentrací katecholaminů a ke zhoršení baroreflexů [1,18]. Studie s 24hodinovým monitorováním krevního tlaku ukázaly, že jak normotonici, tak kuřáci s neléčenou hypertenzí mají vyšší denní hodnoty krevního tlaku než nekuřáci. Je tedy vhodné doporučit všem kuřákům zanechání kouření. I u motivovaných pacientů jsou však programy pro odvykání kouření úspěšné po jednom roce pouze z 20 30 % [1]. Farmakoterapie Ve farmakoterapii máme k dispozici čtyři základní skupiny antihypertenziv: blokátory systému renin angiotensin aldosteron označovaného zkratkou RAA (do této skupiny řadíme inhibitory ACE a blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, Průměrné hodnoty TK (mm Hg) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 STK = 21,9 (95% CI 20,8; 23,0) 156,9 Před STK 135,1 Po diuretika a beta blokátory. Další skupiny léčiv (centrálně působící antihypertenziva a alfa blokátory) jsou vhodné teprve tehdy, když se nedaří dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku pomocí kombinace základních skupin antihypertenziv. Kombinovaná terapie by měla být pro každého pacienta volena individuálně s ohledem na jeho věk, pohlaví a komorbidity [19]. Inhibitory ACE Inhibitory ACE (angiotensin converting enzyme inhibitors, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu) mají vedle svého antihypertenzního působení i kardioprotektivní, vazoprotektivní a renoprotektivní účinek a příznivě ovlivňují metabolismus cukrů [19]. Zlepšují prognózu u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pro léčbu hypertenze volíme léčiva s delším biologickým poločasem, která umožňují dávkování jednou denně (perindopril, cilazapril, lisinopril, ramipril, trandolapril). Blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II Blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II (blokátory AT 1, sartany) mají stejné indikace jako inhibitory ACE [19]. Studie ONTARGET ukázala, že telmisartan není v sekundární prevenci u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem inferiorní ramiprilu, přičemž je lépe tolerován pro menší množství nežádoucích účinků, které jsou srovnatelné s nežádoucími účinky provázejícími podávání placeba [20]. Blokátory kalciových kanálů Blokátory kalciových kanálů jsou také univerzální antihypertenziva, která jsou metabolicky neutrální, ale hůře tolerovaná pro častější výskyt nežádoucích účinků (periferní otoky, flush), jež jsou však závislé na dávce a často ustoupí po jejím snížení [19]. DTK = 9,5 (95% CI 9,0; 10,1) 85,3 75,8 Obr. 2 Studie ASCOT průměrné hodnoty STK a DTK před léčbou a po léčbě spironolactonem; podle [21] Dahlöf, et al., 2005. CI interval spolehlivosti; TK krevní tlak; DTK diastolický krevní tlak; STK systolický krevní tlak Před DTK Po 105

ročník 25 číslo 2/2015 Diuretika Mezi základní antihypertenziva patří i diuretika s dlouhodobým účinkem, především sulfonamidová (thiazidová a nethiazidová), která působí v distálním tubulu ledvin. Kromě účinku v ledvinách mají také vazodilatační účinek. Jejich nejčastější použití je v kombinované léčbě hypertenze, protože potencují účinek dalších antihypertenziv. Vzhledem k nežádoucím účinkům (hypokalemie, hyperurikemie, hyponatremie), jež závisejí na dávce, se snažíme používat dávky na dolní hranici terapeutického rozmezí, ale u rezistentní hypertenze jsou namístě i vysoké dávky dle tolerance pacienta v rámci kombinované léčby. Kličková diuretika (furosemid) se používají jako antihypertenziva pouze při významně snížené glomerulární filtraci (< 0,5 ml/s/1,73 m 2 ). U pacientů s rezistentní hypertenzí přidáváme k léčbě i antagonisty mineralokortikoidních receptorů, spironolacton v dávce 12,5 50 mg. V kombinované léčbě má své místo i amilorid [19]. Beta blokátory Beta blokátory snižují ze všech základních antihypertenziv nejméně centrální (aortální) krevní tlak. Dle posledních dat se ukazuje, že beta blokátory snižují výskyt kardiovaskulárních komplikací oproti jiným základním antihypertenzivům méně, ale přesto statisticky významně. V léčbě hypertenze bychom měli preferovat vysoce kardioselektivní přípravky s co nejdelším biologickým poločasem, jako jsou nebivolol, bisoprolol, retardované formy metoprololu nebo betaxolol. Výhodou některých beta blokátorů může být i jejich současné působení na receptory α. Beta blokátory by se měly v současné době používat hlavně v kombinované léčbě, zejména při hypertenzi spojené s manifestní ischemickou chorobou srdeční, s chronickým srdečním selháním nebo u hypertoniků s anxiózními stavy, protože tato léčiva mají i psychorelaxační účinky [19]. Další antihypertenziva Další skupiny antihypertenziv, jako jsou blokátory periferních receptorů α (doxazosin) a centrálně působící antihypertenziva (moxonidin, rilmenidin, urapidil), jsou indikovány jen v kombinaci s ostatními antihypertenzivy. Kombinovaná terapie V kombinované terapii je nejvíce preferovanou kombinací současné podávání inhibitorů ACE či sartanů a blokátorů kalciových kanálů na základě výsledků studie ASCOT [21,22]. Účinná je i kombinace inhibitorů ACE/sartanů s diuretikem, jak vyplývá z výsledků studie ACCOMPLISH [22]. V léčbě rezistentní hypertenze se uplatňují hlavně trojkombinace a vícečetné kombinace antihypertenziv, tato kombinovaná léčba by měla vždy obsahovat diuretikum. Za trojkombinaci s nejširším použitím je považována kombinace inhibitorů Hodnoty TK (mm Hg) 200 180 160 140 120 100 80 60 8,6 ( 11,8; 5,3) p < 0,001 RD 24hodinový STK Rozdíl ve změně 0,5 ( 6,1; 5,2) p = 0,87 8,1 ( 12,7; 3,4) p = 0,001 Výchozí stav Stav po 6 měsících 95% CI ACE/sartanů s blokátorem kalciových kanálů a diuretikem. V kombinované léčbě se klade důraz na maximální využívání fixních kombinací, které zlepšují adherenci nemocných k terapii menší počet tablet a jednodušší dávkování vedou k lepší spolupráci při léčbě [19]. V léčbě hypertenze máme nyní v ČR k dispozici řadu kombinovaných přípravků (inhibitor ACE/sartan + diuretikum, inhibitor ACE + blokátor kalciových kanálů, beta blokátor + diuretikum, beta blokátor + blokátor kalciových kanálů), nově je na trhu i fixní trojkombinace inhibitor ACE + blokátor kalciových kanálů + diuretikum. Pro širší kombinovanou léčbu (čtyři a více antihypertenziv) nemáme dostatek dat z velkých studií, proto se řídíme klinickou situací, komorbiditami nemocného, účinností a tolerancí léčby u pacienta. V léčbě rezistentní hypertenze jsou dobré výsledky s podáváním antagonistů mineralokortikoidních receptorů, v našich podmínkách s podáváním spironolactonu. Eplerenon není schválen pro léčbu hypertenze. Dobrý účinek na krevní tlak lze pozorovat již při nízkých dávkách spironolactonu (12,5 50 mg/den) [19]. Tento efekt se dá vysvětlit nálezem vyšších koncentrací aldosteronu a zejména poměru aldosteron/renin i u řady pacientů s esenciální hypertenzí, u nichž se nevyskytuje primární hyperaldosteronismus, a tyto zvýšené koncentrace mohou přispívat k rezistenci na léčbu. V rozsáhlé mortalitní studii ASCOT bylo 1 411 hypertoniků léčeno spironolactonem v průměrné dávce 25 mg (maximální dávka činila 50 mg). Spironolacton byl přidáván jako čtvrtý lék do kombinace a medián doby podávání činil 1,3 roku. V průběhu léčby spironolactonem 5,7 ( 7,9; 3,4) p < 0,001 24hodinový DTK Rozdíl ve změně 1,1 ( 4,3; 2,0) p = 0,48 4,5 ( 6,8; 2,3) p = 0,001 PHAR RD PHAR Obr. 3 Výsledky studie PRAGUE 15, porovnání průměrných hodnot 24hodinového monitorování TK na začátku studie a po 6 měsících mezi denervovanými pacienty a pacienty ve skupině s intenzifikovanou farmakologickou léčbou; podle [33] Rosa, et al., 2015. CI interval spolehlivosti; TK krevní tlak; DTK diastolický krevní tlak; STK systolický krevní tlak; RD renální denervace; PHAR skupina s intenzifikovanou farmakologickou léčbou došlo ke snížení průměrného krevního tlaku (STK/DTK) o 22/10 mm Hg (obr. 2). Snížení krevního tlaku po blokádě aldosteronových receptorů nebylo závislé na věku, pohlaví ani na přítomnosti kouření [21]. Výsledky této studie podporují i další klinická sledování [23,24]. Velmi dobrých výsledků je dosahováno přidáním spironolactonu ke kombinaci inhibitor ACE/sartan u pacientů s rezistentní hypertenzí [23]. Chyby v terapii hypertenze Bohužel i přes řadu studií a doporučení se v běžné klinické praxi často setkáváme s chybnými kombinacemi antihypertenziv. V poslední retrospektivní studii z našeho centra se ukazuje, že až 40 % pacientů s rezistentní hypertenzí je léčeno neadekvátní kombinací antihypertenziv. V léčbě hypertenze, a nejenom rezistentní, se nedoporučuje rutinně podávat inhibitory ACE v kombinaci se sartany. Tato kombinace je spojena s vyšším rizikem nežádoucích účinků, vyšším výskytem renálního postižení a nedochází ke zvýšení antihypertenzního účinku, jak ukázaly studie ONTARGET a NE PHRON D [20,25]. V terapii hypertenze neexistují žádná data založená na důkazech ani o kombinaci více antihypertenziv blokujících systém RAA. Jedinou doporučenou kombinací v blokádě systému RAA je kombinace inhibitor ACE/sartan se spironolactonem, jejíž podávání prokázalo příznivý vliv na hodnoty krevního tlaku [23]. Velmi často je v léčbě těžké a rezistentní hypertenze opomíjeno diuretikum, které má v této indikaci své výsadní postavení, jedná se zejména o thiazidová a thiazidům podobná diuretika, jejichž dávku se doporučuje titrovat na maximální tolerovanou [1,19]. 106

Právě nedostatečné dávkování představuje častou chybu v klinické praxi. V léčbě rezistentní hypertenze nemají kličková diuretika svoje místo, pokud se nejedná o pacienta s renální insuficiencí nebo o pacienta se srdečním selháním. Kličková diuretika mají krátký eliminační poločas a měla by být podávána alespoň dvakrát denně, protože intermitentní natriuréza při užívání jednou denně může vést k reaktivní retenci sodíku zvýšením aktivity systému RAA s následnou nedostatečnou kontrolou krevního tlaku [26]. Centrálně působící antihypertenziva a alfa blokátory bychom měli do terapie přidávat jen po vyčerpání kombinací léků z hlavních skupin (inhibitory ACE/sartany, blokátory kalciových kanálů, beta blokátory, diuretika). V kombinované léčbě je vhodné vyhnout se kombinaci urapidilu s jinými centrálně působícími antihypertenzivy, aditivní efekt na krevní tlak je většinou minimální, ale riziko rozvoje nežádoucích účinků je mnohem vyšší [19]. V klinické praxi se často zapomíná, že methyldopa nemá indikaci v léčbě rezistentní hypertenze. Jedinou indikací pro podávání methyldopy k léčbě hypertenze je hypertenze v těhotenství. Často podceňovanou a v běžné klinické praxi málo předepisovanou skupinou antihypertenziv jsou periferní alfa blokátory, u kterých byl prokázán dobrý účinek v léčbě rezistentní hypertenze [27,28]. Závěry studie ALLHAT publikované v minulosti, kde byl u pacientů léčených doxazosinem zaznamenán vyšší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání, se v žádných dalších studiích nepotvrdily [27 29]. Invazivní terapie V dnešní době se často mluví o možnostech invazivní terapie rezistentní hypertenze. Mezi invazivní metody léčby patří renální denervace a stimulace karotických baroreceptorů. Renální denervace Renální denervace, radiofrekvenční ablace sympatických nervových vláken ve stěně renální arterie, by měla být dle doporučení České společnosti pro hypertenzi prováděna výhradně jako výzkumná metoda [30]. K tomuto závěru dopomohly výsledky studie SYMPLICITY HTN 3, kde renální denervace neměla větší účinek na krevní tlak než klamavá procedura v kontrolní skupině. Průměrné snížení STK za šest měsíců činilo 14,1 ± 24,0 mm Hg ve skupině po renální denervaci ve srovnání s 11,7 ± 26,0 mm Hg po klamavém výkonu (p = 0,26). Průměrné snížení STK při 24hodinovém monitorování krevního tlaku rovněž nedosáhlo statistické významnosti. Zároveň nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu závažných komplikací [31,32]. Podobné výsledky prezentuje i studie PRAGUE 15, která porovnává účinek renální denervace a intenzifikované farmakologické terapie včetně léčby spironolactonem. Ve studii, jak ukazuje obr. 3, dosáhli pacienti po renální denervaci stejného snížení krevního tlaku jako pacienti, kterým byla podávána intenzifikovaná farmakologická léčba [33]. Vzhledem k zatím negativním výsledkům studií s renální denervací není v současné době žádný důvod k zavádění renální denervace do rutinní klinické praxe [32]. Stimulace baroreceptorů Stimulace baroreceptorů je další výzkumnou metodou v léčbě hypertenze. Zdá se, že při dlouhodobé stimulaci karotického sinu pomocí implantovaných zařízení lze snížit hodnoty krevního tlaku u pacientů i s rezistentní hypertenzí [1]. Nicméně zatím není k dispozici dostatek větších studií o příznivém působení ani o možných nežádoucích účincích stimulace baroreceptorů, takže zatím zůstává tato metoda vyhrazena pro výzkumné účely. Závěr, nedosažení hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg navzdory léčbě trojkombinací antihypertenziv včetně diuretika, je velkým terapeutickým problémem nejen v ambulancích pro léčbu hypertenze, ale i v ambulancích praktických lékařů a specialistů. V klinické praxi je důležité odlišit od rezistentní hypertenze stavy tzv. pseudorezistence, jako jsou non compliance s léčbou, syndrom bílého pláště, užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak, nepoznaná sekundární etiologie hypertenze, komorbidity nebo špatný výběr a chybné dávkování antihypertenziv. V terapii je důležité doporučit nejenom změnu životního stylu, vyloučit interferující medikaci, ale především optimalizovat antihypertenzní léčbu. Zde se uplatňuje podávání kombinace antihypertenziv, vždy včetně diuretika nejlépe thiazidového nebo thiazidu podobného typu, a je důležité nezapomínat ani na včasné přidání spironolactonu. Literatura [1] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281 1357. [2] Widimský J jr. : stručný přehled rizikových faktorů. in Arteriální hypertenze současné klinické trendy X, roč. 2012. Praha: Triton, 2012. [3] Mazzaglia G, Mantovani LG, Sturkenboom MC, et al. Patterns of persistence with antihypertensive medications in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens 2005; 23: 2093 2100. [4] Štrauch B, Chytil L, Kurcová I, et al. Jak posoudit non compliance k farmakoterapii u těžké rezistentní hypertenze? Cor Vasa 2011; 53: 429 432. [5] Strauch B, Petrák O, Zelinka T, et al. Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. J Hypertens 2013; 31: 2455 2461. [6] Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hypertension really resistant? Am J Hypertens 2001; 14: 1263 1269. [7] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Effects of time of day of treatment on ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension 2005; 46: 1053 1059. [8] Dolan E, Stanton A, Atkins N, et al. Determinants of white coat hypertension. Blood Press Monit 2004; 9: 307 309. [9] Widimský J. Sekundární hypertenze. Vyd. 1. Praha: Triton, 2003. [10] Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403 1419. [11] Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24: 215 233. [12] Graudal NA, Hubeck Graudal T, Jürgens G. Effects of low sodium diet vs. high sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol, and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25: 1 15. [13] Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54: 475 481. [14] Cushman WC, Cutler JA, Hanna E. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998; 158: 1197 1207. [15] Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A, et al. Effects of the DASH diet alone and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med 2010; 170: 126 135. [16] Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003; 42: 878 884. [17] Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure regulating mechanisms, and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46: 667 675. [18] Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, et al. Mechanisms responsible for sympathetic activation by cigarette smoking in humans. Circulation 1994; 90: 248 253. [19] Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze & kardiovaskulární prevence 2012; 3: 1 16. [20] ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, J. Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547 1559. [21] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethi azide as required, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm 107

( ASCOT BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895 906. [22] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417 2428. [23] Alvarez Alvarez B, Abad Cardiel M, Fernandez Cruz A, Martell Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin angiotensin aldosterone system. J Hypertens 2010; 28: 2329 2335. [24] Václavík J, Sedlák R, Plachy M, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double blind, placebo controlled trial. Hypertension 2011; 57: 1069 1075. [25] Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369: 1892 1903. [26] Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 2153 2164. [27] Chapman N, Chang CL, Dahlöf B, et al. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation 2008; 118: 42 48. [28] Black HR, Keck M, Meredith P, et al. Controlled release doxazosin as combination therapy in hypertension: the GATES study. J Clin Hypertens Greenwich Conn 2006; 8: 159 166. [29] The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981 2997. [30] Widimský P, Filipovský J, Widimský J, et al. Expert consensus statement of the Czech Society of Cardiology and the Czech Society of Hypertension on catheter based sympathetic renal denervation procedures (RDN) in the Czech Republic. Cor Vasa 2012; 54: e108 e112. [31] Bhatt DL, Kandzari DE, O Neill WW, et al., SYMPLICITY HTN 3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393 1401. [32] Bakris GL, Townsend RR, Liu M, et al., a SYMPLICITY HTN 3 Investigators. Impact of renal denervation on 24 hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN 3. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1071 1078. [33] Rosa J, Widimský P, Toušek P, et al. Randomized comparison of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true resistant hypertension: six month results from the PRAGUE 15 study. Hypertension 2015; 65: 407 413. Doručeno do redakce: 30. 3. 2015 Přijato k publikaci: 27. 4. 2015 MUDr. Zuzana Šomlóová, Ph.D. Centrum pro léčbu hypertenze III. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2 e mail: zuzana.somloova@vfn.cz 108