Antipsychotika druhé generace a thymoprofylaktika v léãbû bipolární poruchy: úãinnost a bezpeãnost

Antipsychotika druhé generace a thymoprofylaktika v léãbû bipolární poruchy: úãinnost a bezpeãnost MUDr. Jiří Masopust, Ph.D.; MUDr. Barbora Homolková Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové Souhrn Masopust J, Homolková B.. Remedia 2011; 21: 501 505. Základem léčby bipolární afektivní poruchy (BAP) je podávání thymoprofylaktika (stabilizátoru nálady) v každé fázi onemocnění. V poslední době přibývají důkazy o účinnosti antipsychotik druhé generace v jednotlivých fázích BAP, tato antipsychotika jsou v klinické praxi stále častěji používána. Důvodem je vedle jejich účinnosti také rychlejší nástup účinku a odlišné spektrum vedlejších nežádoucích účinků ve srovnání s klasickými thymoprofylaktiky lithiem, valproátem a karbamazepinem. Sdělení shrnuje současné poznatky o účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti léčiv užívaných v léčbě BAP. Klíčová slova: bipolární afektivní porucha thymoprofylaktika antipsychotika druhé generace účinnost snášenlivost. Summary Masopust J, Homolkova B. Second generation antipsychotics and mood stabilizers in the treatment of bipolar disorder: efficacy and safety. Remedia 2011; 21: 501 505. The cornerstone of the treatment of bipolar affective disorder (BAD) of any stage is mood stabilizers. Recently, a growing body of evidence has been accumulated of the beneficial effect of second generation antipsychotics in various stages of BAD and these antipsychotics have been increasingly used in clinical practice. The reasons are, apart from their efficacy, a more rapid onset of action and a different range of adverse effects in comparison with the classical mood stabilizers, such as lithium, valproate and carbamezapine. This communication summarizes the current knowledge on the efficacy, tolerance, and safety of the drugs used in BAD treatment. Key words: bipolar affective disorder mood stabilizers second generation antipsychotics efficacy tolerance. Úvod Bipolární afektivní porucha (BAP) je epizodické, ãasto celoïivotní onemocnûní s variabilním prûbûhem. Klinick obraz se v raznû li í mezi jednotliv mi pacienty, ale ãasto i u jednotlivého pacienta v prûbûhu jeho Ïivota. V souãasné dobû jsou do okruhu bipolárního spektra fiazeny vedle bipolární poruchy typu I a II také dal í klinické varianty a epizody (hypománie, krátké depresivní epizody, smí ené epizody, hyperthymní temperament). V souvislosti s tím vzrostla celoïivotní prevalence BAP z 1 2 % na 5 6 %. Základem léãby BAP je podávání thymoprofylaktika (stabilizátoru nálady) v kaïdé fázi onemocnûní. Thymoprofylaktika jsou psychofarmaka, která sni- Ïují aï eliminují frekvenci a intenzitu manick ch, depresivních a smí en ch epizod pfii dlouhodobém profylaktickém podávání a souãasnû úãinkují antimanicky a antidepresivnû pfii léãbû akutních epizod, aniï vyvolávají pfiesmyk do opaãné polarity [1]. Vedle klasick ch thymoprofylaktik je k dispozici stále více dûkazû o úãinnosti antipsychotik druhé generace v léãbû rûzn ch fází BAP a v klinické praxi jsou ãasto uïívána. V léãbû akutní fáze BAP je cílem potlaãení akutních pfiíznakû onemocnûní a ãasné zahájení léãby thymoprofylaktiky. V udrïovací (profylaktické) léãbû se zamûfiujeme na prevenci relapsu a rekurence poruchy nálady a na terapii subsyndromálních pfiíznakû. Jako nezbytná se jeví kombinace farmakologick ch a psychoterapeutick ch intervencí pfii dlouhodobé léãbû [2 4]. Sdûlení se zamûfiuje na dûkazy podloïené postavení farmak v léãbû mánie, deprese a udrïovací terapie BAP a na sledování tûlesn ch parametrû pfii léãbû thymoprofylaktiky a antipsychotiky druhé generace. Vzhledem k nedostatku dat není zafiazena léãba smí en ch fází. Tab. 1 Volba léku Pfii volbû léku bychom mûli brát v úvahu, zda byla jeho úãinnost v dané fázi BAP prokázána v alespoà jedné randomizované kontrolované studii (RCT Randomised Controlled Trial) s dostateãn m poãtem (minimálnû 100) pacientû (stupeà evidence kategorie A), viz tab. 1 [5]. Dále pfiihlíïíme k pfiedchozí odpovûdi nemocného na léãbu, sná enlivosti vedlej ích neïádoucích úãinkû, pfiítomnosti somatick ch komorbidit a také k pfiání pacienta a jeho rodiny. Léãba akutní mánie Dostateãné podklady pro léãbu mánie jsou dostupné pro osm antipsychotik: olanzapin, risperidon, ziprasidon, haloperidol, quetiapin, aripiprazol, asenapin a paliperi- LÉâIVA, JEJICHÎ ÚâINNOST BYLA PROKÁZÁNA V ALESPO JEDNÉ RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDII fáze BAP akutní mánie akutní bipolární deprese udrïovací léãba léãiva lithium lamotrigin lithium valproát olanzapin valproát karbamazepin olanzapin + fluoxetin lamotrigin olanzapin quetiapin olanzapin risperidon aripiprazol ziprasidon quetiapin haloperidol ziprasidon quetiapin risperidon aripiprazol asenapin paliperidon BAP bipolární afektivní porucha; podle [7] Sachs, et al., 2011 501

Obr. 1 Žebříček antimanických léčiv v závislosti na účinnosti a snášenlivosti. Nejprospěšnější léky podle obou parametrů jsou umístěny v zeleném poli; podle [11] Cipriani, et al., 2011. ARI aripiprazol, ASE asenapin, CBZ karbamazepin, GBT gabapentin, HAL haloperidol, LAM lamotrigin, LIT lithium, OLZ olanzapin, PBO placebo, QTP quetiapin, RIS risperidon, TOP topiramát, VAL valproát, ZIP ziprasidon don. Z látek, které neblokují dopaminergní receptory, jsou to lithium, valproát a karbamazepin [7]. Naopak gabapentin, lamotrigin, topiramát, oxkarbazepin a likarbazepin nebyly úãinnûj í neï placebo v léãbû mánie. Pfies chybûjící pozitivní RCT schválil v minulosti FDA (Food and Drug Administration) pro léãbu mánie chlorpromazin. Pfii srovnání s lithiem byl chlorpromazin ve vy ích dávkách kolem 1000 mg pro die úãinnûj í neï lithium u tûïk ch mánií a agitovan ch pacientû. Lithium bylo naopak lépe sná eno [8]. V pfiímém porovnání úãinnosti jednotliv ch antimanick ch léãiv nebyl ve vût inû pfiípadû zji tûn statisticky signifikantní rozdíl. V jimkou je nález v znamnû vy í úãinnosti olanzapinu oproti valproátu [9]. Aripiprazol nebyl úãinnûj í neï haloperidol, ale rozdíl v celkové terapeutické hodnotû je patrn pfiedev ím vzhledem k lep í sná enlivosti [10]. DÛleÏité poznatky s dopadem na klinickou praxi pfiinesla recentní metaanal za 68 RCT s celkov m poãtem 16 073 pacientû léãen ch pro akutní mánii publikovaná v ãasopisu Lancet [11]. Antipsychotika byla celkovû úãinnûj í neï klasická thymoprofylaktika (lithium, valproát, karbamazepin). Haloperidol, risperidon a olanzapin pfievy ovaly v úãinnosti ostatní léãiva. PouÏijeme-li ãetnost pfieru ení léãby jako mûfiítko úãinnosti, jsou olanzapin, risperidon a quetiapin v znamnû lep í neï haloperidol. Tyto nálezy by mûly b t zohlednûny v klinické praxi a pfii tvorbû doporuãen ch postupû. Nicménû lék úãinn v akutní tfiít denní léãbû mánie nemusí b t vhodnou volbou z pohledu dlouhodobého podávání. V sledky podporují pfievahu antipsychotik v léãbû akutní mánie, pfiípadnû uïití jejich kombinace s thymoprofylaktiky pfii udrïovací léãbû. V sledky z pohledu úãinnosti a sná enlivosti jednotliv ch léãiv ukazuje obr. 1. Dostupná data ukazují, Ïe monoterapie mánie uveden mi léky po dobu 3 t dnû je úãinnûj í neï placebo, ale jen zfiídka vede k úplné remisi. Po této dobû je celkov skór stupnic posuzujících závaïnost mánie stále vy í neï minimální hodnota nutná pro zafiazení nemocného do studie. Tyto nálezy jsou dûvodem pro ãasté pouïití kombinace psychofarmak v léãbû akutní mánie. Pfiidání antipsychotika k valproátu nebo lithiu je úãinnûj í neï kombinace s placebem nebo monoterapie samotn m stabilizátorem nálady [7, 12]. Data jsou k dispozici pro haloperidol, olanzapin, quetiapin, risperidon a aripiprazol [13, 14]. Valproát byl v znamnû lep í neï placebo v kombinaci s antipsychotikem [15]. Kombinace psychofarmak je odûvodnûná zejména u pacientû s vysokou závaïností onemocnûní. Tomu odpovídá ménû ãasté ukonãení léãby pfii uïití kombinace antimanick ch léãiv ve srovnání s podáním jednoho léku spolu s placebem [16]. V léãbû akutní mánie s agitovaností lze s v hodou pouïít úãinné intramuskulární Tab. 2 formy aripiprazolu a olanzapinu [17, 18], pfiípadnû benzodiazepiny [19]. Léãba bipolární deprese Dostateãné dûkazy pro úãinnost v léãbû bipolární deprese jsou pro pouïití quetiapinu a kombinace olanzapinu s fluoxetinem (OFC Olanzapine/Fluoxetine Combination). Na základû stejné studie byla zji tûna vy í úãinnost monoterapie olanzapinem oproti placebu a naopak niï í neï OFC. RÛzné v sledky pfiiná ejí studie s lamotriginem. Dvû RCT podporují uïití lamotriginu v léãbû bipolární deprese, ale existují také 4 negativní studie [7]. V metaanal zách studií byl efekt lamotriginu nízk nebo stfiední [20, 21]. Celkovû tedy dostupná data nesvûdãí pro pouïití lamotriginu v této indikaci, pfiestoïe se nadále objevuje v doporuãen ch postupech, vãetnû na ich [22]. V jediné dostupné studii kategorie A s lithiem nebyl prokázán vy í úãinek ve srovnání s placebem [23]. Úãinné nebyly nûkteré léky ovlivàující dopaminergní systém aripiprazol, ziprasidon nebo bifeprunox. Tato skuteãnost je zfiejmû dûsledkem odli n ch farmakologick ch vlastností tûchto léãiv ve srovnání s quetiapinem a olanzapinem a moïná i dûsledkem nedostatkû v uspofiádání a provádûní studií. Podávání antidepresiv v léãbû bipolární deprese zûstává nadále kontroverzní a je také tfieba rozli ovat mezi jednotliv mi látkami. Problémem je jejich nejistá úãinnost v této indikaci, riziko zhor ení prûbûhu onemocnûní (indukce mánie, rychlé cyklování) a v neposlední fiadû délka podávání antidepresiva pfii odpovûdi na léãbu. V sledky recentních studií nepfiinesly pfiesvûdãivé podklady pro efekt antidepresiv v léãbû bipolární deprese. V jimkou je kombinace SOUHRN ÚâINNOSTI A SÍLY DÒKAZÒ JEDNOTLIV CH LÉKÒ UÎÍVAN CH V TERAPII BIPOLÁRNÍ PORUCHY lék AKUTNÍ LÉâBA PROFYLAXE mánie deprese mánie deprese valproát + + lithium + (+) + + karbamazepin + (+) (+) lamotrigin + aripiprazol + + olanzapin + (+ OFC) + + quetiapin + + + + risperidon + (+ RLAI) ziprasidon + +: Lék má dostateãnoé dûkazy i pro uïití v uvedené indikaci. : Lék nemá dostateãné dûkazy pro uïití v uvedené indikaci. (+): Lék nemá dostateãné dûkazy, ale indikace je uvedena v souhrnu údajû o pfiípravku v âr. + OFC Kombinace olanzapinu s fluoxetinem schválena FDA pro léãbu bipolární deprese. + RLAI Dlouhodobû pûsobící risperidon schválen FDA k profylaxi manick ch epizod. 502

fluoxetinu s olanzapinem. Adjuvantní léãba bupropionem nebo paroxetinem podávaná soubûïnû s thymoprofylaktikem nebyla úãinnûj í neï podávání placeba [6]. âasto citovan systematick pfiehled mal ch RCT [24] nepostaãuje jako dûkaz pro úãinnost antidepresiv jako pfiídatné léãby bipolární deprese. Velkou ãást pozitivních v sledkû tvofiily studie s inhibitory monoaminooxidázy a nelze je generalizovat na v echny skupiny antidepresiv. Bupropion a paroxetin indukují hypománii nebo mánii stejnû ãasto jako placebo [6]. Naopak venlafaxin byl spojen s vy ím rizikem v skytu pfiesmykû neï bupropion ãi sertralin [25]. Rizikov mi faktory pro pfiesmyk jsou uïití tricyklick ch antidepresiv, anamnéza mánie navozené léãbou, hyperthymní temperament, alkoholismus, Ïenské pohlaví, komorbidní úzkostná porucha, zaãátek onemocnûní pfied pubertou a typ I bipolární poruchy (oproti typu II) [26]. Dostupná data tedy ukazují, Ïe antidepresivum lze pouïít v léãbû bipolární poruchy opatrnû u tûïk ch depresí, pokud selïou jiné postupy, preferenãnû léãba selektivními inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) a bupropionem. Mûly by b t dodrïeny tyto zásady: nekombinovat antidepresiva mezi sebou, podávat je spoleãnû s thymoprofylaktikem a po 8 12 t dnech od nástupu úãinku tuto léãbu postupnû ukonãit. Tab. 3 V SKYT KARDIOVASKULÁRNÍCH RIZIKOV CH FAKTORÒ U PACIENTÒ S BIPOLÁRNÍ PORUCHOU A RELATIVNÍ RIZIKO OPROTI OBECNÉ POPULACI rizikov faktor prevalence (%) relativní riziko obezita 21 49 1 2 koufiení 54 68 2 3 diabetes mellitus 8 17 1,5 3 hypertenze 35 61 2 3 dyslipidemie 23 38 3 podle [30] De Hert, et al., 2011 UdrÏovací léãba bipolární poruchy UdrÏovací a profylaktická léãba BAP je doporuãena jiï po první prodûlané manické epizodû, zejména pokud je pozitivní rodinná anamnéza poruchy nálady. Vhodná se jeví u i pacientû s BAP typu II. Posouzení úãinnosti jednotliv ch léãiv v udrïovací fázi bipolární afektivní poruchy je ménû snadné neï v akutní fázi. Studií je ménû, ãasto sledují více cílû, existuje fiada komplikací vãetnû rizika suicidia. Studií kontrolovan ch placebem bylo provedeno minimum. Data navíc pocházejí z pokraãovacích studií navazujících na akutní fázi, ve které byl sledován lék úãinn. V udrïovací léãbû mánie, deprese nebo obou polarit jsou v monoterapii úãinné lithium, valproát, lamotrigin, olanzapin, aripiprazol, quetiapin a podle FDA také dlouhodobû pûsobící risperidon (RLAI Risperidone Long Acting Injection). Jako léky první volby jsou doporuãeny lithium, valproát, olanzapin a pfiípadnû quetiapin [27]. U velké ãásti pacientû je monoterapie nedostateãná a musí b t pouïita kombinace thymoprofylaktik nebo thymoprofylaktika s antipsychotikem. Pokud je kombinace lékû úãinná v léãbû akutní mánie, mûla by b t podávána i v profylaxi [27]. Pfii polyfarmakoterapii je nutné hodnotit její pfiínos v kontextu rizika neïádoucích úãinkû. Pfies nedostatek dat je evidentní, Ïe náhlé pfieru ení léãby v udrïovací fázi je spojeno s vysok m rizikem destabilizace onemocnûní [7]. Ve dvouleté studii BALANCE (Bipolar Affective disorder: Lithium/ANti-Convulsant Evaluation) bylo zji tûno, Ïe kombinace lithia s valproátem a monoterapie lithiem jsou úãinnûj í neï monoterapie valproátem v prevenci relapsu u bipolární poruchy typu I [28]. Recentní metaanal za [29] celkem 20 RCT (n = 5364) trvajících alespoà 6 mûsícû sledovala úãinnost psychofarmak v udrïovací fázi bipolární poruchy. Vedle potvrzení profylaktické úãinnosti lithia a valproátu se ukázala nûkterá antipsychotika druhé generace (aripiprazol, olanzapin, quetiapin a risperidon) jako úãinná také v prevenci relapsû deprese ãi mánie. Podle této metaanal zy byla jedinou úãinnou strategií v prevenci obou polarit zároveà kombinace quetiapinu s lithiem nebo valproátem. Tab. 4 DÛkazy pro pouïití lékû v jednotliv ch fázích BAP shrnuje tab. 2. Kritériem byla pfiítomnost alespoà jedné RCT s dostateãn m poãtem pacientû a klinicky v znamn m v sledkem. Zohlednûny jsou v echny studie, vãetnû negativních. Pro úplnost byly doplnûny indikaãní údaje ze souhrnu údajû o pfiípravku (SPC) v âeské republice, pfiesto- Ïe dûkazy nejsou dostateãné (t ká se lithia v léãbû bipolární deprese a karbamazepinu v udrïovací léãbû). Monitorování pacientû s bipolární poruchou léãen ch antipsychotiky a thymoprofylaktiky Rozdíly mezi klasick mi thymoprofylaktiky a antipsychotiky jsou patrné nejen v rychlosti nástupu úãinku, ale i v profilu vedlej ích neïádoucích úãinkû. Pacienti se závaïn m du evním onemocnûním (schizofrenií, bipolární afektivní poruchou, schizoafektivní poruchou, tûï- ZÁKLADNÍ SLEDOVANÉ ANAMNESTICKÉ ÚDAJE A VY ET ENÍ U NEMOC- N CH SE ZÁVAÎNOU DU EVNÍ PORUCHOU P I LÉâBù ANTIPSYCHOTIKY osobní a rodinná anamnéza: KVO, DM, dyslipidemie, hypertenze, náhlá srdeãní smrt < 40 let vûku v rodinû abúzus a Ïivotní styl: koufiení, abúzus alkoholu a jin ch návykov ch látek, stravovací návyky, pohyb hmotnost, obvod pasu, BMI laboratorní vy etfiení: glykemie na laãno celkov cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy na laãno krevní tlak, pulz (ev. poslechové vy etfiení hrudníku) EKG V pfiípadû potfieby a klinické indikace je doporuãeno vy etfiit krevní obraz, hormony títné Ïlázy, minerály, hladinu prolaktinu (dop. alespoà na zaãátku jako referenãní hodnota, dále dle finanãních moïností a pfii klinick ch projevech hyperprolaktinemie), stomatologické vy etfiení. Vy etfiení jsou provádûna pfied zapoãetím antipsychotické léãby, pfii normálních hodnotách je vhodné opakovat je po 6 a 12 t dnech léãby, dále 1krát roãnû. V pfiípadû patologick ch hodnot a vysokého kardiometabolického rizika dal í postup konzultovat s pfiíslu n m specialistou. BMI body mass index, DM diabetes mellitus, HDL high density lipoprotein cholesterol, LDL low density lipoprotein cholesterol, KVO kardiovaskulární onemocnûní podle [31] De Hert, et al., 2011 503

kou depresivní poruchou) mají oproti obecné populaci 2 3krát vy í mortalitu. Z 60 % je zpûsobena somatick mi poruchami, zejména kardiovaskulárními. Délka Ïivota je u nich krat í o 13 30 let. Vysok v skyt rizikov ch kardiovaskulárních faktorû (tab. 3) je vedle genetick ch pfiedpokladû zpûsoben Ïivotním stylem pacientû (koufiení, nedostatek pohybu, nevhodná strava), neïádoucími úãinky dlouhodobé medikace, pfietrvávajícími subsyndromálními pfiíznaky a také hor- í dosaïitelností a kvalitou somatické péãe u du evnû nemocn ch pacientû [30, 31]. Cílem léãby pacienta s bipolární afektivní poruchou by tedy nemûlo b t jen odstranûní pfiíznakû a zabránûní/oddálení relapsu, ale téï podrobná edukace a snaha o zmûnu Ïivotního stylu. Nutné je sledování nejen neïádoucích úãinkû léãby a laboratorních parametrû, ale i celkového somatického stavu pacienta. Vy etfiení by mûlo b t provádûno alespoà v rozsahu a frekvenci uveden ch v tab. 4. Pfii v bûru antipsychotika a poté pfii sledování parametrû je potfieba zohlednit neïádoucí úãinky v závislosti na konkrétním léãivu (nárûst hmotnosti, metabolické pfiíznaky, hyperprolaktinemie, prodlouïení intervalu QTc na EKG), viz tab. 5. Ke sledování tûlesného zdraví a stanovení kardiovaskulárního rizika lze vyuïít webovou aplikaci www.apsafety.eu. Pfied zapoãetím léãby thymoprofylaktiky je nutné zaznamenat podrobnou anamnézu pacienta se zamûfiením na kardiovaskulární, jaterní a hematologická onemocnûní, provést celkové fyzikální vy etfiení pacienta a odbûry (krevní obraz, glykemie, krevní lipidy, hormony títné Ïlázy, jaterní testy, ledvinné funkce). U Ïen ve fertilním vûku je téï pfied zahájením léãby doporuãen tûhotensk test. Léãba lithiem a antiepileptiky je zatíïena fiadou vedlej ích neïádoucích úãinkû. NeÏádoucí úãinky provázející podávání lithia jsou vût inou závislé na podávané dávce. Patfií sem endokrinní (hypothyreóza), renální (polyurie, polydipsie, nefrogenní diabetes insipidus, sníïení glomerulární filtrace aï chronické selhání ledvin), gastroenterologické (nevolnost, zvracení, prûjmy), koïní (psoriáza, akné) a kardiologické (pfievodní kardiální poruchy) neïádoucí úãinky. Lithium vyvolává drobn tfies, léãba lithiem mûïe b t spojena s dysrytmick m nálezem na EEG a bolestmi hlavy. V znamné je nebezpeãí idiosynkratické reakce pfii kombinaci lithia a nûkter ch antipsychotik první generace (haloperidol, thioridazin aj.), která se projevuje rozvojem toxického delirantního stavu a rozvojem závaïné organické kognitivní poruchy a vegetativní dysfunkce (nebo organického psychosyndromu). Také se objevuje zv ení hmotnosti ãi vypadávání vlasû. Pfied zapoãetím léãby a dále v jejím prûbûhu je doporuãeno monitorovat renální funkce, funkce títné Ïlázy, hmotnost, EKG a hladiny lithia v krvi (tab. 6). Pfii Tab. 5 VEDLEJ Í NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY LÉâBY ANTIPSYCHOTIKY DRUHÉ GENERACE A LÉâBY HALOPERIDOLEM hmotnost lipidy glukóza PRL QTc EPS/TD hypotenze sedace klozapin 1 +++ +++ +++ 0 0 0 +++ +++ olanzapin +++ +++ +++ 0/+ (+) 0/+ + + quetiapin ++ + + ++ 0 (+) 0 ++ ++ risperidon ++ ++ ++ +++ (+) + / ++ + + ziprasidon 0/+ 0 0 + + 0/+ 0 0/+ sertindol 2 + 0? 0? 0/+ + 0 0/+ 0/+ aripiprazol 3 0 0 0 0 0? 0 0 0/+ amisulprid + 0 0 +++ (+) ++ 0 ++ haloperidol + (+) (+) +++ + +++ ++ +++ 0 = Ïádné, (+) = obãasné nemusí se li it od placeba, + = mírné, ++ = stfiední, +++ = ãasté,? = nedostatek nebo nejednoznaãnost dat EPS extrapyramidové neïádoucí úãinky, TD tardivní dyskineze, QTc korigovan interval QT, PRL prolaktinemie 1vy í riziko vzniku agranulocytózy, záchvatû, myokarditidy a kardiomyopatie 2mÛÏe vést ke sníïení objemu ejakulátu 3mÛÏe se pfiechodnû objevit nauzea a bolest hlavy podle [32] Mal, Masopust, 2010 Tab. 6 DÁVKOVÁNÍ A SLEDOVANÉ PARAMETRY P I LÉâBù THYMOPROFYLAKTIKY lithium valproát karbamazepin dávka (mg pro die) 900 1200 (profylaxe) 900 2000 400 1500 1000 1500 (mánie) terapeutické hladiny (0,8 1,2 mmol/l) 50 120 µg/ml 4 12 µg/ml profylaxe (mánie) pfii zmûnû dávky, (350 700 µmol/l) (14 42 µmol/l) a jejich sledování jednou za 3 6 mûsícû pfii zmûnû dávky, pfii zmûnû dávky jednou za 6 mûsícû (za 2 t dny), jednou za 6 mûsícû hmotnost/bmi pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, pfii v razném nárûstu jednou za 6 mûsícû jednou za 6 mûsícû hmotnosti, nejménû EKG pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby pfied zahájením léãby, krevní obraz pfied zahájením léãby pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, jednou za 6 mûsícû zpoãátku (první 2 mûsíce) po 2 t dnech, potom jednou za 3 mûsíce renální funkce pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, kontrola za 3 mûsíce, jednou za 6 mûsícû (pfii normálních hodnotách) jaterní testy pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, jednou za 6 mûsícû zpoãátku (první 2 mûsíce) po 2 t dnech, potom jednou za 3 mûsíce hormony štítné žlázy pfied zahájením léãby, pfied zahájením léãby, kontrola za 3 mûsíce, (pfii normálních hodnotách) minerály koncentrace kalcia jednou za 6 mûsícû v plazmû pfied zahájením léãby 504

léãbû valproátem se mohou objevit gastroenterologické (nechutenství, nevolnost, zvracení, zfiídka pankreatitida), hepatální (jaterní dysfunkce, vzácnû v ak aï jaterní selhání), hematologické (leukopenie, trombocytopenie, vzácnû agranulocytóza) neïádoucí úãinky nebo vypadávání vlasû a zv - ení hmotnosti. Mezi nejãastûj í neïádoucí úãinky léãby karbamazepinem patfií neurologické (diplopie, rozmazané vidûní, únava, ataxie), hematologické (leukocytopenie, trombocytopenie aï aplastická anémie), hepatální (ikterus, hepatitida), koïní (exantém, vzácnû exfoliativní dermatitida, Literatura napfi. StevensonÛv-JohnsonÛv syndrom). Léãba karbamazepinem mûïe vést téï ke zv ené sekreci antidiuretického hormonu a následné hyponatremii. Sledované parametry pfii podávání valproátu a karbamazepinu jsou uvedeny v tab. 6. Pfied zahájením terapie lamotriginem je doporuãeno standardní vy etfiení jako u ostatních thymoprofylaktik. V jejím dal ím prûbûhu není potfieba zvlá tní monitorace kromû sledování koïních zmûn z dûvodu ãasného odhalení vzácné epidermální nekrol zy. Lamotrigin se titruje po 25 mg kaïdé dva t dny do optimální dávky 200 mg pro die. Závûr Antipsychotika druhé generace jsou stále ãastûji pouïívána v léãbû v ech fází bipolární poruchy. DÛvodem je vedle jejich úãinnosti také rychlej í nástup úãinku, odli né spektrum vedlej ích neïádoucích úãinkû a s tím spojená sná enlivost a bezpeãnost léãby a nutnost sledování. V neposlední fiadû pfiib vají dûkazy o jejich úãinnosti v jednotliv ch fázích BAP. V souãasné dobû máme tedy k dispozici irokou paletu léãiv s moïností zvolit úãinnou a zároveà bezpeãnou terapii pro individuálního pacienta s bipolární poruchou. [1] vestka J, Grof P, Höschl C. Thymoprofylaktika. In: Höschl C, Libiger J, vestka J. Psychiatrie. Druhé, doplnûné a opravené vydání. Praha: Tigis 2004; 730 737. [2] Herman E, Grof P, Hovorka J, et al. Bipolární porucha. In: Seifertová D, Pra ko J, Horáãek J, Höschl C. Postupy v léãbû psychick ch poruch. Algoritmy âeské neuropsychofarmakologické spoleãnosti. Praha: Medical Tribune 2008; 132 166. [3] Látalová K. Bipolární afektivní porucha. Praha: Grada 2010. 256. [4] Connoly KR, Thase ME. The clinical management of bipolar disorder: a review of evidence-based guidelines. Prim Care Companion CNS Disord 2011; 13: doi 10.4088/PCC.10r01097. [5] Sachs GS. Strategies for improving treatment of bipolar disorder: integration of measurement. Acta Psychiatr Scand Suppl 2004; 442: 7 17. [6] Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007; 356: 1711 1722. [7] Sachs GS, Dupuy JM, Wittmann CW. The pharmacologic treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72: 704 715. [8] Prien RF, Caffey EM Jr, Klett CJ. Report of the Veterans Administration and National Institute of Mental Health Collaborative Study Group. Comparison of lithium carbonate and chlorpromazine in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 146 153. [9] Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011 1017. [10] Vieta E, Bourin M, Sanchez R, et al. Aripiprazole Study Group. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187: 235 242. [11] Cipriani A, Barbui C, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378: 1306 1315. [12] Perlis RH, Welge JA, Vornik LA, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta- -analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006; 67: 509 516. [13] Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 442 455. [14] Vieta E, T'joen C, McQuade RD, et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: a placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 1316 1325. [15] Müller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA, et al. European Valproate Mania Study Group. Valproate as adjunkt to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo- -controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 195 203. [16] Freeman MP, Stoll AL. Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 1998; 155: 12 21. [17] Zimbroff DL, Marcus RN, Manos G, et al. Management of acute agitation in patients with bipolar disorder: efficacy and safety of intramuscular aripiprazole. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 171 176. [18] Centorrino F, Meyers AL, Ahl J, et al. An observational study of the effectiveness and safety of intramuscular olanzapine in the treatment of acute agitation in patients with bipolar mania or schizophrenia/schizoaffective disorder. Hum Psychopharmacol 2007; 22: 455 462. [19] Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CAN- MAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord 2009; 11: 225 255. [20] Calabrese JR, Huffman RF, White RL, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials. Bipolar Disord 2008; 10: 323 333. [21] Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4 9. [22] âe ková E, Doubek P, Pra ko J. Bipolární afektivní porucha. In: Raboch J, Anders M, Hellerová P, Uhlíková P. Psychiatrie: Doporuãené postupy psychiatrické péãe III. Brno: Tribun EU 2010; 118 126. [23] Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71: 150 162. [24] Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161: 1537 1547. [25] Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline. Br J Psychiatry 2006; 189: 124 131. [26] Frye MA, Helleman G, McElroy SL, et al. Correlates of treatment-emergent mania associated with antidepressant treatment in bipolar depression. Am J Psychiatry 2009; 166: 164 172. [27] Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsley. Prescribing guidelines. 10th ed. London: Informa Healthcare 2009; 524. [28] Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010; 375: 385 395. [29] Vieta E, Günther O, Locklear J, et al. Effectiveness of psychotropic medications in the maintenance phase of bipolar disorder: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14: 1029 1049. [30] De Hert M, Correll CU, Bobes J, et al. Physical illness in patients with severe mental disorders I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World Psychiatry 2011; 10: 52 77. [31] De Hert M, Cohen D, Bobes J, et al. Physical illness in patients with severe mental disorders. II. Barriers to care, monitoring and treatment guidelines, plus recommendations at the system and individual level. World Psychiatry 2011; 10: 138 151. [32] Mal R, Masopust J. Îilní trombóza a plicní embolie u psychiatrick ch nemocn ch. Praha: Mladá fronta a.s. 2010. 171. 505