Nové moïnosti ovlivnûní neuropatické bolesti

Podobné dokumenty
Chronická bolest léčení a diagnostika z pohledu současných možností. MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB

Farmakoterapie neuropatické bolesti. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Léčba neuropatické bolesti: současný stav a perspektivy. Josef Bednařík Neurologická klinika LFMU a FN Brno

GABAPENTIN A MOŽNOSTI JEHO VYUŽITÍ

Neuropatická bolest periferní a centráln

HYPERALGEZIE Co bychom o ní měli vědět? J Lejčko, ARK, CLB, FN Plzeň

KLINICKÝ STANDARD PRO FARMAKOTERAPII NEUROPATICKÉ BOLESTI

Opioidy v léčbě neuropatické bolesti. Blanka Mičánková Adamová Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Strategie léčby onkologické bolesti

PŘEDMLUVA Definice bolesti Klasifikace bolesti Terminologie bolesti 23

Aktuality. Pregabalin v léčbě neuropatické bolesti

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA PACIENTŮ S NEUROPATICKOU BOLESTÍ

Farmakoterapie. Nové pfiístupy v léãbû chronick ch neuropatick ch bolestí

Světová epidemie diabetes mellitus

Klasifikace Diagnostika Dif.dg Terapie. Neurologická klinika IPVZ-FTN Praha

BOLESTIVÉ NEUROPATIE. Josef Bednařík Neurologická klinika LFMU a FN Brno. 1. CS neuromuskulárn

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PREHĽADNÉ ČLÁNKY. prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc. Katedra fyzioterapie, Fakulta tělesné kultury UP Olomouc

III. stupeň. II. stupeň. Silný opioid. Slabý opioid. I. stupeň. Neopioid + kombinace. + neopioid. + adjuvancia. + adjuvancia + adjuvancia

Příloha II. Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci

Chronická neuropatická bolest. MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB

32. FARMAKOTERAPIE NÁDOROVÉ BOLESTI

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls13958/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Ticho je nejkrásnûj í hudba. Ochrana proti hluku s okny TROCAL.

Možnosti farmaceutické péče o pacienty s neuropatickou bolestí

Farmakoterapie neuropatické bolesti

Diabetická neuropatie častá komponenta diabetu

Neuroaxiální analgezie - základy anatomie a fyziologie. Pavel Svoboda Nemocnice sv. Zdislavy, a.s.; Mostiště Domácí hospic sv. Zdislavy, a.s.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUMIREX

CMG. Neuropatie u mnohočetn. etného myelomu. prim. MUDr. Jan Straub I. Interní klinika hematoonkologie VFN v Praze NADAČNÍ FOND M Y E L O M A GROUP

Transdermální buprenorfin. Pavel Ševčík KARIM LF MU a FN Brno

PŘÍLOHA III RELEVANTNÍ ČÁSTI SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE. Poznámka: Tyto úpravy souhrnu údajů o přípravku a

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

(jako agonista) a α 2B

KTEROU LÉâIVOU ROSTLINU NA JAKÉ OBTÍÎE

Aurorix 150 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje moclobemidum 150 mg. Aurorix 300 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje moclobemidum 300 mg

CMG. Neuropatie u mnohočetn. etného myelomu. MUDr. Jan Straub. Pacientský seminář Karlova Studánka NADAČNÍ FOND M Y E L O M A

INFORMACE PRO PACIENTY

Psychofarmaka a gravidita. MUDr. Zdeňka Vyhnánková

Bezpečnost a účinnost přípravku Neoclarityn 5 mg potahované tablety u dětí mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bolestivá diabetická neuropatie

Diuretika 2014 Jindřich Špinar

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 75 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Farmakodynamické aspekty kombinace SSRI - kazuistika

Světle červené, ploché, kulaté, skvrnité tablety, na jedné straně označené písmenem K.

Desloratadin STADA 5 mg jsou modré, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6,5 mm.

Komplexní regionální bolestivý syndrom

Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace

MUDr. Rudolf Černý, CSc. Neurologická klinika dospělých 2. LF UK a FN Motol, Praha

CZ PAR. QUETIAPINI FUMARAS Seroquel. NL/W/0004/pdWS/002

Léčiva užíváná k terapii kognitivních poruch

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Příloha I. Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

9. Léčiva CNS - úvod (1)

ŠROTOVÁ I. VLČKOVÁ E. ADAMOVÁ B. KINCOVÁ S. BEDNAŘÍK J.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje 10 mg loratadinum. Jedna 10 mg tableta loratadinu obsahuje 71,3 mg monohydrátu laktosy.

PŘÍLOHA III ZMĚNY PŘÍSLUŠNÝCH BODŮ SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE. Poznámka:

KLASIFIKACE DNe symetrické fokální smíšené

Karbapenemy v intenzivní péči K. Urbánek

Lékové formy. Paliperidon s prodlouïen m uvolàováním

Markéta Bodzašová FN Brno KARIM

LÉČBA BOLESTI - POHLED SÚKL NA KLINICKÁ HODNOCENÍ

Farmakoterapie nádorové bolesti

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU VINPOCETIN-RICHTER tablety

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls /2010, sukls212261/2010 a příloha k sp. zn. sukls170374/2010

Vývoj nových léčiv. Preklinický výzkum Klinický výzkum

DULOXETIN V LÉÈBÌ BOLESTI

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

FARMAKOTERAPIE NEUROPATICKÉ BOLESTI VE SVÌTLE MEDICÍNY ZALOŽENÉ NA DÙKAZECH

Neuropatické bolestivé syndromy v onkologii. MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D. Masarykův onkologický ústav Brno

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

FARMAKOKINETIKA PODÁNÍ LÉČIVA (JEDNORÁZOVÉ, OPAKOVANÉ) Pavel Jeřábek

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls167009/2008 a příloha k sp.zn. sukls80895/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA III ÚPRAVY SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE. Tyto změny k SPC a příbalové informace jsou platné v den Rozhodnutí Komise

Projekt ncrnapain: Charakteristika projektu I

acidum valproicum/natrii valproas

Jedna dávka přípravku Neoclarityn tableta dispergovatelná v ústech obsahuje desloratadinum 2,5 mg.

Therapeutic Drug Monitoring. SSRIs by HPLC. Bio-Rad Laboratories Therapeutic Drug Monitoring

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

JSOU NEUROPSYCHOFARMAKA V LÉČBĚ BOLESTI ÚČINNÁ?

Léčba periferní neuropatické bolesti

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp.zn.sukls88807/2015

MUDr. Martin Anders, Ph.D., MUDr. Alan Kott Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Souhrn. Summary. Farmakologická skupina

Îivot cizincû... Kap. 3: Vybrané statistiky cizinců 21 % 34 % 13 % 4 % 12 % 4 % 7 % 5 % 36 Graf 19: Poãty udûlen ch azylû v letech

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls62363/2011 a sukls62355/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


Příloha č.3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98466/2010 a příloha k sp.zn.sukls164928/2009, sukls164929/2009

III. Kontroly dodrïování reïimu práce neschopn ch zamûstnancû. 14. Co je reïim doãasnû práce neschopného poji tûnce

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Senzorická fyziologie

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls70531/2011, sukls70526/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Chyby, mýty a omyly v léčbě bolesti Tomáš Gabrhelík

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel.: , fax.: ,

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls32256/2007, sukls32257/2007

Transkript:

Nové moïnosti ovlivnûní neuropatické bolesti Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Neurologická klinika LF UK a FN PlzeÀ Souhrn Ambler Z.. Remedia 2007; 17: 576 580. Neuropatická bolest se dělí podle lokalizace léze v nervovém systému na periferní a centrální. U periferního typu patří mezi hlavní příčiny neuralgie, fokální a systémové neuropatie, hlavními příčinami centrálních bolestí jsou míšní léze, roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu. Rozlišuje se bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní. Neuropatická bolest bývá většinou rezistentní na léčbu analgetiky a léky první volby jsou adjuvantní analgetika, především tricyklická antidepresiva, antidepresiva ze skupiny SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a antikonvulziva, zejména antiepileptika III. generace (gabapentin, ). Určitý typ neuropatických bolestí, zejména periferní etiologie, je i opioid senzitivní. Jsou uvedeny hlavní používané preparáty, dávkování i nežádoucí účinky. Mezi základní zásady léčby neuropatických bolestí patří stanovení správné diagnózy, brzký začátek léčby účinnými medikamenty a podávání léčiv v dostatečné dávce. Každý nemocný musí být léčen individuálně s přihlédnutím ke komorbiditám. Klíčová slova: neuropatická bolest adjuvantní analgetika antidepresiva duloxetin antikonvulziva gabapentin opioidy. Summary Ambler Z. New options in neuropathic pain control. Remedia 2007; 17: 576 580. Neuropathic pain is divided into peripheral and central, depending on the location of the lesion in the nervous system. The major causes of peripheral pain include neuralgia, focal and systemic neuropathies while central pain is associated primarily with spinal cord lesions, multiple cerebrospinal sclerosis and post-stroke conditions. Pain can be either induced by stimulation or spontaneous. Neuropathic pain is often analgesic resistant and the drugs of first choice are adjuvant analgesics, mainly tricyclic antidepressants and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and anticonvulsants, particularly third generation anticonvulsants such as gabapentin and. Neuropathic pain of peripheral origin can be opioid sensitive. The major drugs used, dosage and adverse effects are presented. The basic principles of neuropathic pain management are proper diagnosis and early institution of effective drugs at appropriate dosage. The treatment should be tailored to the patient whose comorbidities are to be taken into account. Key words: neuropathic pain adjuvant analgesics antidepressants duloxetine anticonvulsants gabapentin opioids. Definice, charakteristika a patofyziologie Neuropatická bolest patfií mezi obtíïnû léãitelná onemocnûní zejména v chronické fázi a ãasto v raznû zhor uje kvalitu Ïivota nemocn ch. Je definována jako bolest iniciovaná nebo zpûsobovaná primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Obecnû se pfiedpokládá léze, která postihuje tenká vlákna periferních nervû a spino-thalamo-kortikální dráhy, které se podílejí na vedení bolesti. Tento typ bolesti nevyïaduje stimulaci receptorû bolesti, i kdyï souãasná stimulace, zejména receptory NMDA (N-methyl-D-aspartázy) a NO-syntázy (NO = oxid dusnat ), mûïe tuto bolest zv razàovat. Podle lokalizace léze mûïe b t neuropatická bolest primárnû periferní nebo centrální. Rozlišují se dva základní typy neuropatické bolesti: bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní. Mezi neuropatické bolesti, které závisí na stimulaci nebo jsou vyvolány stimulací, patfií alodynie a hyperalgezie. Alodynie je bolest vyvolaná podnûtem, kter normálnû bolest nevyvolá (napfi. dotykem, teplem). Dynamickou alodynii zji Èujeme pohybujícím se tûtcem nebo smotkem vaty na kûïi, statickou alodynii tlakem prstu nebo filamenta, termickou alodynii aplikací tepla nebo chladu. Hyperalgezie oznaãuje zv - enou citlivost a sníïen práh k bolestiv m stimulûm nadprahové intenzity: bolestiv stimulus vyvolá bolest vy í intenzity, neï je obvyklé. Spontánní bolest mûïe b t jak kontinuální, tak intermitentní, nûkdy i paroxysmální. Spontánní a vyvolaná bolest se mûïe u téhoï nemocného kombinovat. Patofyziologie neuropatické bolesti je složitá, multifaktoriální a v některých oblastech dosud nejasná [1, 2]. Mezi hlavní mechanismy patří: a) Periferní senzitizace. Pfii po kození periferního nervu, zejména mediátory zánûtu (vãetnû cytokinû) spolu s abnormální aktivitou sympatiku, se rozvíjí zv ená dráïdivost nervov ch vláken i nociceptorû neuronální hyperexcitabilita. Tento stav se oznaãuje jako periferní senzitizace, která vede i ke generování ektopick ch impulzû v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Pfii postiïení C nociceptorû se zvy uje citlivost nervov ch terminál k chemick m, termick m a mechanick m stimulûm i bez pfiítomnosti akutního po kození nebo zánûtu. Po axonální lézi vznikají také efaptické kontakty, kdy vzruch mûïe mezi vlákny pfieskakovat a regenerující novotvofiené v bûïky po pfieru ení axonû získají schopnost spontánní ektopické aktivity. Akumulace sodíkov ch kanálû sniïuje práh pro generování akãního potenciálu a je pfiedpokládan m mechanismem vzniku spontánní aktivity. b) Centrální senzitizace. V dûsledku periferní senzitizace a spontánní aktivity neuronû se na úrovni zadních rohû mí ních prolongovanû zvy uje citlivost vûãi nociceptivním stimulûm a roz ifiuje se i recepãní pole neuronû zadních rohû na dal í spinální oblasti i vy í etáïe CNS. Receptory excitaãních aminokyselin typu NMDA a NO-syntázy (NOS) jsou v znamné pro v voj a udr- Ïování neuropatické bolesti. Velkou roli v regulaci bolesti hraje oxid dusnat NO, a to jak v normální, tak v patologické aktivitû. NO a NOS facilitují pfienos bolestivé informace v rûzn ch ãástech CNS. Opakované dráïdûní C vláken vede k stále vy í frekvenci v bojû v zadních rozích mí ních, dochází ke kontinuální stimulaci a non-nociceptivní podnûty se mûní na bolestivé. Zesílení i prodlouïení nociceptivní aferentace v centrálních strukturách vede k fenoménu wind-up, kdy se neurony nacházejí ve stavu, kter umoïàuje vysokou frekvenci v bojû, a jejich reakce je mnohonásobnû zv ena pfii následn ch podnûtech. V znamná je i aktivace neuronû s dynamick mi odpovûìmi na podnûty rûzné kvality (wide-dynamic-range neurons WDR), které mají iroké recepãní pole, a jejich zv ená dráïdivost i zv ená spontánní aktivita je souãástí zmûn pfii centrální senzitizaci. V zadních rozích mí ních dochází k reorientaci zakonãení vláken A-β která normálnû konãí v mí ních laminách III a IV. Pfii kolaterální reinervaci se dostávají novotvofiená vlákna A-β i do laminy II, takïe na mechanickou stimulaci odpovídají bolestí. Jde o jedno z moïn ch vysvûtlení alodynie. 576

neurologie/psychiatrie 17 6 2007 Neuropatické bolestivé syndromy Neuropatické bolestivé syndromy lze klasifikovat podle lokalizace nervového postiïení a souãasnû podle etiologie. Klasifikace zaloïená na patofyziologick ch mechanismech mûïe b t prakticky uïiteãná i s ohledem na léãbu, neboè jednotlivé léãebné postupy ãi lékové skupiny predilekãnû ovlivàují jeden z tûchto mechanismû. Prvotní je vïdy distribuce bolesti a anatomická lokalizace (postiïení periferního nervu, plexu, mí ního kofiene), systémové víceãetné postiïení (napfi. u polyneuropatií) nebo postiïení CNS. Vlastní pfiíãiny léze mohou b t rozliãné, napfi. trauma, infekce, toxické vlivy, metabolické aj. Tab. 1 DOPORUâENÁ LÉâBA NEUROPATICKÉ BOLESTI bolestiv syndrom léky 1. volby léky 2. a 3. volby bolestivá polyneuropatie TCA, gabapentin, SNRI*, opioidy postherpetická neuralgie gabapentin, TCA,, lokálně kapsaicin, lokálně lidokain opioidy klasická neuralgie trigeminu karbamazepin, baklofen, lamotrigin, oxkarbazepin gabapentin, operace, stereotaktická radiochirurgie centrální neuropatická bolest TCA, gabapentin, lamotrigin, opioidy TCA tricyklická antidepresiva, SNRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; * Duloxetin je indikován pro bolestivou diabetickou neuropatii. podle [6, 21] Attal, et al., 2006; Bednařík, et al., 2007 Hlavní příčiny periferních neuropatických bolestí Neuralgie a fokální neuropatie Termín neuralgie se pouïívá pro bolest v distribuãní zónû senzitivního nervu. Z kraniálních je nejãastûj í neuralgie trigeminu (klasická podle dfiívûj í terminologie primární nebo esenciální) a symptomatická (sekundární). Podstatnû vzácnûj í je neuralgie glosofaryngeální. Z dal ích je moïno uvést pooperaãní neuralgie (po mastektomii, torakotomii), diabetickou torakoabdominální neuropatii, proximální amyotrofii, oftalmoplegii, postiïení brachiálního plexu (napfi. traumatické léze, neuralgická amyotrofie, nádorové infiltrace), kompresivní syndromy periferních nervû (syndrom karpálního nebo tarzálního tunelu), traumatické léze, metatarzalgie (Mortonova neuralgie) nebo meralgia paraesthetica. ZávaÏná je postherpetická neuralgie. Systémové polyneuropatie K bolestem dochází pfiedev ím tam, kde jsou postiïena tenká myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna tzv. neuropatie tenk ch vláken. Nejãastûj í pfiíãinou je diabetická polyneuropatie, z dal ích moïností jde hlavnû o toxické (alkohol, cytostatika) nebo zánûtlivé autoimunitní polyneuropatie [3, 4]. Hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí Mezi hlavní pfiíãiny centrálních neurogenních bolestí patfií mí ní léze (traumatické, syringomyelie), roztrou ená skleróza mozkomí ní a stavy po iktu [5]. Antidepresiva Tricyklická antidepresiva Tricyklická antidepresiva patfií k nejãastûj í skupinû léãiv pouïívan ch u neuropatické bolesti (tab. 1) [6, 7]. Mechanismem jejich úãinku je blokáda zpûtného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, neurotransmiterû, které inhibují nociceptivní neurony. Léãba je obvykle zahajována podáváním amitriptylinu, vïdy v mal ch dávkách 12,5 25 mg na noc, ãímï se pfieklene poãáteãní tlumiv efekt. Dávky se postupnû zvy ují podle tolerance, pomalu, obvykle v t denních intervalech. Pfii dobré toleranci je moïno dávky zvy ovat aï na 125 150 mg/den a teprve pak volit léky druhé fiady, které mûïeme i kombinovat. BohuÏel, neïádoucí úãinky tricyklick ch antidepresiv jsou pomûrnû ãasté. Anticholinergní pûsobení má za následek suchost v ústech, tachykardii, poruchu akomodace, obstipaci a retenci moãe, riziko glaukomatózního záchvatu (u glaukomu s uzavfien m úhlem). U star ích osob mûïe vést k poru e kognitivní funkce a pamûti. Antihistaminové úãinky vedou k sedaci, somnolenci, zv ení chuti k jídlu a k pfiírûstku hmotnosti. Na srdci (zejména pfii souãasné kardiopatii) mohou prodluïovat aï blokovat vedení A-V uzlu a vyvolat arytmii. Antiadrenergní úãinky α 1 a vedou k posturální hypotenzi, tachykardii. V nûkter ch pfiípadech b vá lépe tolerován nortriptylin, ev. dosulepin, které predilekãnû pûsobí na zpûtné vychytávání noradrenalinu. Vhodnûj í jsou i u nemocn ch s anamnézou retence moãe, glaukomu s uzavfien m úhlem nebo s tûï í obstipací. Antidepresiva typu SNRI Dal í moïností jsou antidepresiva typu SNRI inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Oba mediátory se podílejí na modulaci Terapie Léãba kaïdé neuropatické bolesti, ale i dysestezií je nedílnou souãástí léãby kaïdého nemocného. âasto nemocn m vadí více neïli vlastní motorick nebo i senzitivní deficit. Nejde o léãbu jednoduchou a ke kaïdému nemocnému je nutno pfiistupovat naprosto individuálnû. K redukci neuropatick ch bolestí máme k dispozici následující skupiny léãiv. Graf 1 Účinek duloxetinu. Průměrná změna intenzity bolesti podle 24hodinového průměrného skóre u všech randomizovaných pacientů během 12 týdnů; podle [9] Goldstein, et al., 2005. 577

δ-podjednotka otevfien kalciov kanál a) b) kalcium zúïen kalciov kanál kalcium mediátory pfienosu vzruchu navázan mediátory pfienosu vzruchu Obr. 1 Efekt u na hyperexcitovaný neuron: a) Kalciový kanál umožňuje prostup kalcia do neuronu. b) Pregablin redukuje vazbou na δ-podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů influx kalcia do presynaptické části neuronu. Následně dochází ke snížení uvolňování některých neurotransmiterů do synaptické štěrbiny. endogenních analgetick ch mechanismû prostfiednictvím descendentních inhibiãních drah bolesti. Nerovnováha tûchto inhibiãních mechanismû mûïe pfiispívat k centrální senzitizaci a hyperexcitabilitû spinálních a supraspinálních drah, coï mûïe vést k perzistující bolesti. Duloxetin je kombinovan inhibitor zpûtného vychytávání 5-HT a NA. Slabû inhibuje zpûtné vychytávání dopaminu bez v znamné afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorûm. Duloxetin normalizoval práh bolesti v rûzn ch preklinick ch modelech neuropatické a zánûtlivé bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, Ïe inhibiãní úãinek duloxetinu na bolest je v sledkem potenciace sestupn ch bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému [8]. Farmakologické vlastnosti duloxetinu Duloxetin je dobfie absorbován z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální koncentrace v séru (c max ) za 6 hodin. Jídlo zpomaluje vstfiebávání duloxetinu. Pfii podání duloxetinu veãer se prodluïuje jeho absorpce o 3 hodiny a urychluje se jeho clearance ve srovnání s ranní aplikací. Tyto zmûny v ak nemají velk klinick v znam. V séru se duloxetin z více neï 90 % váïe na bílkoviny, primárnû na albumin a α-1 kysel glykoprotein. Duloxetin je ve velké Graf 2 Nejnižší týdenní průměrné skóre bolesti u pacientů léčených em nebo placebem. Ke snížení bolesti dochází již v prvním týdnu medikace; podle [15] Freynhagen, et al., 2005. mífie metabolizován enzymem CYP1A2 a polymorfním CYP2D6 za vzniku biologicky inaktivních metabolitû; 70 % metabolitû se vyluãuje moãí a 20 % stolicí. Vyluãovací poloãas je udáván prûmûrnû 12 hodin a stabilizované koncentrace v séru dosahuje za 3 dny. Klinické studie s duloxetinem Úãinek duloxetinu v léãbû diabetické neuropatické bolesti byl sledován ve dvou 12t denních multicentrick ch, dvojitû zaslepen ch a placebem kontrolovan ch studiích [9 11]. V první studii bylo randomizováno 457 pacientû a 344 jich studii dokonãilo. Duloxetin byl podáván v dávkách 20 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/ den. Zlep ení pfii podávání dávky 20 mg/ den bylo nesignifikantní oproti placebu, naopak u dávek 60 mg/den a 120 mg/den bylo zlep ení statisticky signifikantní, více pacientû dosáhlo 50% redukce bolesti oproti placebu (graf 1). Mezi dávkou 60 mg/ den a 120 mg/den nebyl v razn rozdíl. Zlep ení bylo patrné jiï po prvním t dnu léãby a pokraãovalo v prûbûhu celé studie. U pacientû, u nichï se nedosáhlo sní- Ïení bolesti alespoà o 30 % v prûbûhu 60 dnû, bylo nepravdûpodobné dosaïení této hladiny v prûbûhu dal í léãby. NNT (numbers needed-to-treat = poãet nemocn ch, které je tfieba léãit, aby u jednoho nastala alespoà 50% redukce bolesti) podle této studie je 4,3. Ve druhé studii bylo randomizováno 348 pacientû a duloxetin byl podáván v dávce 60 mg/den a 120 mg/den. I v této studii se prokázalo signifikantní zlep ení ve skupinû s duloxetinem oproti placebu (pfii dávkování 60 mg/den pfiedstavovalo 68 %, pfii 120 mg/den 64 %, pfii podává- 578

neurologie/psychiatrie 17 6 2007 ní placeba 43 %). Nebyl zaznamenán rozdíl v úãinnosti duloxetinu pfii podávání dávek 60 mg/den a 120 mg/den. Nejãastûji hlá en mi neïádoucími úãinky byly nauzea, spavost, závratû, zácpa a únava. Ve 12. t dnu a pfii bûïné péãi v 52. t dnu bylo pozorováno malé, ale statisticky v znamné zv ení hladiny glukózy v krvi na laãno u pacientû léãen ch duloxetinem ve srovnání s pacienty, kter m bylo podáváno placebo. Duloxetin by nemû-li uïívat pacienti s onemocnûním jater, u nichï duloxetin zpûsobuje zhor ení jaterních funkcí. U pacientû s mírnou aï stfiednû tûïkou renální insuficiencí (clearance kreatininu je 30 80 ml/min) není tfieba dávkování upravovat. TûÏká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikací léãby duloxetinem. Doporuãuje se zv ená opatrnost, pokud je duloxetin podáván v kombinaci s ostatními centrálnû pûsobícími léky a látkami vãetnû alkoholu a také s antikoagulancii. V pfiípadû ukonãení léãby duloxetinem, která trvala déle neï 1 t den, se vzhledem k riziku pfiíznakû z vysazení obecnû doporuãuje dávku postupnû sniïovat alespoà 2 t dny pfied ukonãením léãby. Dávkování duloxetinu Poãáteãní a doporuãená udrïovací dávka je 60 mg jednou dennû nezávisle na jídle. U pacientû, ktefií dostateãnû nereagují na léãbu dávkou 60 mg, mûïe b t prospû né zv ení do maximální dávky 120 mg/den. Odpovûì na léãbu by mûla b t vyhodnocena po dvou mûsících podávání léãiva. Po této dobû je jiï dal í odpovûì nepravdûpodobná Graf 3 Efekt různého dávkování u na snížení bolesti u DPN a PHN. Sumarizace 10 provedených studií. Gabapentin V poslední dobû byl prokázán pfiízniv efekt nûkter ch antiepileptik III. generace. Jde pfiedev ím o gabapentin, jehoï úãinnost byla prokázána nûkolika randomizovan mi studiemi [13]. Gabapentin je lipofilní strukturální analog GABA a snadno pfiechází pfies hematoencefalickou bariéru. Pfiesn mechanismus jeho úãinku nebyl dosud zcela objasnûn, je v ak odli n od jin ch znám ch látek, které se úãastní interakcí na GABAergních synapsích, a pfiedpokládá se jeho vazba na δ-podjednotku napûtím fiízen ch kalciov ch (Ca 2+ ) kanálû. Biologická dostupnost gabapentinu závisí na dávce, se zvy ující se dávkou se mírnû sniïuje a není ovlivnûna souãasn m pfiíjmem potravy. Pfii doporuãen ch dávkách po perorálním podání dosahuje maximálních koncentrací v plazmû po 2 3 hodinách. Vazba na plazmatické proteiny pfiedstavuje ménû neï 3 %, gabapentin se v organismu nemetabolizuje, vyluãuje se ledvinami v nezmûnûné podobû, poloãas vyluãování je 5 7 hodin. Poãáteãní dávka gabapentinu je 300 mg dennû, bûhem t dne se doporuãuje zvy- ovat aï na 900 mg/den, maximální dávka dle tolerance b vá 1600 2400 mg/den. Mezi neïádoucí úãinky patfií somnolence, závratû a nûkdy ataxie. Pregabalin Od roku 2005 je v âeské republice k dispozici léãivo obsahující [14 17], kter patfií k modulátorûm Ca 2+ kanálû, jeï mají v znamnou úlohu pfii neuronální excitabilitû. Pregabalin je selektiv- K antidepresivûm typu SNRI se fiadí také venlafaxin. Na neuropatickou bolest vût- inou ménû pûsobí antidepresiva typu SSRI. Antikonvulziva Dal ími léãivy ovlivàujícími neuropatickou bolest jsou nûkterá antikonvulziva [6, 12]. Pfiedpokládá se, Ïe sniïují spontánní neuronální v boje úãinkem na iontové kanály nebo na neurotransmitery, a proto mohou mít obdobn efekt na abnormální v boje vláken vedoucích bolest. extracelulární prostor γ I α 1 II IV III lipidová dvojvrstva δ cytoplazma II III β Obr. 2 Vazebné místo u na δ-podjednotce napětím řízených kalciových kanálů. 579

ní ligand s vysokou afinitou k δ-podjednotce napûtím fiízen ch Ca 2+ kanálû. Tato podjednotka hraje dûleïitou úlohu u rûzn ch neurologick ch poruch, a zejména u neuropatické bolesti. Dochází k signifikantnímu zv ení (up-regulation) tûchto podjednotek v terminálách po kozeného neuronu, a proto i k zv ené vazbû u. Vazbou na podjednotku redukuje influx kalcia do terminálního neuronu a sniïuje uvolàování excitaãních neurotransmiterû, zejména noradrenalinu, glutamátu a substance P (obr. 1, 2). Farmakologické vlastnosti Pregabalin se po podání na laãno rychle absorbuje, vrcholové plazmatické koncentrace je dosaïeno za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání. Perorální biologická dostupnost u je vy í nebo rovna 90 % a je nezávislá na dávce. Pfii opakovaném podání je ustáleného stavu dosaïeno za 24 48 hodin. Rychlost absorpce u je sníïena pfii podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu c max pfiibliïnû o 25 30 % a k prodlouïení t max na pfiibliïnû 2,5 hodiny. Podání u s jídlem v ak nemá Ïádn klinicky v znamn efekt na rozsah biologické dostupnosti. Pregabalin se neváïe na plazmatické bílkoviny. Podléhá pouze zanedbatelnému metabolismu, je vyluãován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezmûnûná látka. PrÛmûrn eliminaãní poloãas je 6,3 hodin. Klinické studie Úãinek u byl studován celkem v 10 randomizovan ch, dvojitû zaslepen ch a placebem kontrolovan ch studiích s celkov m poãtem 2750 pacientû. 4 studie sledovaly úãinek u 1034 nemocn ch s postherpetickou neuralgií (PHN) s fixní dávkou u 75 600 mg/den po dobu 5 13 t dnû, 5 studií bylo provedeno u 1378 nemocn ch s diabetickou bolestivou periferní neuropatií (DPN) rovnûï s fixní dávkou 75 600 mg/den po dobu 5 12 t dnû a 1 studie u 338 nemocn ch buì s DPN nebo PHN s flexibilní dávkou 150 600 mg/den nebo s fixní dávkou 600 mg/den po dobu 12 t dnû. Dávka 75 mg/den se ukázala jako neúãinná, sumarizovan efekt vy ích dávek u u v ech proveden ch studií znázoràují graf 2 a graf 3. Nejãastûj ími neïádoucími projevy byly závratû a ospalost, které pfii pokraãování medikace mûly tendenci k ústupu. Z dal ích neïádoucích úãinkû se vyskytly sucho v ústech, pocity slabosti, únava, rozmazané vidûní, poruchy koncentrace a mírn pfiírûstek hmotnosti. Ne zcela vysvûtleny jsou periferní edémy, hlavnû nohou, nûkdy i rukou a ojedinûle i v obliãeji Doporučené dávkování u neuropatické bolesti Dávkovací rozmezí je 150 600 mg dennû rozdûlené do 2 dávek. Léãba mûïe b t zahájena dávkou 150 mg/den; v závislosti na individuální odpovûdi a sná enlivosti pacienta mûïe b t dávka zv ena na 300 mg/den v intervalu 3 7 dní a v pfiípadû potfieby po dal ích 7 dnech aï na maximální dávku 600 mg/den. U pacientû s poruchou funkce ledvin se dávky sniïují podle clearance kreatininu. Z antiepileptik III. generace byly pouïity v léãbû neuropatické bolesti také lamotrigin a topiramat. Lamotrigin v dávkách 50 400 mg/den byl úãinn u refrakterní neuralgie trigeminu, u bolestivé diabetické neuropatie i centrálních bolestí, ale ne v echny studie potvrdily jeho úãinnost. Z neïádoucích úãinkû se vyskytla ataxie, inkoordinace, rozmazané vidûní a diplopie. Analgetika Klasická analgetika-antipyretika vãetnû nesteroidních antirevmatik b vají vût inou v léãbû neuropatick ch bolestí neúãinná. Názory na pouïívání opioidû u neuropatické bolesti byly dlouho nejednotné aï kontroverzní. Nedávné klinické studie a metaanal za v ak prokázaly jejich úãinnost u vhodn ch pacientû [18, 19]. Urãit typ neuropatick ch bolestí, zejména periferní etiologie, je opioid senzitivní. V klinick ch studiích byl sledován hlavnû efekt oxykodonu s fiízen m uvolàováním [20]. Opioidy jsou povaïovány za léky druhé aï tfietí volby, ale mohou nûkter m pacientûm v znamnû pomoci. Je moïno volit i kombinaci s adjuvantními analgetiky a tím sní- Ïit dávkování obou skupin. Také s tramadolem bylo uskuteãnûno nûkolik studií s pozitivním v sledkem. Základní zásady symptomatické léčby neuropatické bolesti Základem úspûchu kaïdé léãby je správná diagnóza. Peãlivû vy etfiit nemocného a rozli it, zda jde o bolest nociceptorovou, nebo neuropatickou, pfiípadnû o kombinaci obou faktorû. Po stanovení diagnózy zvolíme lék první volby (tab. 1) podle Ïádaného efektu i moïn ch neïádoucích úãinkû ( risk and benefit ratio ). VÏdy bereme v úvahu pfiípadné komorbidity. Podáváme léky v dostateãné dávce. Zaãínáme vïdy malou dávkou, kterou postupnû a pomalu zvy ujeme. Nemocn tak lépe toleruje pfiípadné neïádoucí úãinky, na nûï ho vïdy upozorníme. Neúãinnost léku konstatujeme aï pfii dosaïení terapeutické dávky. Pokud pfiidáváme dal í lék, tak vïdy pouze jeden. Kombinací lékû mûïeme docílit vy í efekt neïli pfii monoterapii. Literatura [1] Opavsk J. Neuropatické bolesti patofyziologické mechanizmy a principy terapie. Neurol pro praxi 2006; 5: 270 274. [2] Rokyta R, Kr iak M, Kozák J (ed.). Bolest. Praha, Tigis, 2006. [3] Ambler Z. Neuropatická bolest mechanizmus, pfiíãiny a moïnosti farmakoterapie. Neurol pro praxi 2007; 8: 107 110. [4] Backonja MM, Serra J. Pharmacologic Management Part 1: Better-Studied Neuropathic Pain Diseases. Pain Medicine 2004; 5: S28 S47. [5] Backonja MM, Serra J. Pharmacologic Management Part 2: Lesser-studied neuropathic pain diseases. Pain Medicine 2004; 5: S47 S59. [6] Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153 1169. [7] Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005. [8] TÛma I. Duloxetin tfietí antidepresivum skupiny SNRI. Remedia 2005; 15: 559 562. [9] Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109 118. [10] Raskin J, Pritchet YL, Wang F, et al. A double- -blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346 356. [11] Ambler Z. Duloxetin u neuropatické bolesti. Farmakoterapie 2006; 2: 240 241. [12] Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005. [13] Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557 566. [14] Dworkin RH, Corbin AE, Young Jr. JP, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274 1283. [15] Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254 263. [16] Rosenstock J, Tuchmanb M, LaMoreaux L, Sharmac U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628 638. [17] Hovorka J, Ambler Z. Pregabalin. Remedia 2006; 16: 367 375. [18] Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043 3052. [19] Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324 1334. [20] Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled- -release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927 934. [21] Bednafiík J, Ambler Z. EFNS Guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain komentáfi. Cesk Slov Neurol 2007; 70: 187 189. 580