56 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE VOTRIENT: NOVÝ MULTIKINÁZOVÝ INHIBITOR V LÉČBĚ RENÁLNÍHO KARCINOMU Nosek M. Úvod Karcinom ledvin patří k chemorezistentním a radiorezistentním malignitám. Objev angiogeneze zprostředkované přes VEGFR byl krokem v poznání patogeneze karcinomu ledvin následovaném zavedením multikinázových inhibitorů VEGFR do onkologické praxe. Přes to zůstává problémem postupem času vznikající rezistence a snášenlivost léčby. Nově registrovaný přípravek Votrient () je určen k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění [1]. Mechanizmus účinku Pazopanib je perorální inhibitor tyrozinkinázy, na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor VEGFR- 1,- 2 a - 3, inhibitorem destičkového růstového faktoru PDGFR, receptoru pro SCF, c- KIT. V preklinických hodnoceních v závislosti na dávce inhiboval ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR- 2, c- Kit a PDGFR [1]. Inhibice VEGFR vede k utlumení informační kaskády Ras- Raf- MEK- ERK a PI3K- AKT- mtor, které jsou zodpovědné za přežívání, mitogenezi, diferenciaci a migraci nádorových buněk [2,3,4]. Vedle odlišné selektivity oproti jiným multikinázovým inhibitorům [5] má i nízkou afinitu k receptotu Flt- 3. Ten hraje významnou roli v časné diferenciaci krevních progenitorových buněk. Nízká vazebná afinita k Flt- 3 oproti sunitinbu nebo sorafenibu a odlišná selektivita se tak mohou projevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6] (obr. 1, 2). Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg u pacientům se solidními tumory bylo maximální plazmatické koncentrace (C max ) dosaženo po bevacizumab anti-angiogeneze VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-α PDGFR-β c-kit Flt-3 Raf sorafenib sunitinib Obr. 1. Molekulární cíle multikinázových inhibitorů [2,9,10].
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 57 mediánu 3,5 hodiny. Pokud je podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání u s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení AUC a C max. Proto se má podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem. Podání rozdrcené tablety může zřejmě zvýšit bio logickou dostupnost a rychlost perorální absorpce u [1]. Pazopanib se váže na proteiny lidské plazmy více než 99 %. Čtyři metabolity představují jen 6 % celkové expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako, ostatní jsou 10 až 20násobně méně účinné. Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminovám pomalu s mediánem poločasu 30,9 hodiny převážně stolicí. Renální cestou jsou eliminována méně než 4 % podané dávky [1]. Údaje o interakcích Metabolizmus je zprostředkován kromě primárního CYP3A4 také malým podílem přes CYP1A2 a CYP2C8. Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice u je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory glykoproteinu P (P- gp) nebo BCRP (breast cancer resistance protein). Společné podání u s inhibitorem CYP3A4, P- gp a BCRP, jako je např. lapatinib, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací u. Protože je inhibitorem UGT1A1, je při souběžném podávání u a substrátů uridin difosfát- glukuronosyltransferázy, např. u irinotekanu, nutno postupovat s opatrností. Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace u. Společné podávání se silnými induktory P- gp nebo BCRP může zvyšovat expozici a distribuci u. Je proto doporučeno zvolení alternativní souběžné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy. Vedle inhibice CYP3A4 bylo prokázáno, že inhibuje také enzymy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná je i indukce CYP3A4 (prokázaná v jednom z testů in vitro s PXR). Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg u jed- SCF c-kit PDGF PDGF PDGFR PDGFR VEGF proliferace migrace proliferace nádorové buňky VEGFR2 stromální buňky VEGFR1 VEGFR3 endoteliální buňky přežívání migrace proliferace Obr. 2. Multikinázová inhibice.
58 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE nou denně prokázaly, že nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na farmakokinetiku kofeinu, warfarinu ani omeprazolu. Společné podávání u 800 mg jednou denně a paklitaxelu 80 mg/ m 2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k střednímu zvýšení AUC paklitaxelu o 25 % a C max paklitaxelu o 31 % [1]. Klinické zkušenosti Studie VEG105192 Bezpečnost a účinnost u u RCC byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii fáze III, VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC, kteří byli rozděleni do skupiny s em v dávce 800 mg jednou denně nebo s placebem v poměru 2 : 1. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití bez progrese PFS, a hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (overall survival OS). Další cílové parametry hodnotily celkovou míru odpovědi a trvání odpovědi. Z celkového počtu 435 pacientů bylo 233 dříve neléčených a 202 pacientů bylo v druhé linii a již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF. Výkonnostní stav dle ECOG byl mezi skupinou s em a placebem podobný (ECOG 0 : 42 % vs 41 %, ECOG 1 : 58 % vs 59 %). Většina pacientů byla ve skupině s nízkým (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky ověřený, původem ze světlých buněk (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. U přibližně poloviny ze všech pacientů onemocnění postihlo tři proporce pacientů bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 medián PFS (měs) 4,2 9,2 hazard ratio (95% CI) 0,46 (0,34, 0,62) p-hodnota < 0,0000001 0,0 pacienti v riziku, n 0 5 10 15 20 měsíce 290 145 159 38 76 14 29 2 6 0 54% snížení rizika progrese u em léčeného ramene oproti placebu Obr. 3. PFS v celé hodnocené populaci. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u celkové populace (dosud neléčená nebo již dříve léčená cytokiny).
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 59 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby metastatická ložiska v plicích (74 %) nebo lymfatických uzlinách (54 %). V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 % a 47 % v rameni s em, 54 % a 46 % v rameni s placebem). V podskupině již dříve léčených cytokiny podstoupila většina pacientů (75 %) předchozí léčbu interferony. Nefrektomii se podrobilo 89 % pacientů ve skupině s em a 88 % ve skupině s placebem, radioterapii 22 % ve skupině s em, resp. 15 % ve skupině s placebem. Primární cílový parametr PFS byl založen na hodnocení nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti dříve léčení cytokiny). V celé populaci bylo u em léčeného ramene dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese oproti 4,2 měsíce u ramene s placebem p < 0,0000001 (obr. 3). Dosažená celková odpověď u u byla 30 % oproti placebu 3 %, p < 0,001. U nepředléčených bylo dosaženo přežití bez progrese 11,1 měsíců u u oproti 2,8 měsícům u placeba p < 0,0000001 (obr. 4). U předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce oproti 4,2 měsíce ve prospěch u p < 0,001 (obr. 5) [1,7,8]. V době analýzy primárního cílového parametru nebyly ještě údaje o celkovém přežití dostatečné. V dotaznících kvality života (EORTC QLQ- C30 a EuroQoL EQ- 5D) nebyl mezi léčebnými skupinami pozorován žádný statisticky významný rozdíl. Studie VEG102616 Podpůrnou studií byla studie fáze II (VEG102616) zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím nebo me- proporce pacientů bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 medián PFS (měs) 2,8 11,1 hazard ratio (95% CI) 0,40 (0,27, 0,60) p-hodnota < 0,0000001 0,0 pacienti v riziku, n 0 5 10 15 20 měsíce 155 78 34 22 39 7 11 7 1 0 60% snížení rizika progrese u em léčeného ramene oproti placebu Obr. 4. PFS u nepředléčené populace. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u populace dosud neléčené.
60 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE tastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk (clear cell CRR). V nezaslepeném designu byli všichni pacienti léčeni em 12 týdnů s objektivní mírou odpovědi 35 % a mediánem trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíců [1]. Pacienti, kteří dosáhli CR nebo PR, pokračovali léčbou em. Pacienti se stabilizovaným onemocněním měli dalších 12 týdnů pokračovat v zaslepeném designu: nebo, avšak již v době plánované interim analýzy prokazoval natolik vyšší účinnost, že vé rameno bylo zrušeno, všichni pacienti dostali aktivní léčbu, a studie tím byla ukončena. Další klinické studie s em Pazopanib je dále předmětem mnoha klinických studií. Běží přímá srovnávací studie VEG 108844- COM- PARZ oproti sunitibu v 1. linii RCC, plánuje se studie v adjuvantním podání u karcinomu ledvin VEG113387. Lék se zkouší u non-bulky ovariálního karcinomu ve studii VEG110655- POIZE přidáním k chemoterapii s následnou 12měsíční léčbou, dále je zkoumán u sarkomů ve studii VEG110727- PALETTE, v indikaci NSCLC a dalších. Prediktivní a prognostické faktory Nebyly dosud zjištěny. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se objevily alespoň u 10 % pacientů jakéhokoli stupně, byly průjem, změna barvy vlasů, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT a AST. Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími proporce pacientů bez progrese 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 medián PFS (měs) 4,2 7,4 hazard ratio (95% CI) 0,54 (0,35, 0,84) p-hodnota < 0,001 0,0 pacienti v riziku, n 0 5 10 15 20 měsíce 135 67 75 16 37 7 18 0 5 0 46% snížení rizika progrese u em léčeného ramene oproti placebu Obr. 5. PFS u cytokiny předléčené populace. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u populace již dříve léčené cytokiny.
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 61 účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace a píštěl, prodloužení QT intervalu a plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení. Všechny tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí a které pravděpodobně souvisely s léčbou em, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/ hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Méně často byly hlášeny únava, mukositida, syndrom ruka/ noha [1,6]. Nebyly pozorovány klinické rozdíly ani rozdíly v bezpečnosti u pacientů starších 65 let. Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Pokud je podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka během léčby otěhotní, je nutné pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu léčby em vyvarovaly otěhotnění. O vylučování u do mateřského mléka u zvířat nejsou k dispozici žádné údaje. Pazopanib byl v testech embryotoxický a u potkanů a králíků při podání ve více než 300násobných léčebných dávkách teratogenní, může snižovat fertilitu. Samotný nevedl ke genetickému poškození, mutagenní byl však jeden z jeho meziproduktů. Studie kancerogenity nebyly provedeny [1]. Kontraindikace Vedle hypersenzitivity na léčivou látku nebo pomocné látky je lék kontraindikován u těžké poruchy jaterních funkcí. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Exkrece u ledvinami i metabolitů je nízká, během léčby se může objevit proteinurie, u snížené kreatininové clearance nad 30 ml/ min není třeba dávku upravovat, u nižší clearance nejsou s podáním zkušenosti. U pacientů se 4. stupněm proteinurie má být léčba em ukončena. U pacientů s poruchou jaterních funkcí nebylo dávkování zatím plně stanoveno. U mírné až středně těžké poruchy jaterní funkce je možné s opatrností lék podávat za přísného monitorování. Jednotná dávka není stanovena. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí se doporučuje snížit dávku na 200 mg u jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí je kontraindikován. V klinických studiích s em bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů (většinou zvýšeny ALT, AST izolovaně bez ALP a bilirubinu). Byly hlášeny případy jaterního selhání. Je proto nutné před zahájením léčby znát výchozí hodnoty jaterních enzymů a po zahájení léčby během prvních 4 měsíců pokračovat v jejich kontrolách každé 4 týdny. Pokud dojde k elevaci jaterních testů 8krát nad horní mez, měly by se jaterní testy kontrolovat po týdnu. Pacienti mohou pokračovat v užívání u za současného monitorování hladin transamináz až do úpravy na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám. U pacientů s transaminázami překračující 8násobek horní meze je třeba léčbu em přerušit, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám. Pokud převažuje prospěch ze znovuzahájení léčby em nad riziky hepatotoxicity, léčba em se znovu zahájí ve snížených dávkách a jaterní testy se kontrolují každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud se po znovuzahájení léčby em objeví elevace transamináz > 3krát nad horní mez, léčba em se má ukončit. Dále pokud se kdykoli objeví zvýšená hladina transamináz > 3krát nad horní mez společně se zvýšenou hladinou bilirubinu > 2krát nad horní mez, je třeba provést vyšetření jednotlivých frakcí bilirubinu. Pokud přímý (konjugovaný) bilirubin tvoří > 35 % celkového bilirubinu, léčba em se má ukončit. K častým nežádoucím účinkům multikinázových inhibitorů patří hypertenze. Proto by se měl krevní tlak změřit před zahájením léčby, upravit, kontrolovat v průběhu léčby a podle potřeby korigovat antihypertenzní léčbou. Hypertenze se objevuje na začátku léčby nejčastěji během prvních 18 týdnů. V případě přetrvávající hypertenze navzdory antihypertenzní terapii může být dávka u snížena, dočasně vysazena, u těžké přetrvávající hypertenze, kterou se nedaří kompenzovat antihypertenzivy, se má vysadit. V klinických studiích s em se objevily případy prodloužení QT intervalu a arytmie typu torsade de pointes. U pacientů s prodloužením intervalu QT, preexistujícím srdečním onemocněním nebo užívají-
62 NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE cích léky, které prodlužují QT, se má podávát s opatrností. Doporučuje se provést úvodní EKG, dále pravidelně kontrolovat včetně hladin elektrolytů kalcia, kalia a magnezia. Jelikož byly zaznamenány případy hypotyreózy, doporučuje se provést vstupní vyšetření funkce štítné žlázy a eventuálně řešit funkci štítné žlázy ještě před podáním u. Všem pacientům léčeným em by měla být pečlivě sledována funkce štítné žlázy [1]. Zvláštní upozornění pro použití Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod: infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky. Pokud má pacient v anamnéze významné krvácivé příhody v posledních 6 měsících (hemoptýzy, cerebrální nebo gastrointestinální krvácení), podání se nedoporučuje, u jinak významného rizika má být podáván s opatrností. U pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním nebyla bezpečnost ani farmakokinetika léku studována. Protože inhibitory VEGF mohou narušovat hojení ran, má být léčba em ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby em po chirurgickém výkonu by mělo být založeno na klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba em má být přerušena u pacientů s dehiscencí [1]. Popis léčiva: Votrient 200/ 400 mg potahované tablety. Dávkování Jedna potahovaná tableta Votrientu obsahuje 200 nebo 400 mg u v HDPE lahvičkách s obsahem 30 nebo 60 tablet. Lék je určen pouze dospělým, podává se jednou denně postupným přidáváním 200 mg dávky podle individuální snášenlivosti pacienta až do doporučené denní dávky 800 mg, která by neměla být překročena [1]. Způsob podání Votrient se podává nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Přípravek se užívá celý, zapíjí se dostatečným množstvím vody, nesmí se lámat ani drtit [1]. Závěr Votrient () je novým účinným multikinázovým inhibitorem schváleným pro léčbu pokročilého světlobuněčného karcinomu ledvin u pacientů s dobrou až středně dobrou prognózou v první linii nebo po cytokinech. V randomizované studii bylo s lékem dosaženo statisticky významného i klinicky relevantního rozdílu v délce přežití bez progrese, přibližně 5 měsíců oproti placebu. Odlišná selektivita a afinita u k cílovým receptorům může vysvětlovat kvantitativně nižší frekvenci výskytu ně kterých nežádoucích účinků: únavy, mukositidy/ stomatitidy, syndromu ruka/ noha. Léčba přípravkem Votrient tak může vylepšit snášenlivost léčby multikinázových inhibitorů u tohoto onemocnění. Odkazy www.gsk.cz www.gsk.com www.gskoncology.eu Informace lékařského charakteru týkající se přípravku Votrient MU Dr. Miroslav Nosek Medical Adviser GlaxoSmithKline tel.: +420 222 001 406 e-mail: miroslav. m.nosek@gsk.com Literatura 1. SPC Votrient, červen 2010. 2. Sonpavde G, Hutson TE. Pazopanib: a novel multitargeted tyrosine kinase inhibitor. Curr Oncol Rep 2007; 9(2): 115 119. 3. Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. Pazopanib, a potent orally administered small-molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(2): 253 261. 4. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011 1027. 5. Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selection. Nat Biotechnol 2008; 26(1): 127 132. 6. The European Medicines Agency. CHMP assessment report: Votrient. [http:/ / www.ema.europa.eu/ ema/ index.jsp?curl=pages/ medi cines/ human/ medicines/ 001141/ human_med_001337.jsp&murl=menus/ medicines/ medicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d124&jsenabled=true]. (14. 6. 2010). 7. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061 1068.
NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 63 8. Sternberg CN, Szczylik C, Lee E et al. A randomized, double-blind phase III study of in treatment- naive and cytokine- pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Presentation at the 45th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2009. Orlando, Florida: 29 May- 2 June 2009. 9. Bayer Schering Pharma AG. Nexavar Summary of Product Characteristics. [http:/ / www.emea.europa.eu/ humandocs/ PDFs/ EPAR/ nexavar/ emea- combined- h690en.pdf ] (únor 2010). 10. Pfizer Sutent Summary of Product. [http:/ / www.emea.europa.eu/ humandocs/ PDFs/ EPAR/ sutent/ emea- combined- h687en.pdf ] (únor 2010). 11. Sternberg et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7(3):424 MU Dr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline Praha