Farmakoterapie a/verzus kognitivně-behaviorální terapie v léčbě sociální fobie - kontrolovaná studie * * Předneseno na Evropském kongresu KBT, University College, Cork, Irsko. Práce získala 1. cenu jako poster na 8. Central European Neuropsychopharmacological Symposium, Vídeň, 28. - 30. srpna 1998. Pharmacotherapy and/or Cognitive-Behavioral Therapy in the Treatment of Social Phobia - Controlled Study Ján Praško 1, Jiřina Kosová 1, Beata Pašková 1, Hana Prašková 2 Jan Klaschka 1, Dagmar Seifertová 1, Jiří Šípek 1 1 Psychiatrické centrum Praha 2 Denní psychoterapeutické sanatorium Horní Palata, Praha SOUHRN Cílem kontrolované studie bylo porovnat 6měsíční účinnost tří léčebných programů (léčba moclobemidem, kognitivně-behaviorální terapii a jejich kombinace) u nemocných se sociální fobií. 57 pacientů, z toho 24 mužů a 33 žen, bylo náhodně rozděleno do 3 terapeutických programů. Nezávislý posuzovatel a pacienti sami hodnotili 1x měsíčně efektivitu léčby posuzovacími stupnicemi LSAS (Liebowitzova stupnice sociální fobie), CGI (celkový klinický dojem) - závažnost sociální fobie a změna a Beckovou sebeposuzovací stupnicí úzkosti (BAI). Studii dokončilo 54 pacientů. Všechny tři terapeutické přístupy, které trvaly 6 měsíců, byly vysoce účinné. Jako nejúčinnější se ukázala kombinace farmakoterapie a kognitivně-behaviorální terapie. Moclobemid sám je nejúčinnější v prvních měsících léčby v redukci všeobecné úzkosti a sociální úzkosti, jeho vliv na vyhýbavé chování je však menší. KBT naproti tomu je nejúčinnější při redukci vyhýbavého chování, účinek proti samotné úzkosti se projeví až později, než je tomu u moclobemidu. Klíčová slova: sociální fobie, moclobemid, kognitivně-behaviorální terapie, kontrolovaná studie, nezávislý posuzovatel SUMMARY The aim of the study was to assess the 6-months efficacy of three different therapetutic programs (moclobemide, cognitive-behavioral therapy and combination of both) in patients with generalized form of social phobia. 57 patients (24 males and 33 females) were randomly assigned into 3 different therapeutic programs. They were regulary assessed in one month intervals by an independent reviewer on the LSAS (Liebowitz social anxiety scale), CGI (clinical global impression) for severity and change, and Beck scale
of anxiety (BAI). Fifty four patients finished the study. Patients of all three groups improved significantly. A combination of CBT and pharmacotherapy proved to be the most effective treatment. Moclobemide alone is the best therapy choice for the reduction of the overall anxiety at first months of treatment, but the influence on avoidant behavior is less expresed. On the other hand, CBT is the best choice for reduction of avoidant behavior; reduction of anxiety comes later than in moclobemide. Key words: social phobia, moclobemide, cognitive-behavioral therapy, controlled study, independent rater Úvod Sociální fobie byla poprvé uvedena jako diagnostická jednotka v DSM-III v roce 1980 (APA, 1980). Jedná se o ;relativně častou poruchu, která vede k postižení sociální i pracovní adaptace. Epidemiologické studie ukazují, že roční prevalence v populaci je od 0,9 do 3,8 % (Davidson et al., 1993; Schneier et al., 1992). Celoživotní prevalence sociální fobie v USA je 13,3 % (Kessler et al., 1994). Je to chronická porucha s častým počátkem v pubertě a adolescenci a kontinuálním průběhem, který vede k vážnému poškození a utrpení (Liebowitz et al., 1988; Solyom et al., 1986). Zprávy z americké epidemiologické studie (Epidemiologic Catchment Area Study) ukazují, že osoby trpící sociální fobií bývají finančně závislé, často v průběhu života potřebují odbornou péči, mají sebevražedné myšlenky a častěji se pokusí o sebevraždu, jsou ohroženy druhotnou psychiatrickou komorbiditou, zejména abúzem alkoholu a toxikomanií, depresí, velmi málo se žení či vdávají, mají výrazné potíže s pracovní adaptací apod. (Regier et al., 1990). Populační i klinické studie také ukazují na to, že tito pacienti jsou málokdy profesionálně adekvátně léčeni a jejich problematice je věnováno relativně málo klinických, biologických nebo psychofarmakologických výzkumů (Agras, 1990; Davidson et al., 1993; Davidson a ;Versiani, 1994). Účinná léčba sociální fobie je farmakoterapeutická nebo psychoterapeutická, eventuálně jejich kombinací (Andrews et al., 1994; Bisserbe et al., 1994; Heimberg et al., 1993; Mattick et al., 1989; Nutt et al., 1996). V naší zemi o problematice sociální fobie dosud nebyla publikována žádná studie. Z mezinárodního hlediska dosud chybí kontrolované studie, které by hodnotily výsledky léčby sociální fobie s dvouletou katamnézou a porovnávaly efektivitu farmakoterapie s psychoterapií a jejich kombinaci. Cíle Cílem dvojitě slepé studie bylo porovnat účinnost 3 programů léčby sociální fobie: (a) léčba moclobemidem a kognitivně-behaviorální terapie, (b) léčba placebem a kognitivně-behaviorální terapie, (c) léčba moclobemidem a podpůrné klinické vedení. Hypotézy Základní hypotéza, kterou jsme formulovali, zněla: Nejúčinnější léčbou z krátkodobého i dlouhodobého hlediska bude kombinace farmakoterapie s kognitivně-behaviorální terapií. Farmakoterapie samotná bude krátkodobě nejúčinnější, efekt kognitivně-behaviorální terapie ovlivní nejvýrazněji dlouhodobý průběh. Pro první 6měsíční období jsme vytvořili 3 dílčí hypotézy: kombinace farmakoterapie a KBT bude účinnější než samotná farmakoterapie či samotná psychoterapie, účinek samotné farmakoterapie se dostaví dříve (za 8 a ;12 týdnů bude větší pokles ve skórech posuzovacích stupnic) než účinek KBT, po 6 měsících léčby nebude rozdíl v účinku farmakoterapie a KBT. Metoda Do studie byli zařazení pouze ambulantní pacienti doporučení pro diagnózu sociální fobie. Vstupní kritéria: věk mezi 18-55 lety, diagnostická kritéria DSM-IV a MKN-10 pro sociální fobii,
střední a těžká závažnost poruchy (CGI > 4), podpis stvrzující informovaný souhlas. Vylučující kritéria: velká depresivní porucha, skór v 21položkovém HDRS vyšší než 20, závislost na alkoholu či jiných návykových látkách, antisociální porucha osobnosti, organická psychická porucha, schizofrenní porucha v anamnéze, mentální retardace, závažná endokrinní porucha, kontraindikace užívání moclobemidu, gravidita. Po přijetí do studie byli pacienti splňující kritéria výběru náhodně rozděleni do 3 terapeutických skupin. K zajištění vyváženosti jednotlivých skupin byly do náhodného výběru zařazováni zvlášť ženy a muži a zvlášť pacienti mladší 30 let a starší 30 let (náhodný výběr se stratifikací podle pohlaví a věku). Studie byla schválena společnou etickou komisi Psychiatrického centra Praha a Psychiatrické léčebny v Bohnicích a byla přijata jako grant Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví ČR. Léčebné přístupy Kognitivně-behaviorální terapie se skládala z 12 skupinových setkání s předem naplánovaným programem. Obsahem byly: - edukace o sociální fobii, - kognitivní rekonstrukce, - nácvik komunikačních dovedností, - stupňovitá expozice in vivo", - nácvik aplikované relaxace, - řešení problémů v životě. Integrální součástí KBT programu jsou domácí cvičení. Farmakoterapie. Po týdenní placebo periodě pacienti užívali buď moclobemid v dávce 600 mg na den, nebo placebo za dvojitě slepých podmínek po dobu 6 měsíců. Jiná psychotropní medikace nebyla povolena. Klinické vedení znamenalo pravidelné psychiatrické kontroly v prvních dvou měsících 1x za týden, následující 2 měsíce 1x za dva týdny a další dva měsíce 1x za měsíc. Pacient během 6 měsíců absolvoval 14 pohovorů trvajících 30-45 minut. Psychiatr pacienta vyslechl, probral sním nejdůležitější události od posledního setkání a provedl hodnocení stavu pomocí posuzovacích stupnic. Poskytl mu podporu a empatii, ale měl se vyhnout cílené psychoterapeutické intervenci ve smyslu kognitivní rekonstrukce nebo nácviku sociálních dovedností. K expozicím pacienta nepobízel, ale ani ho od nich neodrazoval. Hodnocení Pacienti byli hodnoceni nezávislým posuzovatelem, který neznal podmínky léčby, na počátku léčby, po týdenní wash out periodě a pak 1x za měsíc pomocí posuzovacích stupnic LSAS a CGI. Ve stejných intervalech hodnotil pacient svůj stav v sebehodnotících nástrojích. Data pak byla hodnocena pomocí statistického software BMDP (programy 1D, 2D, 3D, 7D). Nejdůležitější použité hodnotící nástroje: SCID-Ro (strukturované diagnostické interview - DiNardo et al., 1993), Liebowitzova stupnice sociální fobie (LSAS - Liebowitz et al., 1988), celkový klinický dojem o závažnosti poruchy a změně (CGI ;- Liebowitz et al., 1992), Beckova stupnice pro hodnocení úzkosti (BAI - Beck, 1991).
Výsledky V průběhu prvního a druhého roku bylo do studie doporučeno celkem 64 pacientů s diagnózou sociální fobie. Hned na počátku byli 4 pacienti vyřazeni, protože nevyhovovali vstupním kritériím. 60 pacientů bylo náhodně rozděleno do 3 skupin. Tři pacienti odmítli spolupráci již v prvním týdnu studie, další tři pak byli vyřazeni v průběhu studie. Z toho 2 odmítli užívat medikaci a jeden pacient byl vyřazen pro změnu diagnózy (MD porucha). Ve studii pokračovalo 54 pacientů, z toho bylo 23 mužů a 31 žen. Tabulka 1: Průběh výběru do studie a vyřazení pacienti Tabulka 2: Demografická data Jednotlivé skupiny se mezi sebou významně nelišily vzákladních demografických charakteristikách, jako jsou věk, stav, vzdělání, soužití, udávaný věk počátku sociální fobie. I přesto, že jsme vyloučili ve vstupních kritériích celou řadu poruch osobnosti a přítomnost velké depresivní poruchy, komorbidita byla poměrně vysoká (59 %). Tabulka 3: Komorbidita V komorbiditě dominovala vyhýbavá porucha osobnosti. Z úzkostných poruch nejvíce pacientů trpělo zároveň panickou poruchou a agorafobií (20,3 %). Hodnocení účinnosti léčby v posuzovacích stupnicích Liebowitzova stupnice sociální fobie (LSAS) V průběhu 6 měsíců došlo k významnému poklesu vobou subškálách i v celkovém skóru u všech tří skupin. Všechny 3 léčby vedly tedy k vysoce významné změně stavu proti počátku (ANOVA: F(12; 306) = 288.99: p < 0,001).
Podrobnější rozbor průběhu v subškále úzkosti analýzou rozptylu pro opakovaná měření ukazuje na signifikantní interakci mezi skupinami v čase (two way ANOVA: F(12; 306)=2.13; p < 0,02). První 3 měsíce dochází k rychlejšímu poklesu úzkosti v sociálních situacích u pacientů léčených moclobemidem nebo kombinací než u pacientů léčených pouze KBT a placebem. Rozdíl však nedosahuje hladiny statistické významnosti. V dalších 3 měsících se však situace mění a obě skupiny léčené KBT (nezávisle na tom, zda zároveň užívají moclobemid či nikoliv) dosahují zřetelnějšího poklesu úzkosti v sociálních situacích než skupina léčená pouze moclobemidem. Tento rozdíl dosahuje statistické významnosti při porovnání skupiny léčené pouze KBT se skupinou léčenou pouze moclobemidem (2-way ANOVA: F(1; 34) = 8,70; p<0,01). Kombinace KBT a moclobemidu je z hlediska této subškály celkově nejvýhodnější. Trochu jiný je vývoj v čase u subškály vyhýbavého chování. Zde je již od počátku zřetelnější pokles u obou skupin, léčených KBT než u skupiny léčené moclobemidem (2-way ANOVA: F(12; 306) = 2.88; p < 0,001). Statistické významnosti dosahuje od 4. měsíce (2-way ANOVA: F(2; 51) = 5.47; p < 0,01). Tento rozdíl se v průběhu léčby stále prohlubuje. Zdá se tedy, že KBT od počátku ovlivňuje daleko výrazněji vyhýbavé chování než úzkost a je v tom účinnější než lék samotný. Kombinace v této subškále nepřináší od začátku žádné výhody. Graf 1: LSAS - úzkost Graf 2: LSAS - vyhýbavé chování Celkový skór, který vzniká součtem skórů obou výše uvedených subškál (úzkost + vyhýbavé chování) má podobný vývoj jako subškála vyhýbavého chování. Interakce mezi skupinami a časem je vysoce významná (2-way ANOVA: F(12; 306) = 2.70; p < 0,002). Statisticky významný rozdíl ve prospěch obou
skupin léčených KBT nezávisle tom, zda jde o kombinaci s placebem či moclobemidem, se objevuje od 5. ;měsíce léčby (2-way ANOVA: F(2;51) = 4,17; p<0,03). Mezi KBT a ;kombinovanou léčbou není statistický významný rozdíl. Graf 3: LSAS - celkové skóre Celkový klinický dojem Celkový klinický dojem zachycuje globální hodnocení nezávislým posuzovatelem o celkové závažnosti psychopatologie pacienta. Odráží tedy často nejen míru sociální úzkosti a vyhýbavého chování, ale i míru celkové úzkosti či depresivní nálady. Proto může sloužit jako další ukazatel hodnotící vliv jednotlivých léčebných postupů. Pro naše potřeby jsme hodnotili dvě položky CGI: celkový skór posuzující závažnost poruchy a hodnocení změny. CGI - celkový skór závažnosti poruchy významně klesá v průběhu léčby u všech 3 skupin (ANOVA: F(6; 306) ;= ;226.96; p < 0,001). Velmi významná je rovněž interakce mezi skupinami v čase (2-way ANOVA: F(6; 306) = = 3.87; p < 0,001). Zde je vidět výraznější pokles u skupiny s ;kombinovanou léčbou v prvních pěti měsících léčby, oproti oběma skupinám s monoterapií. Tento rozdíl je vysoce významný již od 1. měsíce léčby (2-way ANOVA: F(2; 51) = 6.52; p < 0,01). Léčba moclobemidem a KBT se od sebe první 4 měsíce prakticky neliší, rozdíl se objevuje až od 4. měsíce ve prospěch KBT (2-way ANOVA: F(2; 34) ;= ;5.42; p < 0,05). Rozdíl mezi kombinací a KBT se stírá rovněž od 4. měsíce léčby. Tabulka 4: Liebowitzova stupnice sociální fobie
Beckova stupnice úzkosti (BAI) hodnotí 21 příznaků celkové úzkosti, není tedy zaměřena na sociální fobii jako takovou. V této stupnici je v prvních 2 měsících zřetelná nejvyšší účinnost moclobemidu samotného. Pacienti, kteří užívali pouze moclobemid, se zlepšovali nejrychleji a ;je to patrné již po prvním měsíci léčby (2-way ANOVA: F(2; ;51) ;= ;4,46; p < 0,02). Tento rozdíl se však již po 3. měsíci stírá a dále již mezi jednotlivými přístupy není rozdíl. CGI - hodnocení změny jsme provedli pomocí chi 2 -testu. Pacienty jsme si podle míry změny stavu rozdělili na výrazně zlepšené (hodnocení 1 a 2) a ostatní. U všech 3 skupin v průběhu času přibývalo procento takto definovaných pacientů. Interakce mezi všemi třemi skupinami ukazuje na významný rozdíl pouze ve 3. měsíci léčby ve prospěch kombinované léčby. Při porovnání skupin mezi sebou po dvojicích nebyl nalezen významný rozdíl mezi monoterapiemi. Kombinace byla účinná u významně vyššího počtu pacientů proti moclobemidu ve 2. až 4. měsíci a proti KBT v 5. měsíci. Pak procento výrazně zlepšených ve všech skupinách narostlo natolik (81-94 %), že rozdíly již nemohly dosáhnout statistické významnosti. Tento výsledek mimo jiné ukazuje vysokou účinnost všech tří terapeutických přístupů u sociální fobie.
Graf 4: CGI - celkový skór Graf 5: Beckova sebehodnotící stupnice úzkosti Tabulka 5: Celkový klinický dojem (CGI-celkový skór) a Beckova stupnice úzkosti (BAI)
Tabulka 6: CGI - změna Diskuze Všechny 3 druhy léčby, které jsme porovnávali, vykazovaly velkou účinnost při léčbě sociální fobie. Ovšem časový průběh léčby jednotlivými přístupy se poněkud lišil. Moclobemid sám byl nejúčinnější při redukci všeobecné úzkosti a v prvních měsících byl také účinnější než KBT (byť jen na hranici statistické významnosti) při redukci sociální úzkosti. KBT, ať samotná nebo s moclobemidem, je nejúčinnější v redukci vyhýbavého chování. Kombinace se zdá celkově nejúčinější, nicméně po 6 měsících se rozdíl proti samotné KBT ztrácí. Překvapivě kombinace moclobemidu a KBT neredukovala významněji všeobecnou úzkost než KBT samotná a nemá tak rychlý efekt na všeobecnou úzkost jako samotný lék. Pravděpodobně expoziční léčba, která pacienta nutí ke konfrontaci s úzkostnými situacemi, nedovoluje tak rychlý pokles všeobecné úzkosti. V kontextu literatury zatím chybí srovnání moclobemidu s KBT a jejich kombinací. Ve dvou studiích (Turner et al., 1994; Clark et al., 1991) se ukázala vyšší účinnost KBT než medikace. Bohužel, v první z nich byl jako medikace použit atenolol a ve druhé buspiron - léky, které nebyly účinnějšími než placebo (viz také Liebowitz et al., 1992). Gelertner et al. (1991) porovnávali léčbu KBT, fenelzinem, alprazolamem a placebem. Po 12 týdnech byl fenelzin účinnější než KBT i alprazolam a všechny aktivní přístupy lepší než placebo. Ve dvouměsíční katamnéze si svou účinnost podržel fenelzin, alprazolam se nelišil od placeba. Bohužel pacienti léčení KBT nebyli katamnesticky sledováni. KBT s fenelzinem ve 12týdenní kontrolované studii porovnávali Heimberg et al. (1998). V této studii byly obě terapie úspěšné, ovšem fenelzin byl po 6 týdnech a po 3 měsících významně účinnější než skupinová KBT. To odpovídá výraznějšímu poklesu úzkosti po moclobemidu než po KBT v prvních 3 měsících v naší studii. Závěr
Všechny tři terapeutické přístupy, které jsme použili, se ukázaly jako vysoce účinné. Jako nejúčinnější se ukázala kombinace farmakoterapie a kognitivně-behaviorální terapie. Moclobemid sám je nejúčinnější v prvních měsících léčby v redukci všeobecné úzkosti a sociální úzkosti, jeho vliv na vyhýbavé chování je však menší. KBT naproti tomu je nejúčinnější při redukci vyhýbavého chování. Účinek proti samotné úzkosti se projeví později než u moclobemidu. Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR 3703-4. MUDr. Ján Praško Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8-Bohnice LITERATURA Agras WS. Treatment of social phobias. J Clin Psychiatry 1990; 51(suppl): 52-58. Andrews G, Crino R, Lampe L, Hunt C, Page A. The treatment of anxiety disorders. Cambridge University Press 1994; 423. American Psychiatric Asociation. Diagnostic criteria from DSM-IV, Washington, DC: 1994; 886. American Psychiatric Asociation. Diagnostic criteria from DSM-III Washington, DC: 1980; 567. Beck AT. Cognitive therapy and the emotional disorders. London: Penguin Books 1995; 356. Bisserbe JC, Lépine JP & GRP Group. Moclobemid in social phobia: a pilot open study. Clin Neuropharmacol 1994;17(suppl 1):88-94. Clark DB, Agras WS. The assessment and treatment of performance anxiety in musicians. Am J Psychiat 1991;148:598-605. Davidson JRT, Hughes DC, George LK, Blazer DG. The epidemiology of social phobia: findings from the Duke Epidemiological Catchment Area Study. Psychol Med 1993;23:709-718. Davidson JRT, Hughes DC, George LK, Blazer DG. The boundary of social phobia. Arch Gen Psychiat 1994;51:975-983. Davidson JRT, Versiani M. International Advances in the treatment of social phobia. J Clin Psychiat 1994;55:3(Academic Higlights). DiNardo PA, Moras K, Barlow DH, Rapee RM, Brown TA. Reliability of DSM-III-R anxiety disorder categories: using the Anxiety Disorders Interview Schedule-Revised. Arch Gen Psychiat 1993;50:251-256. Heimberg RG, Salzman D, Holt CS, Blendlell K. Cognitive-behavioral group treatment for social phobia: Effectiveness at five-year follow up. Cognitive Therapy and Research 1993;17:1-15. Heimberg RG, Liebowitz MR, Hope DA, Schneier FR, Craig SH, Welkowitz LA, Juster HR, Campeas R, Bruch MA, Cloitre M, Fallon B, Klein DF. Cognitive behavioral group therapy vs phenelzine therapy for social phobia. Arch Gen Psychiat 1998;55:1133-1141. Kessler RC, McGonagle K, Zhao S, Nelson C, Hughes M, Eschleman S, Wittchen HU & Kendler KS. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Arch Gen Psychiat 1994;51:8-19.
Liebowitz MR, Gorman JM, Fyer AJ, Campeas R, Levin AP, Sandberg D, Hollander E,Papp L, Goetz L. Pharmacotherapy of social phobia: an interim report of a placebo -controlled comparison of phenelzine and atenolol. J Clin Psychiat 1988;49:252-257. Liebowitz MR, Schneier FR, Campeas R, Hollander E, Hatterer J, Fyer A, Gorman J, Papp L, Davies S, Gully R, Klein DF. Phenelzine vs atenolol in social phobia: a placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiat 1992;49:290-300. Mattick RP, Peters L, Clarke JC. Exposure and cognitive restructuring for severe social phobia: A controled study. Behavior Ther 1989;20:3-23. Montgomery SA, ed. Pocket reference to social phobia. London: Science Press Ltd. 1995; 56. Psychiatrie číslo 1 1999 Nutt D, Montgomery SA. Moclobemid in the treatment of social phobia. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(suppl 3):77-82. Regier DA, Farmer ME, Rae DS. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) study. JAMA 1990;264:2511-2518. Schneier FR, Johnson J, Hornig CD, Liebowitz MR, Weissman MM. Social phobia: comorbidity and morbidity in an epidemiological sample. Arch Gen Psychiat 1992;49:282-291. Solyom L, Ledwige B, Solyom C. Delineating social phobia. Br J Psychiat 1986;149:464-470. Turner SM, Beidel DC, Jacob RG. Social phobia: a comparison of behavior therapy and atenolol. J Consult Clin Psychol 1994;62:350-358.