MUDr. Martin Anders, Ph.D., MUDr. Alan Kott Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Souhrn. Summary. Farmakologická skupina

Transkript

1 Sertralin je naftylaminové antidepresivum. Chemicky se jedná o (1S,4S)-(3,4- dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naftalenamin, kter obsahuje 2 asymetrické atomy uhlíku (obr. 1). (1S,4S)-cis-enantiomer je v inhibici zpût MUDr. Martin Anders, Ph.D., MUDr. Alan Kott Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Anders M, Kott A. Sertralinum. Remedia 2004;14: Sertralin je antidepresivum ze skupiny inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI). Mechanismus vlastní inhibice zpûtného vychytávání spoãívá v inhibici funkce presynaptick ch serotoninov ch transportérû. Po perorálním podání se sertralin vstfiebává pomalu, ale rovnomûrnû, rovnováïn ch plazmatick ch koncentrací je u dospûl ch dosaïeno do 7 dnû, u star ích pacientû se tato doba prodluïuje na 2 3 t dny. Sertralin je úãinn v léãbû deprese i deprese provázené úzkostí, posttraumatické stresové poruchy, obsedantnû-kompulzivních poruch a panické poruchy spojené s agorafobií nebo bez pfiítomnosti agorafobie. Sertralin patfií mezi dobfie sná ená antidepresiva s minimálním mnoïstvím neïádoucích úãinkû, které jsou vût inou mírného charakteru. Obvyklá dávka sertralinu pfii léãbû deprese je 50 mg 1x dennû. Klíãová slova: deprese antidepresiva inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) serotonin. Summary Anders M, Kott A. Sertralinum. Remedia 2004;14: Sertraline is an antidepressant belonging to a group of medicines known as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). The mechanism of serotonin reuptake inhibition is based on inhibition of function of presynaptic serotonin transporters. Sertraline is slowly but evenly absorbed following oral administration, steady state plasma concentrations are achieved within 7 days in adults and within 2 to 3 weeks in elderly patients. Sertraline is effective in the treatment of depression and depression with associated anxiety symptoms, posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorders and panic disorder associated with agoraphobia or without agoraphobia. Sertraline is a well tolerated antidepressant, low in side effects, which are mostly mild. The usual dosage of Sertraline for the treatment of depression is 50 mg once daily. Key words: depression antidepressants selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) serotonin. Farmakologická skupina Sertralin patfií do skupiny perorálnû podávan ch inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Chemickou strukturou se li í od ostatních SSRI, tricyklick ch, tetracyklick ch, ale i dal ích antidepresivnû pûsobících látek, které jsou k dispozici. Chemické a fyzikální vlastnosti H HN CH 3 H Cl Cl C 17 H 17 CL 2 N 306,2 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec sertralinu Léãivé pfiípravky obsahující sertralin registrované v âr 11

2 Léãivé pfiípravky obsahující sertralin registrované v âr ného vychytávání serotoninu úãinnûj í a pouze tato látka se v praxi pouïívá [1]. Sumární vzorec: C 17 H 17 Cl 2 N (sertralin) C 17 H 17 Cl 2 N.HCl (sertralin hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 306,2 (sertralin) 342,7 (sertralin hydrochlorid) PfiibliÏnû 1,12 mg sertralin hydrochloridu odpovídá 1 mg sertralinu. Sertralin hydrochlorid je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek, kter je slabû rozpustn ve vodû a mírnû v ethanolu [2]. Mechanismus úãinku Sertralin úãinnû [3,4,5,1] a selektivnû [3,6,1] inhibuje zpûtné vychytávání serotoninu (5-hydrotryptaminu, 5-HT) [3 5,1] ze synaptické tûrbiny tím, Ïe inhibuje funkci presynaptick ch serotoninov ch transportérû (obr. 2). Farmakodynamické vlastnosti Sertralin je in vitro jeden z nejmohutnûj- ích inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu a druh nejselektivnûj í inhibitor zpûtného vychytávání serotoninu oproti zpûtnému vychytávání noradrenalinu. Jako jedin z antidepresiv typu SSRI se váïe na dopaminov pfiena eã [7]. Zpûtné vychytávání noradrenalinu a dopaminu [3,5] je podáváním sertralinu ovlivàováno pouze minimálnû. Chronické podávání zvífiatûm vedlo k down-regulaci postsynaptick ch β-adrenergních receptorû [8,9,5]. Sertralinem inhibované zpûtné vychytávání serotoninu vede k zesílení serotoninového pfienosu [10,11,5], které následnû vede k omezení adrenergní aktivity v locus coeruleus. Sertralin konkrétnû sniïuje aktivitu rapheálních serotoninov ch neuronû, coï zvy uje aktivitu neuronû v locus coeruleus s následnou desenzitizací postsynaptick ch β-adrenergních a presynaptick ch α 2 -adrenergních receptorû [8]. Receptorové vazebné studie prokázaly, Ïe sertralin postrádá signifikantní afinitu k adrenergním (α 1, α 2, β) [1], muskarinov m cholinergním [12,2], GABA-ergním [2], dopaminergním [12,8,1], histaminov m [12,10,1], serotoninov m (5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2 ) [1] ãi benzodiazepinov m receptorûm [2]. Sertralin neinhibuje aktivitu monoaminoxidázy [10,11,3]. Tûmto nálezûm odpovídají i v sledky studií in vivo, které neprokázaly jakékoliv stimulaãní, sedativní nebo anticholinergní úãinky ani kardiotoxicitu. V terapeutick ch dávkách sertralin neovlivàuje psychomotorické funkce. Podá-li se sertralin v pokusu na zvífieti souãasnû s inhibitory monoaminoxidázy nebo s tryptofanem, dochází stejnû jako u ostatních SSRI k rozvoji serotoninového syndromu vyvolaného intenzivní stimulací serotoninov ch receptorû. Ostatní mechanismy Sertralin inhibuje izoenzym cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6). V nízk ch klinick ch dávkách sertralin pravdûpodobnû inhibuje CYP 2D6 ménû neï ostatní selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu. Sertralin blokuje vychytávání serotoninu do trombocytû stejnû jako do neuronû [2], neboè serotoninové transportéry jsou prakticky obdobné. Jsou známy pouze sporadické pfiípady naru ené funkce trombocytû, neobvyklého krvácení ãi purpury u pacientû uïívajících sertralin [13,2]. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Sertralin se v rozmezí dávek mg vyznaãuje lineární, tj. na dávce závislou farmakokinetikou. Po perorálním podání 12

3 se sertralin vstfiebává pomalu, ale rovnomûrnû [6,14,1]. Absorpce i biologická dostupnost stoupají pfiibliïnû o 25 %, je-li sertralin podáván spoleãnû s jídlem [2,1]. Maximální plazmatické koncentrace (c max ) je dosaïeno v rozmezí 4,5 8,4 hodin po podání (t max ). DÛvod tohoto zpoïdûní není stále objasnûn, pfiedpokládá se vliv enterohepatálního obûhu. RovnováÏn ch plazmatick ch koncentrací je u dospûl ch dosaïeno do 7 dnû [14,15], u star ích pacientû se tato doba prodluïuje na 2 3 t dny. Distribuce Více neï 98 % podaného sertralinu je pfii terapeutickém dávkování vázáno na plazmatické bílkoviny. Vazba warfarinu ani propranolu na proteiny není in vitro sertralinem ovlivnûna. Sertralin je dále extenzivnû distribuován do tkání. Velk distribuãní objem, kter ve studiích se zvífiaty vychází pfiibliïnû 20 l/kg [12,5,1], je dán pfiedev ím lipofilním charakterem sertralinu. Velikost distribuãního objemu koresponduje s obdobn mi nálezy u ostatních antidepresiv. Po jediné dávce dosahovaly koncentrace sertralinu v potkaním mozku 40krát vy ích hodnot neï v plazmû [11]. Biotransformace a eliminace Sertralin podléhá v raznému first-pass metabolismu v játrech. N-demethylace je hlavní metabolickou cestou biotransformace sertralinu [16]. Za tuto cestu je zodpovûdn ch 5 izoenzymû cytochromu P-450, a to jmenovitû 2D6, 2C9, 2B6, 2C19 a 3A4 (CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2B6, CYP 2C19 a CYP 3A4). Izoenzymy CYP 2D6 a CYP 2C9 jsou zodpovûdné za celé dvû tfietiny biotransformace sertralinu. Produkt N-demethylace, N-demethylsertralin, je pfiibliïnû dvacetkrát ménû aktivní neï vlastní sertralin a jeho biologick poloãas eliminace je tfiikrát del í. Studie na zvífieti prokázaly, Ïe N-demethylsertralin nepfiispívá podstatnû k farmakologické aktivitû [12,11] ani toxicitû [10,11] matefiské látky. Jak sertralin, tak i N-demethylsertralin podléhají oxidativní deaminaci a následné redukci, hydroxylaci a glukoronidové konjugaci. V sledné metabolity jsou vyluãovány ve stejném mnoïství stolicí a moãí (0,2 %, resp. 12 % nezmûnûného sertralinu je vyluãováno moãí, resp. stolicí). Biologick poloãas eliminace Biologick poloãas eliminace sertralinu je u zdrav ch osob pfiibliïnû 24 hodin (rozmezí hodin) [6,2,16], N-demethylsertralinu hodin [2,16]. Biologick poloãas eliminace se u star ích muïû prodluïuje na 36 hodin [16]. U adolescentû se naopak sniïuje na 15 hodin ve vyrovnaném stavu bûhem dlouhodobého podávání 50 mg sertralinu oproti 26 hodinám po podání Sertralin blokuje zpûtné vychytávání serotoninu, resp. transportní protein pro serotonin (SERT), ãímï dochází k prudkému vzrûstu koncentrace serotoninu v interneuronálních synapsích a k následné aktivaci postsynaptick ch serotoninergních receptorû (5-HT 1 5-HT 7 ). Obr. 2 podle [31] Evans, 2003 m-ach jediné dávky. Obr. 3 podle [29] Stahl, 2000 σ serotoninov receptor NOS Schéma mechanismu úãinku sertralinu serotonin transportní protein pro serotonin presynaptické zakonãení 5-HT 2C 5-HT 1A E 5-HT 2 DRI SRI CYP 2D6 NRI CYP 1A2 σ tûlo serotoninergního neuronu 5-HT 1A 5-HT 1D 5-HT 3 5-HT 4 SRI CYP 3A4 DRI sertralin Sertralin, podobnû jako dal í antidepresiva ze skupiny SSRI, zv ením koncentrace serotoninu v synapsích umoïàuje stimulaci 5-HT 1A presynaptick ch autoreceptorû, coï pfiispívá k úãinnosti terapie, ale i vzniku neïádoucích úãinkû. synaptická tûrbina 5-HT 7 postsynaptická ãást neuronu Schematick farmakologick profil vlastností, které mohou b t spojeny s látkami typu SSRI, zejména sertralinem Vysvûtlivky: SRI inhibice zpûtného vychytávání serotoninu DRI inhibice zpûtného vychytávání dopaminu NRI inhibice zpûtného vychytávání noradrenalinu 5-HT 2C agonistick úãinek na serotoninov ch receptorech 5-HT 2C m-ach agonistick úãinek na muskarinergních acetylcholinergních receptorech σ úãinek na receptorech NOS inhibice syntázy oxidu dusnatého CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 1A4 inhibice uveden ch izoenzymû cytochromoxidázového systému P-450 SRI 13

4 Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY SERTRALINU parametr Klinické zku enosti Léãba organické depresivní poruchy Je známo, Ïe fiada somatick ch poruch je doprovázena komorbidním v skytem depresivních poruch, a proto se fiada autorû zab vá my lenkou, jak tyto depresivní stavy potlaãit, a ovlivnit tak prakticky i celkov v sledek léãby toho kterého tûlesného onemocnûní. K mimofiádnû zajímav m zprávám z této postupnû se rozvíjející oblasti pouïití sertralinu u somaticky nemocn ch patfií napfiíklad studie zahrnující pacienty, ktefií mûli ménû neï 1 mûsíc od ischemického nebo hemoragického iktu [24]. Deprese se vyvinula u 22,8 % pacientû léãen ch placebem a pouze u 8,3 % pacientû léãen ch sertralinem. Dal ím v sledkem studie je fakt, Ïe léãba sertralinem také vedla ke zlep ení kognitivních funkcí. Samozfiejmû bude nezbytné replikovat podobné práce, a potvrdit tak, Ïe niï í incidence deprese bude spojena následnû také s ovlivnûním morbidity, popfiípadû mortality. Z hlediska bezpeãnosti je u této skupiny nemocn ch dosavadní terapie tradiãními tricyklick mi antidepresivy (TCA) riziková z mnoha dûvodû, neboè tyto látky mohou sv m receptorov m pûsobením ovlivàovat zejména ãinnost kardiovaskulárního aparátu a centrálního nervového systému. Pfii podávání TCA existuje reálné riziko indukce deliriózních stavû (anticholinergní pûsobení), zejména pak u nemocn ch vy ího vûku. Druhé riziko, které je nutné zmínit, je schopnost TCA v znamnû sniïovat záchvatov práh, coï je vlastnost velmi neïádoucí, obzvlá tû u nemocn ch s tak závaïn m po kozením tkánû mozku, jakou je cévní mozková pfiíhoda. Podobnû zamûfiené práce publikovaly t my autorû i v oblasti léãby depresivních poruch vznikajících v souvislosti s akutním infarktem myokardu. Platí nejen to, Ïe vãasná a adekvátní léãba pfiítomn ch du evních poruch, a zejména depresivní poruchy, je nezbytná pfii pfiedcházení vzniku kardiovaskulárních chorob, ale druh m neménû závaïn m momentem se stává snaha po komplexním pfiístupu pfii terapii nemocn ch trpících kardiovaskulárními chorobami. I zde se zcela jednoznaãnû ukazuje, Ïe vãasná identifikace depresivních nemocn ch a adekvátní léãba jsou moïností, jak lze ve v znamném procentu hodnota ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 4,5 8,4 distribuãní objem V d (l/kg) 20 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 98 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 24 (22 36) pfiípadû pfiedcházet komplikacím, pfiípadnû zpomalit progresi základního onemocnûní. V e uvedená tvrzení vycházejí z prvních kontrolovan ch studií provádûn ch u této specifické populace nemocn ch. Recentní a prozatím jedinou rozsáhlou klinickou studií této problematiky je projekt SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) [25,26], kter prûkazn m zpûsobem dokumentuje, Ïe léãba depresivní poruchy mûïe v znamnû sníïit riziko dal ího rozvoje kardiovaskulárních chorob a související mortality u nemocn ch jiï trpících nestabilní anginou pectoris nebo postiïen ch akutním infarktem myokardu. Ze závûrû mimo jiné vypl vá, Ïe léãba sertralinem nemá ve srovnání s placebem signifikantní vliv na ejekãní frakci levé komory ani na ostatní kardiologické parametry hodnocené 12svodov m EKG a holterovsk m 24hodinov m monitorováním. Z hodnocení skóre kál Globálního klinického dojmu a Hamiltonovy psychiatrické stupnice pro posuzování deprese bylo patrné signifikantní zmírnûní depresivních symptomû u pacientû léãen ch sertralinem. ZÛstává otázkou, jak mi psychofarmaky dlouhodobû léãit depresivní nemocné trpící souãasnû kardiovaskulárními chorobami v bûïné praxi. Ukazuje se, Ïe v hodné bude pouïití zejména antidepresiv typu SSRI, nejen pro jejich antidepresivní úãinnost srovnatelnou s tricyklick mi antidepresivy, ale také pro ovlivnûní zv ené agregaãní pohotovosti trombocytû, prakticky nulov proarytmick úãinek (absence vlivu na pfievodní srdeãní systém), ale také proto, Ïe tyto látky nezpûsobují vznik ortostatické hypotenze. Zafiazení do souãasné palety léãiv Sertralin je ve svûtû k léãbû pouïíván jiï po dobu 10 let, v âeské republice bylo jeho pouïití schváleno v roce Pfii pohledu na spotfiebu antidepresiv v âeské republice za období od fiíjna 2001 do fiíjna 2002 se sertralin v celkovém objemu antidepresiv umístil na tfietím místû (hodnoceno podle parametru, jenï vyjadfiuje celkov poãet dní, po které byli pacienti léãeni tzv. doporuãenou denní dávkou) a v rámci v ech antidepresiv tvofiila jeho celková preskripce 9,6 %. V souãasnosti není pochyb o úãinnosti a bezpeãnosti podávání sertralinu v léãbû fiady du evních poruch. Tato molekula je povaïována za dobfie sná- ené irokospektré antidepresivum, coï dokládají i otevfiená neintervenãní sledování v bûïn ch podmínkách psychiatrick ch ambulancí [17]. Sertralin je úãinn v léãbû deprese [18] i deprese provázené úzkostí [19,20], posttraumatické stresové poruchy [21], obsedantnû-kompulzivních poruch [22] a panické poruchy spojené s agorafobií nebo bez pfiítomnosti agorafobie [23]. Indikace V souãasnosti jsou indikacemi sertralinu akutní, udrïovací a pokraãovací léãba pfiíznakû deprese, vãetnû deprese provázené úzkostí, a to u pacientû s anamnézou mánie nebo i bez ní. Dal ími indikacemi jsou léãba obsedantnû-kompulzivní poruchy, a to i u dûtí a mladistv ch, léãba panick ch poruch s agorafobií nebo i bez ní a léãba posttraumatické stresové poruchy. NeÏádoucí úãinky Sertralin patfií mezi dobfie sná ená antidepresiva s minimálním mnoïstvím neïádoucích úãinkû, které jsou vût inou mírného charakteru a nenaru ují pacientûv bûïn reïim. Podobnû jako u jin ch látek typu SSRI dochází s pokraãující léãbou ke sníïení intenzity a frekvence v skytu neïádoucích úãinkû [15,27] a ve vût inû pfiípadû není nutné léãbu z tûchto dûvodû pfieru it. K neïádoucím úãinkûm, které se objevovaly ve studiích s rûzn mi dávkovacími schématy sertralinu pfii léãbû nemocn ch s depresí, obsedantnû-kompulzivní poruchou nebo pfii léãbû panick ch poruch ãastûji neï pfii podávání placeba, patfií nauzea, zvracení, prûjem/únik stolice, dyspepsie, anorexie, tfies, závratû, insomnie, somnolence, zv ená potivost, sucho v ústech a sexuální poruchy (zejména zpoïdûná ejakulace u muïû). V prûbûhu klinick ch studií do lo u depresivních nemocn ch k indukci hypomanie nebo mánie pfiibliïnû u 0,4 % pacientû léãen ch sertralinem. Riziko vzniku epileptick ch záchvatû je pfii uïívání sertalinu pro depresivní potí- Ïe a pro obsedantnû-kompulzivní poruchu velmi nízké. Vzhledem k tomu, Ïe uïívání sertralinu u pacientû s epileptick mi záchvaty nebylo studováno, je tfieba se vyvarovat podávání sertralinu u nemocn ch s nestabilní epilepsií a nemocné s dobfie kontrolovanou epilepsií pfii jeho podávání peãlivû monitorovat. Pokud se u nemocného objeví epileptické záchvaty, je nutné léãbu pfieru it. Pfiedev ím pfii náhlém pfieru ení léãby sertralinem mûïe dojít ke vzniku tzv. syndromu z vysazení (nejãastûji se projevuje následujícími pfiíznaky: závratû, nevolnost, nechutenství, bolesti hlavy, únavnost, pocení, tfies, chfiipkové potí- 14

5 Ïe, parestezie, neudrïení rovnováhy, zv ená iritabilita, nespavost a dûsivé sny, senzorická hypersenzitivita, poruchy soustfiedûní, agresivita, suicidiální úvahy). Pfiíznaky ve vût inû pfiípadû odezní do 24 hodin po opûtovném zavedení léãby SSRI, neléãené trvají v prûmûru 7 14 dní. Pacienti by mûli b t o této skuteãnosti fiádnû pouãeni. Ukonãení léãby by mûlo b t uskuteãàováno pozvoln m sniïováním dávek v prûbûhu 3 4 t dnû. Zdá se, Ïe pfii léãbû sertralinem nedochází k v raznému ovlivnûní pozornosti ani psychomotorick ch funkcí. Léãení nemocní by se v ak mûli vyvarovat fiízení motorov ch vozidel nebo obsluhování strojû podobnû jako pfii uïívání jin ch psychoaktivních látek. Kontraindikace Sertralin se nesmí pouïívat u pacientû se známou pfiecitlivûlostí na sertralin nebo pomocné látky pfiípravku. Kontraindikováno je souãasné podávání sertralinu s inhibitory monoaminoxidázy (MAO) jakéhokoliv typu ãi s tryptofanem. Lékové interakce Inhibitory monoaminoxidázy Byly popsány pfiípady závaïn ch aï fatálních reakcí u pacientû uïívajících sertralin v kombinaci s inhibitorem monoaminoxidázy, a to jak selektivního inhibitoru monoaminoxidázy selegilinu, tak reverzibilního inhibitoru monoaminoxidázy moclobemidu. Klinické projevy pfiipomínaly tzv. serotoninov syndrom. K pfiíznakûm lékové interakce mezi inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a inhibitory monoaminoxidázy patfií hypertermie, rigidita, myoklonus, hypertenzní krize, nestabilita autonomního nervstva vãetnû moïnosti rychlého kolísání vitálních funkcí, zmûny du evního stavu zahrnující dezorientaci, iritabilitu a nadmûrnou agitovanost, progredující nûkdy aï v delirium a kóma. Z tûchto dûvodû by sertralin nemûl b t uïíván v kombinaci s jak mkoliv inhibitorem monoaminoxidázy nebo v prûbûhu 14 dnû po skonãení léãby ireverzibilním inhibitorem monoaminoxidázy. Naopak by minimálnû 7 dnû po skonãení terapie sertralinem nemûla b t zahajována léãba nûkter m z inhibitorû monoaminoxidázy. Ostatní serotoninergní léãiva Konkomitantní podávání sertralinu s jin mi látkami, které ovlivàují serotoninergní neurotransmisi, jako je fenfluramin nebo tryptofan, je moïné jen s maximální opatrností. Pro moïné farmakodynamické dûsledky by toto souãasné podání mûlo b t pokud moïno vylouãeno. Látky s tlumiv m úãinkem na CNS a alkohol UÏití 200 mg sertralinu dennû u zdrav ch osob úãinky alkoholu, carbamazepinu, haloperidolu nebo phenytoinu na kognitivní a psychomotorické schopnosti nepotencuje, ale souãasné uïití sertralinu a alkoholu se nedoporuãuje. Léãiva váïící se na krevní bílkoviny Vzhledem k tomu, Ïe se sertralin váïe na plazmatické proteiny, je nezbytné mít vïdy na pamûti potenciální moïnost interakce sertralinu s ostatními léãivy váïícími se rovnûï na bílkoviny v plazmû. Souãasné podávání sertralinu v dávce 200 mg s warfarinem mûlo za následek malé, ale statisticky v znamné prodlou- Ïení protrombinového ãasu, av ak klinick v znam této zmûny zatím není objasnûn. V návaznosti na to je v ak tfieba pfii léãbû warfarinem protrombinov ãas peãlivû monitorovat jak pfii zahajování, tak pfii ukonãování léãby sertralinem. Látky metabolizované za úãasti cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6) Nezanedbatelnou pfiíznivou skuteãností je nízk potenciál sertralinu vyvolávat lékové interakce, a to zejména vzhledem k tomu, Ïe sertralin jen nev znamnû ovlivàuje izoenzymy cytochromomu P-450 (CYP 1A2, C9/10, C19, 3A3/4). Ve studiích formálních interakcí mûly chronické dávky 50 mg sertralinu dennû za následek minimální zv ení ustálen ch plazmatick ch koncentrací desipraminu (coï je marker aktivity izoenzymu CYP 2D6). Ovlivnûní CYP 2D6 má charakter inhibice a pro ilustraci vlivu interakce na metabolismus dal ích substrátû tohoto izoenzymu lze uvést, Ïe sertralin prodluïuje clearance souãasnû Tab. 2 DOPORUâENÉ TRVÁNÍ V YM VACÍCH PERIOD P I ZMùNÁCH ANTIDEPRESIV NÍ LÉâBY pfievod z pfievod na SSRI nové skupiny antidepresiv TCA RIMA SSRI Bez vym vací periody. Bez vym vací periody. Bez vym vací periody citalopram Pozor na riziko aditivního Pozor na riziko aditivního Pozor na moïnost zv ení fluoxetin serotoninergního pûsobení serotoninergního pûsobení plazmatick ch koncentrací 1 t den fluvoxamin aï po dobu 1 t dne po aï po dobu 1 t dne po TCA aï po dobu 1 t dne (u fluoxetinu aï paroxetin ukonãení léãby SSRI ukonãení léãby SSRI po ukonãení léãby SSRI po dobu 5 t dnû!) sertralin (u fluoxetinu aï po dobu (u fluoxetinu aï po dobu (u fluoxetinu aï po dobu 5 t dnû!) 5 t dnû!) 5 t dnû!) nové skupiny antidepresiv Bez vym vací periody. bupropion mirtazapin trazodon venlafaxin milnacipran TCA Bez vym vací periody. amitriptylin Pozor na moïnost zv ení imipramin nortriptylin a dal í RIMA moclobemid plazmatick ch koncentrací TCA pfii podání SSRI aï po dobu 1 t dne po ukonãení léãby TCA. Pozor na riziko aditivního serotoninergního pûsobení pfii pfievodu léãby z clomipraminu na SSRI. 3 dny 15

6 Tab. 3 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ SERTRALIN REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Asentra 50 por tbl flm 28 x 50 mg Krka Slovinsko 30/062/03-C 2 roky Asentra x 100 mg Serlift 50 mg 30 x 50 mg RanbaxyIndie 30/105/02-C 100 x 50 mg Serlift 100 mg 30 x 100 mg 30/106/02-C Sertralin Irex 50 mg 14 x 50 mg Omega Farma, Island 30/305/02-C 3 roky 28 x 50 mg Delta 42 x 50 mg 56 x 50 mg Sertralin Irex 100 mg 14 x 100 mg 30/306/02-C 2 roky 28 x 100 mg 42 x 100 mg 56 x 100 mg Stimuloton 50 mg 30 x 50 mg Egis Maìarsko 30/022/03-C 3 roky Zoloft 50 mg 14 x 50 mg Pfizer Itálie 30/1093/64-C 5 let 28 x 50 mg Zoloft 100 mg 14 x 100 mg 28 x 100 mg podaného desipraminu o 30 % (pro srovnání fluvoxamin o 14 %, citalopram o 47 %, paroxetin o 421 % a fluoxetin o 640 %) [28,15]. Lithium V placebem kontrolovan ch studiích u zdrav ch dobrovolníkû se pfii souãasném podávání lithia a sertralinu farmakokinetika lithia v znamnû nemûnila, av ak v porovnání s placebem docházelo k vzestupu v skytu tremoru, coï nasvûdãuje moïné farmakodynamické interakci. Podobnû jako u ostatních inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu je proto pfii podávání sertralinu s ostatními léky pûsobícími prostfiednictvím serotoninergních mechanismû, jako je lithium, nutná opatrnost. Elektrokonvulzivní terapie Neexistují Ïádné klinické studie, které by dokládaly rizika nebo prospû nost kombinovaného uïití elektrokonvulzivní terapie a sertralinu. Tûhotenství a laktace Bezpeãnost sertralinu bûhem tûhotenství a kojení nebyla dosud bezpeãnû stanovena. Sertralin se podává pouze v naléhav ch pfiípadech, kdy oãekávan prospûch z léãby pfieváïí moïná rizika pro plod. Îeny ve fertilním vûku by v období uïívání sertralinu mûly pouïívat adekvátní antikoncepci. Dávkování Sertralin by mûl b t podáván jedenkrát dennû, a to buì ráno, nebo veãer. Tablety sertralinu mohou b t podávány spolu s potravou, ale i bez ní. Obvyklá terapeutická dávka pfii léãbû deprese je 50 mg/den. Pokud poïití antidepresiva vyvolává sedaci nebo ospalost, je lépe jej podávat na noc, a naopak pûsobí-li na nemocného excitaãnû nebo vyvolává nespavost, je lépe zvolit ranní dávkování nebo kombinaci s benzodiazepiny ãi hypnotiky. Pro obsedantnû-kompulzivní poruchu a panické poruchy je nejmen í doporuãená úãinná dávka sertralinu 50 mg/den. U panick ch poruch a u posttraumatické stresové poruchy by mûla ale léãba zaãít dávkou 25 mg/den, kterou je vhodné po t dnu zv it na 50 mg/den. Podobné vzestupné dávkovací schéma mûïe v znamnû sníïit v skyt iniciálních neïádoucích úãinkû, a tím zv it adherenci nemocného k léãbû. Denní dávku lze u v ech indikací v pfiípadû nedostateãné reakce zvy ovat v prûbûhu nûkolika t dnû po 50 mg aï na maximální dávku 200 mg/den. Zmûny v dávkování by nemûly b t provádûny ãastûji neï jedenkrát t dnû s ohledem na 24hodinov biologick poloãas eliminace sertralinu. Úãinek terapie lze pozorovat bûhem sedmi dnû, ale k dosaïení plného terapeutického úãinku je obvykle nutné del í období, pfiedev ím u obsedantnûkompulzivních poruch. Pravidla dávkování v prûbûhu dlouhodobé udrïovací terapie jsou obecnû platná pro ve kerou antidepresivní léãbu a platí, Ïe je tfieba ji zachovat na co nejniï í je tû úãinné úrovni, s úpravami v závislosti na terapeutické odpovûdi. Pfievádûní léãby Pro vhodné naãasování pfiechodu z jiného antidepresiva na sertralin jsou k dispozici jen omezené kontrolované zku enosti. Zvlá tní opatrnosti je tfieba zejména pfii pfiechodu z dlouhodobû pûsobících léãiv, jako je fluoxetin. Pfii zámûnû jednoho antidepresiva za druhé pro jeho neïádoucí úãinky nebo neúãinnost je nezbytné dodrïet vym vací periody (tab. 2). MoÏnost sníïení pozornosti pfii fiízení motorov ch vozidel a obsluze strojû Klinickofarmakologické studie prokázaly, Ïe sertralin zásadnû neovlivàuje psychomotorické funkce. Nicménû vzhledem k tomu, Ïe antidepresiva mohou naru it pozornost a fyzické schopnosti potfiebné pro v kon potenciálnû rizikov ch ãinností, jako je fiízení motorov ch vozidel nebo obsluha strojû, je tfieba schopnosti nemocn ch posuzovat individuálnû. (viz tab. 3) Balení Literatura [1] Murdoch D, McTavish D. Sertraline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depression and obsessive-compulsive disorder. Drugs 1992;44(4): [2] Sertraline product monograph (Zoloft, Pfizer Canada), Rev 12/19/96, Rec 1/23/97. 16

7 [3] Koe BK, Weissman A, Welch WM, et al. Sertraline, 1S, 4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther 1983;226: [4] Butler J, Leonard BE. The platelet serotonergic system in depression and following sertraline treatment. Int Clin Psychopharmacol 1988;3: [5] Cardoni AA, Blair CL. Focus on sertraline: potent serotonin-uptake inhibitor with antidepressant properties. Hosp Formul 1991;26: [6] Fouda HG, Ronfeld RA, Weidler DJ. Gas chromatographic-mass spectrometric analysis and preliminary human pharmacokinetics of sertraline, a new antidepressant drug. J Chromatogr 1987;417: [7] Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry. 1994;55(Suppl A): 34 9; discussion 40 1, [8] Doogan DP, Caillard V. Sertraline: a new antidepressant. J Clin Psychiatry 1988;49(Suppl): [9] Rickels K, Schweizer E. Clinical overview of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl B): [10] Heym J, Koe BK. Pharmacology of sertraline: a review. J Clin Psychol 1988;49(Suppl): [11] Koe BK. Preclinical pharmacology of sertraline: a potent and specific inhibitor of serotonin reuptake. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl B):13 7. [12] Guthrie SK. Sertraline: A new specific serotonin reuptake blocker. DICP Ann Pharmacother 1991;25: [13] Calhoun JW, Calhoun DD. Prolonged bleeding time in a patient treated with sertraline. Am J Psychiatry 1996;153(3):443. [14] Cohn CK, Shrivastava R, Mendels J, et al. Double-blind, multicenter comparison of sertraline and amitriptyline in elderly depressed patients. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl B): [15] Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK, et al. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl B): [16] Segraves RT. Antidepressant-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl 4): [17] Anders M. Léãba SSRI v praxi psychiatrick ch ambulancí v âeské republice otevfiená neintervenãní estimûsíãní studie se sertralin hydrochloridem (Zoloft). âessloven psychiatrie 2003;3: [18] Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK, et al. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo-and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1990;51(Suppl B): [19] Fava M, Rosenbaum JF, Hoog SL, Tepner RG, Kopp JB, Nilsson ME. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: tolerability and efficacy in anxious depression. J Affect Disord 2000;59: [20] Hirschfeld R. Sertraline in the treatment of anxiety disorders. Depression and Anxiety 2000;11: [21] Brady K, Pearlstein T, Asnis GM, Baker D, Rothbaum B, Sikes CR, Farfel GM. Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized controlled study. JAMA 2000; 283: [22] Greist J, Chouinard G, DuBoff E, et al. Doubleblind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995;52: [23] Londborg PD, Wolkow R, Smith WT, et al. Sertraline in the treatment of panic disorder: a multi-site, double blind, placebo-controlled, fixed-dose investigation. Br J Psychiatry 1998;173: [24] Rasmussen A, Lunde M, Poulen DL, Sorensen K, Qvitzau S, Bech P. A double-blind, placebocontrolled study of sertraline in the prevention of depression in stroke patiens. Psychosomatics 2003;44: [25] Glassman AH, O'Connor CM, Califf RM, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002;288(6): [26] Shapiro PA, Harrison W, O'Connor CM, et al. SADHART: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sertraline for treatment of depression in patients with acute MI and unstable angina. Psychosomatics 2002;43:165. [27] Finer N. Serotoninergic system: therapeutic implications in obesity. Acta Clin Belg 1992; 47(Suppl 14): [28] Hindmarch I, Shillingford J, Shillingford C. The effects of sertraline on psychomotor performance in elderly volunteers. J Clin Psychiatry 1990;51(12 Suppl B):34 6. [29] Stahl SM. Essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical application. 2nd Ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2000: