TRITON Praha / Kroměříž

TRITON Praha / Kroměříž

Štěpán Svačina Prevence diabetu a jeho komplikací

Štěpán Svačina Prevence diabetu a jeho komplikací Vyloučení odpovědnosti vydavatele Autor i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace o léčivech odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých, či nepřímých škod. Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez písemného souhlasu vydavatele. Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. přednosta III. interní kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN Praha Recenzoval: prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc. Štěpán Svačina, 2008 Cover Renata Brtnická, 2008 Cover illustration Prado, Madrid, 2008 TRITON, 2008 Vydalo nakladatelství TRITON, Vykáňská 5, 100 00 Praha 10 www.tridistri.cz Lékařské repetitorium na internetu zdarma www.medicabaze.cz ISBN 978-80-7387-178-9

Obsah 1 Úvod....................................... 9 2 Diabetes, genetika a prostředí........................ 13 3 Metabolický syndrom a diabetes 2. typu.................. 19 4 Prevence obezity............................... 33 5 Změny životního stylu a diabetes....................... 45 6 Možnosti predikce diabetu 2. typu...................... 49 7 Životní styl a nefarmakologická prevence diabetu 2. typu......... 63 8 Lékové studie a prevence diabetu 2. typu.................. 81 9 Vedlejší efekty léků a vznik diabetu 2. typu................. 91 10 Souhrn doporučení pro prevenci diabetu 2. typu............ 109 11 Prevence diabetu 1. typu.......................... 115 12 Stručně o prevenci komplikací diabetu.................. 123 13 Závěr..................................... 131 Literatura................................... 132 Rejstřík.................................... 145

1. Úvod Spektrum onemocnění, která postihují lidstvo, se stále mění nejen kvalitativně, ale i kvantitativně. Obezita či cukrovka 2. i 1. typu jsou onemocnění známá a popsaná již ve starověku v Indii, Egyptě, Řecku i Římě. K typickým jevům posledních desetiletí ale patří obrovský nárůst cukrovky a obezity. Odhady WHO předpovídají další vzestup těchto onemocnění (obrázek 1.1), který bude celosvětový a bude více vyjádřen v rozvojových zemích, i když výrazný bude i v Evropě a Severní Americe. Obr. 1.1 Prevalence diabetu 2. typu se celosvětově zvyšuje

/10 Prevence diabetu a jeho komplikací Genetické vlohy zřejmě vytvářejí základní podmínku pro vznik diabetu 1. i 2. typu. Na tuto podmínku pak navazují vlivy prostředí, jež jsou velmi významné u obou typů diabetu a dnes podstatně ovlivnitelné zejména u diabetu 2. typu. Proto je delší stať věnována zejména obezitě a diabetu 2. typu. Vynechám zde vzácnější typy diabetu. O jejich prevenci je málo známo a nemají tak rozsáhlý společenský význam. Některé vzácnější typy diabetu, např. MODY, jsou podmíněny čistě geneticky a nelze jim dnes předcházet. Je také pochopitelné, že například důsledná léčba hemochromatózy může oddálit průvodní diabetes a podobně léčba a prevence atak akutní pankreatitidy může oddálit vznik pankreatogenního diabetu. V rozvojových zemích je významná prevence tzv. diabetu z malnutrice. U těchto nemocných je přítomna fibrokalkulózní pankreatitida. Etiologie onemocnění je nejasná a zvažují se například malnutrice, toxicita tzv. kyanogenů v dietě, deficit antioxidantů i genetika. Naštěstí se tato tzv. tropická forma pankreatitidy u nás nevyskytuje. I v rozvoji diabetu u nás mohou hrát roli toxické vlivy prostředí ať tím máme na mysli často novináři zmiňované toxické prostředí (prostředí s všeobecnou absencí pohybu a nabídkou nevhodných potravin), nebo toxické vlivy prostředí ve smyslu například organických polutantů či těžkých kovů. V této publikaci se věnuji především významným faktorům v prevenci diabetu v České republice. V oblasti prevence diabetu přibylo od vydání první knihy na toto téma v roce 2003 mnoho poznatků. Přesto u nás i ve světě preventivní postupy v souboji s realitou prohrávají. Počet evidovaných diabetiků u nás přesáhl 7 % a celkově je u nás pravděpodobně přes 10 % diabetiků včetně neevidovaných. Zahrneme-li osoby se zvýšenou glykemií nalačno a porušenou glukózovou tolerancí, jsme pravděpodobně na počtu přesahujícím 15 % populace. Velmi blízké pravdě je zřejmě tvrzení, že během svého života dostane nyní cukrovku každý třetí a časem možná i každý druhý Čech. Z prevence cukrovky tak mohou profitovat nejen jednotlivci, ale i celý systém zdravotnictví. Diabetes je totiž závažným onemocněním, které zvyšuje morbiditu populací a zvyšuje náklady na léčbu například kardiovaskulárních či onkologických onemocnění, která s diabetem souvisí. Hlavní problémy však vznikají při obtížné praktické realizaci preventivních opatření. V řadě dále uvedených studií jsou dokumentovány různé vlivy na vznik diabetu: vlivy dietní, vlivy nízké fyzické aktivity, sedavého života, příjmu alkoholu, vliv obezity, vliv porodní hmotnosti

Úvod /11 i další jevy. Popsání těchto jevů umožňuje vznik diabetu předpovědět. Jejich ovlivnění bohužel vyžaduje velkou spolupráci pacientů. Preventivní opatření lze však někdy realizovat i bez většího zapojení pacientů. Vznik diabetu ale ovlivňují i farmaka podávaná v léčbě jiných onemocnění například psychofarmaka, antihypertenziva, imunosupresiva a hypolipidemika. Správně uvažující lékař pak vhodnou volbou farmak, která by nemocný stejně musel dostat na léčbu svých nemocí, jež cukrovce často předcházejí, může prevenci významně pomoci i bez režimové a dietní spolupráce pacienta. Velkým problémem je právě malá ochota jednotlivců měnit svůj životní styl. Cukrovka dlouho nebolí a nezpůsobuje komplikace, proto se osoby v riziku dají těžko přesvědčit ke spolupráci v režimových opatřeních. Z toho důvodu má větší šanci na uplatnění v praxi farmakologická prevence vzniku diabetu. Je daleko snadnější brát preventivně tablety než měnit životní styl. Antidiabetika jsou určena pojišťovnami i svými indikacemi zatím pouze k léčbě diabetu. Diabetes 2. typu je však onemocnění definované spíše kvantitativně než kvalitativně. Není proto překvapením, že se ukazuje, že úloha některých antidiabetik může začínat již u osob s porušenou glukózovou tolerancí nebo s glykemií v pásmu porušené glykemie nalačno, tedy mezi 5,6 a 6,9 mmol/l. Proto Americká diabetologická společnost v roce 2008 doporučila podání metforminu u těchto pacientů s riziky již před vznikem diabetu. Coutinhova studie dokonce ukázala, že určitá aterogenita glykemie začíná již kolem 4 mmol/l. I nová studie ukazuje v jiné formě vyjádření, že osoba s glykemií vyšší než 5 mmol/l je významně více ohrožena cukrovkou než osoba s glykemií pod 5 mmol/l. Tato studie publikovaná v červenci 2008 v American Journal of Medicine sledovala 46 578 osob, které neměly diabetes, byly sledovány po 81 měsíců a roční vznik nových případů diabetu činil 1 %. Riziko diabetu se zvyšovalo o 6 % na každý 1 mg %, (tedy 0,05 mmol/l) glykemie nalačno. Osoby s glykemií 5,3 5,5 mg/dl měly 2,33krát vyšší riziko dia betu 2. typu než osoby s glykemií pod 4,7 mmol/l. Při hodnotách glykemie v rozmezí 5,0 5,2 mmol/l bylo riziko rovněž 1,49krát vyšší (p < 0,0001), při glykemii 4,7 4,9 mmol/l nebylo riziko signifikantně vyšší (tabulka 1.1). Je pravděpodobné, že v budoucnu se prevence diabetu bude realizovat zejména podáváním léků, a to u rizikových pacientů hluboko pod současnými diagnostickými kritérii pro zvýšenou glykemii nalačno (5,6 mmol/l) či pro cukrovku (7 mmol/l).

/12 Prevence diabetu a jeho komplikací Tab. 1.1 Riziko vzniku diabetu během 7 let ve srovnání s lačnou glykemií pod 4,7 mmol/l u osob starších 40 let Glykemie nalačno (v mmol/l) Riziko diabetu 2. typu během 81 měsíců na počátku studie vůči osobám s glykemií pod 4,7 mmol/l 4,7 4,9 nesignifikantní riziko 5,0 5,2 1,49 5,3 5,5 2,33 Přestože tzv. potravinové doplňky nemají žádný prokazatelný efekt na prevenci diabetu, jsou občané ochotni si je v této indikaci kupovat. To vzbuzuje naději, že by mohli investovat do svého zdraví i v oblasti léků či potravin, které efekt na prevenci diabetu prokazatelně mají. V oblasti prevence diabetu je tak důležitý zejména dostatek informací, čemuž by mohla napomoci i tato kniha.

2. Diabetes, genetika a prostředí Počet diabetiků v celém světě i u nás enormně narůstá. Velká část našich diabetologů pamatuje doby, kdy byl výskyt diabetu poloviční a celosvětově se předpokládá, jak již bylo uvedeno, že mezi lety 2000 a 2025 se počet diabetiků ve světě zdvojnásobí. Přesnou evidenci publikuje např. Americké centrum pro prevenci a evidenci chronických onemocnění v Atlantě (www.cdc.gov). Incidence diabetu je zde evidována od roku 1980 (tabulka 2.1). Za posledních 25 let se výskyt cukrovky zvýšil o 125 %. Vlivem stárnutí populace je adekvátní srovnávat populace po adjustaci na věk, a i tak je tento vzestup stejně výrazný. Tab. 2.1 Incidence diabetu absolutně a adjustovaná na věk v USA na 1000 obyvatel Rok Incidence absolutně Incidence adjustovaná na věk 1980 3,3 3,5 1981 3,7 3,9 1982 3,8 4,1 1983 4,0 4,3 1984 3,8 4,2 1985 3,5 3,8 1986 3,5 3,8 1987 3,5 3,7 1988 3,8 4,0 1989 3,5 3,7 1990 3,5 3,8 1991 3,3 3,5 1992 4,0 4,1 Rok Incidence absolutně Incidence adjustovaná na věk 1993 4,3 4,5 1994 4,8 5,0 1995 4,5 4,7 1996 4,5 4,7 1997 4,5 4,7 1998 5,1 5,3 1999 5,4 5,6 2000 6,0 6,2 2001 6,5 6,7 2002 6,9 7,1 2003 7,1 7,2 2004 7,2 7,3 2005 7,4 7,5

/14 Prevence diabetu a jeho komplikací Na tomto enormně narůstajícím počtu diabetiků se podílí zejména diabetes 2. typu. Je nepochybné, že tento nárůst diabetu je dán především celosvětovými změnami životního stylu. Na druhé straně je však zřejmé, že bez genetické predispozice nemůže diabetes vzniknout. S nadějí na zásadní objevy jsou studováni např. američtí Pima indiáni s extrémním výskytem diabetu 2. typu. Je zajímavé, že tato populace byla před několika desítkami let prakticky bez cukrovky. I zde je vliv genetiky jasně doložitelný: mají-li u Pima indiánů oba rodiče diabetes, vyskytuje se u jejich dětí diabetes již od 12 let a ve 40 letech mají diabetes v 80 %. Má-li jen jeden rodič časnou formu diabetu, je výskyt diabetu do 40 let jen asi poloviční. Celosvětově jsou tak diabetem nejvíce ohroženi: Pima indiáni, australští domorodci, Polynésané, Afroameričané, Mexičané, obyvatelé Středomořských ostrovů a arabské populace. To jsou pravděpodobně populace, kde jsou genetické vlivy nejvýznamnější a kombinují se i se změnou životního stylu. Obyvatelé Evropy i zbytek obyvatel Spojených států tuto populaci dohánějí. I v naší populaci je zřejmé, že diabetes nemůže vzniknout bez genetické dispozice k diabetu. V 80. letech jsme s profesorem Pávem provedli rozsáhlou genetickou dotazníkovou analýzu u diabetiků. Z jejích výsledků vyplynulo, že potomek dvou diabetiků 2. typu onemocní diabetem prakticky ve 100 % a jedinec s jedním rodičem diabetikem ve více než 50 % případů (tabulka 2.2). V naší analýze v 80. letech bylo riziko vzniku diabetu v celé populaci asi 17%. Změny našeho životního stylu vedou k tomu, Tab. 2.2 Empirické riziko diabetu 2. typu v závislosti na věku v naší populaci v %. (Páv, Svačina, modelová data z 80. let) Věk Skuteční Děti dvou Jeden rodič Sourozenci Celá diabetici diabetiků diabetik diabetika populace 10 0 0 0 0 0 20 0,8 0,7 0,1 0 0 30 2,4 2,0 0,2 0 0 40 6,3 7,1 0,5 0 0 50 19,6 18,6 5,6 4,6 2,0 60 44,1 42,1 16,4 14,6 5,3 70 77,5 79,1 32,3 27,3 15,3 80 94,0 95,2 48,4 43,3 16,3 90 100 100 64,8 58,5 16,5

Diabetes, genetika a prostředí /15 že dnes je toto riziko cca 30%. Věk je významným rizikovým faktorem ve všech typech genetické zátěže diabetem. V konkrétní situaci tak dochází k interakci genetického a věkem podmíněného rizika. Diabetes 2. typu je geneticky jasně determinované onemocnění. Dnes stále neumíme najít přesné molekulárně genetické markery diabetu 2. typu. Molekulární genetika zná jen tzv. kandidátní geny jak pro diabetes, tak pro metabolický syndrom. Diabetes 2. typu je podle některých studií mírně více dědičný ze strany matky. Nepatrně vyšší výskyt u potomků diabetiček vyšel i v naší starší studii. Kim v roce 2002 ukázal na velké skupině téměř 30 000 Korejců, že diabetes 2. typu se vyskytuje u 5,9 % potomků matek diabetiček a jen u 4,3 % potomků otců s diabetem. Tento rozdíl může být dán mnoha faktory včetně společenských, ale zvažuje se stále i možnost vlivu mitochondriální dědičnosti diabetu zvláště poté, co některé studie prokázaly možný mitochondriální defekt a jeho vliv na poruchu sekrece inzulinu u diabetiků 2. typu. Mitochondriální genom kóduje: 2 typy rrna, 22 typů trna a 13 proteinů. Ovlivňuje např. oxidační stres a má málo reparačních schopností. V souvislosti s diabetem je popsána např. mutace A3243G a tzv. TFAM knockout myš s výskytem diabetu, tzv. polymorfismus T16189C, dále nižší mitochondriální denzita u potomků diabetiků 2. typu. Mitochondriální toxicita je známa u antiretrovirální léčby AIDS, tzv. HAART. Ta vyvolá metabolický syndrom a poruchy sekrece inzulinu. Známá je dále mutace mitochondriální DNA u tzv. MELAS syndromu (myopatie, encefalopatie, inzulinová rezistence, laktátová acidóza a iktová symptomatologie). Jeden z možných mechanismů vzniku diabetu u osob s nízkou porodní hmotností (viz dále) je i fetální poškození mitochondrií. Z preventivního a epidemiologického hlediska je třeba také pomýšlet na mírně vyšší riziko vzniku diabetu ze strany matky, i když může jít o vliv výchovy. Biologická podstata a možná i existence větší dědičnosti diabetu ze strany matky není všeobecně uznána, resp. popsána. Molekulárně geneticky byly prokázány dvě oblasti s vazbou na diabetes 2. typu. Je to tzv. lokus NIDDM1 na chromozomu 2q shodný s tzv. genem pro calpain-10 a lokus NIDDM2 na chromozomu 12q, kde není známo, o jaký gen se může jednat. Vynecháváme přitom celou oblast MODY diabetu, která s touto statí a s diabetem 2. typu přímo nesouvisí. K potenciálním kandidátním genům diabetu patří např. mutace Trp64Arg β-3-adrenergního receptoru, která vykazuje vazbu na časný vznik diabetu 2. typu. Určitou vazbu k diabetu mají i některé další mutace adrenergních receptorů. Značnou nadějí je výzkum tzv. IRS proteinů proteinů inzulinového receptorového substrátu.

/16 Prevence diabetu a jeho komplikací IRS1 a další proteiny IRS mají centrální úlohu v kaskádě dějů za inzulinovým receptorem. Jsou hlavním substrátem pro inzulinovou receptorovou tyrosinkinázu. IRS1 nemá enzymatickou aktivitu, ale funguje jako vazebný (ukotvující docking) protein pro vazbu dalších molekul převádějících signál za inzulinovým receptorem. Změny IRS proteinů a jejich blokování vykazují vazbu na jevy spojené s inzulinovou rezistencí i další vazby, např. u IRS2 vazbu na diabetes. Úloha IRS proteinů je významná jak ve vztahu směrem k metabolickým, tak i k mitogenním efektům inzulinu. Zajímavý je i molekulárně biologický výzkum přenašečů glukózy, zejména GLUT4. Přenašeč GLUT4 je při nepřítomnosti inzulinu asi z 90 % obsažen v cytoplazmatických vezikulech. Jejich transport k membráně je aktivován inzulinovým receptorem, alternativní možností je i aktivace fyzickým cvičením. Cvičením se měchýřky mohou ukotvit v membráně za pomoci tzv. syntaxinu 4, po fúzi s membránou funguje GLUT4 jako přenašeč glukózy. Pokrytím membrány tzv. clatrinem se měchýřek internalizuje, v cytoplazmě se očistí od pokrytí clatrinem a po vybavení kotvícím synaptobrevinem je připraven na novou cestu k membráně. Významný je pravděpodobně zejména pokles GLUT4 v tukové tkáni u diabetu 2. typu i u obezity. U myši s blokovanou aktivitou proteintyrosinfosfatázy-b (obvykle zkracováno jako PTP-1B) se výrazně zlepšila citlivost na inzulin. Zvířata i při vysokotukové dietě minimálně přibývala na hmotnosti. Tyrosinfosfatáza inaktivuje inzulinový receptor odstraněním fosfátu. Genetické faktory rezistence na inzulin souvisí s geny IRS, s geny pro glykogensyntetázu, s geny pro proteinfosfatázu, s geny pro β-3-receptory a tzv. geny HNF-1-a (viz dále). Genetická výbava interaguje dále s fetální či dětskou malnutricí, s obezitou, fyzickou inaktivitou, počtem těhotenství a podáváním léků, např. steroidů. Výsledkem interakce je inzulinová rezistence na úrovni tukové tkáně, svalu i jater. Stoupá produkce glukózy i volných mastných kyselin. Na selhání beta-buňky se podílejí genetické faktory, zatím poměrně patogeneticky nejasné, a vnější faktory, jako ukládání amylinu, znovu podvýživa fetální či dětská a lékové vlivy. Podle Khana a dalších je za inzulinovým receptorem více alternativních cest aktivace a externalizace glukózových přenašečů je to jednak cesta od inzulinového receptoru přes IRS substráty a alternativně přes aktivaci proteinkinázy C či B k aktivaci přenašeče GLUT4 nebo aktivace receptorů umístěných v lipidických dutinkách aktivací tzv. flottilinu a dále aktivací aktinu, která přitáhne měchýřky s GLUT4 přenašečem k membráně.

Diabetes, genetika a prostředí /17 Další genetické vlivy byly prokázány ve vazbě na metabolický syndrom a inzulinovou rezistenci. Inzulinorezistence je dědičná asi z 60 %, inzulinemie jen z 30 %. Jsou známy kandidátní geny pro obezitu, hypertriglyceridemii, hypertenzi, inzulinovou rezistenci, chuť k jídlu a energetický výdej. Patří sem tedy geny pro IRS proteiny, amylin, inzulin, inzulinový receptor, transportéry GLUT 1,2,4, glykogen syntázu, fatty acid binding globulin, CD36-FAT součásti LDL receptoru, PPA receptory a FOXC2 gen transkripční faktory. U defektu tohoto faktoru lze u myši snadno dietně indukovat inzulinorezistenci. Onemocnění má pak výraznou podobu s lidským metabolickým syndromem. Byly popsány i nové mutace v oblasti PPA receptorů gama s typickým časným rozvojem metabolického syndromu u člověka. I u diabetu 1. typu je nepochybná interakce genetických vlivů a prostředí. Vliv prostředí je jistě vysoký. Diabetes 1. typu se vyskytuje u monozygotních dvojčat jen asi v 45 %. To otvírá významný prostor pro prevenci diabetu 1. typu. Preventivní opatření jsou zatím málo úspěšná. Pro vznik diabetu 1. typu a dalších onemocnění, která jsou součástí polyglandulárního autoimunitního syndromu, je třeba typická HLA konfigurace. Ta však je v populaci tak častá, že nemá prakticky smysl ji vyšetřovat. Tzv. susceptibilní imunologický terén vytváří HLA komplex na chromozomu 6. Významné genotypy DR3 a DR4 jsou ale velmi časté v naší a vůbec v tzv. kavkazské populaci. Dále jsou popsány lokusy IDDM 1-5 s vazbou na vznik cukrovky 1. typu, antigeny 2. třídy tzv. DQB1 jsou v lokusu IDDM1. U DQB jsou dokonce známy i protektivní alely. Konkrétní rozbor HLA konfigurace je možné částečně využít v určení rizika diabetu 1. typu. Lokus IDDM2 je inzulinový gen na chromozomu 11p. Vlivy prostředí, které se podílejí na vzniku cukrovky 1. typu, jsou diskutovány níže. Autoimunitní onemocnění vznikají častěji v populacích s deficitem polynenasycených mastných kyselin. Naopak nebylo nikdy prokázáno, že by intervencí těmito látkami bylo možné působit preventivně. Rozdíly ve výskytu onemocnění v populacích jsou dány jak genetikou, tak nutričními vlivy, ale i jejich interakcí. Extrémním případem je cukrovka 1. typu. Její nejnižší (Čína, Venezuela) a nejvyšší výskyt v populaci (Sardinie, Finsko) vykazuje poměr 1:400. Tyto rozdíly nejsou vysvětlitelné HLA konfigurací populací, ani čistě dietními vlivy, ale jejich kombinací. Genetické vlohy tak zřejmě vytvářejí základní podmínku pro vznik dia betu 1. i 2. typu. Vlivy prostředí pak na tuto podmínku nasedají a jsou velmi významné u obou typů diabetu a významně ovlivnitelné zejména u diabetu 2. typu.

/18 Prevence diabetu a jeho komplikací V poslední době se diabetes často stává předmětem výzkumu tzv. prediktivní medicíny. Občanům je namlouváno, že lze molekulárně biologickým vyšetřením předpovědět jejich budoucí onemocnění. Z populačních studií je podíl genetiky na vzniku obou typů diabetu jasný. Přesto jsou možnosti predikovat diabetes 2. typu molekulárně genetickými metodami omezené. Z větší části jde o obchod lákání občanů nechat se vyšetřit a chybí dostatečné prediktivní sledování. Jedno z prospektivních sledování publikovala například tzv. Botnia Study Group. Během 7 let bylo pro jednotlivé sledované geny zjištěno následující riziko vzniku diabetu (tabulka 2.3). Tab. 2.3 Genetická a klinická kritéria v posouzení rizika diabetu 2. typu podle Botnia study Group Čistě genetické riziko Genotyp Relativní riziko 95% interval spolehlivosti PPARgama PP 1,7 1,1 2,7 CAPN10 SNP44 TT 1,5 1,0 2,2 Kombinace obou genů 2,6 1,5 4,5 Riziko osob s IFG Glykemie 5,6 mmol/l a BMI 30 kg/m 2 Genotyp Relativní riziko 95% interval spolehlivosti Kombinace obou genů 21,2 8,7 51,4 Z uvedeného příkladu jasně vyplývá, že v případě diabetu 2. typu význam klinických kritérií nad molekulárně genetickými převažuje.

3. Metabolický syndrom a diabetes 2. typu V roce 2008 je tomu 20 let od chvíle, kdy termín metabolický syndrom X poprvé zazněl na Americkém diabetologickém kongresu. Společný výskyt některých metabolických onemocnění, např. cukrovky, obezity a hypertenze, byl znám dávno. Pojmem blízkým současné definici metabolického syndromu je i pojem rizikového faktoru aterosklerózy. Od dob Framinghamské studie se medici a lékaři učili seznam rizikových faktorů, který se stále rozšiřoval. Tento přístup pomíjel vzájemné souvislosti a vazby mezi jednotlivými rizikovými faktory. Mnohé z těchto vazeb objasnilo až definování pojmu metabolický syndrom X Reavenem. Rizikové faktory aterogeneze, které patří k metabolickému syndromu, mají přitom vzájemné vazby a určitou hierarchii. V minulosti se pokládala a dodnes mnoho lékařů například pokládá obezitu za typický rizikový faktor diabetu. Tato skutečnost má však dnes jiný charakter, než je klasické pojetí rizikového faktoru, kdy např. kouření či hypercholesterolemie jsou příčinou a ischemická choroba srdeční je jejich následkem. Obezita je však v části případů projevem stejného genetického základu jako diabetes mellitus 2. typu. Je tedy často indikátorem toho, že daný jedinec v sobě předpoklady pro diabetes 2. typu má. Nejde tudíž o vztah příčina následek, ale o jedno onemocnění, které v komplikovaných patogenetických vztazích vede k vyjádření tu jednoho, tu jiných jevů v různém pořadí. Podobné vztahy jsou pravděpodobně mezi všemi složkami syndromu. Reaven v roce 1988 v tzv. Bantingově přednášce na Americkém diabetologickém kongresu zahrnul pod pojem metabolický syndrom tyto jevy: 1. Inzulinorezistenci (vyjádřenou zejména ve svalech)

/20 Prevence diabetu a jeho komplikací 2. Poruchu glukózové tolerance, resp. diabetes 3. Hyperinzulinismus 4. Zvýšené lipoproteiny VLDL, resp. vyšší triglyceridy 5. Snížený HDL cholesterol 6. Esenciální hypertenzi V této Reavenově definici metabolického syndromu nebyla přítomna obezita. V 80. letech nebyla ještě tolik pokládána za nemoc a neexistovala její účinná léčba. V nejnovější definici metabolického syndromu z roku 2005 je abdominální obezita základní podmínkou diagnózy metabolického syndromu a vlastně kdo nemá abdominální obezitu, nemůže mít metabolický syndrom. K této změně vedlo i postupné odhalování významu hormonů tukové tkáně (tzv. adipokininů) v patogenezi metabolického syndromu. Historicky zajímavý je vztah k tzv. kardiologickému syndromu X. Tak nazval již v roce 1978 Kemp situaci, kdy je přítomna angina pectoris a nález na koronarografii je normální, resp. bez nálezu stenóz. Tento nález bývá nazýván mikrovaskulární anginou pectoris a předpokládá se postižení cév menšího kalibru aterosklerózou. Zde pak chybí vazodilatační koronární rezerva, resp. je přítomna vazospastická pohotovost. Pokud jsou tito nemocní vyšetřováni metabolicky, je zjišťována hyperinzulinemie a další složky metabolického syndromu X. V tomto smyslu i ve smyslu dále uvedené Reavenovy revize definice je tedy kardiologický syndrom X jen úzkou podmnožinou metabolického syndromu X. V roce 1993 revidoval tedy Reaven definici syndromu X takto: 1. Primárním nálezem je inzulinorezistence. 2. Poměrně pevně sdruženými nálezy jsou hypertenze, hypertriglyceridemie a diabetes. 3. Ve volnější vazbě jsou mikrovaskulární angina, poruchy koagulace a fibrinolýzy. 4. V ještě volnější vazbě jsou ICHS a androidní obezita. Uvedené rozdělení odpovídá klinické zkušenosti část diabetiků a hypertoniků není obézních a i tito jedinci jsou ohroženi metabolickými komplikacemi. Pro neobézní osoby s typickými složkami metabolického syndromu se používá i pojem normal weight obese (obézní s normální hmotností).

Metabolický syndrom a diabetes 2. typu /21 V naší literatuře působil dále nejasnosti termín syndrom 5H propagovaný prof. Hrnčiarem z Banské Bystrice. Toto označení je sice didakticky velmi vhodné a dobře se pamatuje, na druhé straně však neodpovídá Reavenově definici a částečně ani klinické realitě. Jako syndrom 5H označil prof. Hrnčiar kombinaci hyperinzulinismu, hyperglykemie, hyperlipoproteinemie s androidní obezitou, hypertenze a hirsutismu. Hirsutismus má k metabolickému syndromu volnější vztah. Tyto vztahy vysvětluje modernější definice tzv. syndromu polycystických ovarií. Výskyt některých dalších, např. koagulačních poruch pak Hrnčiar označil jako syndrom X+ či 5H+. Metabolický syndrom je však uváděn v literatuře i pod řadou jiných názvů (tabulka 3.1). Tab 3.1 Synonyma termínu metabolický syndrom Syndrom inzulinové rezistence Syndrom X Hypertonicko-metabolický syndrom Civilizační syndrom Syndrom Nového světa Plurimetabolický syndrom Syndrom 5H Hyperplastický syndrom Hypertonicko-metabolický syndrom Dysmetabolický syndrom Deadly quartet (smrtící kvarteto) Secret killer (tichý zabiják) Šetrný či úsporný genotyp Androidní obezita s metabolickými komplikacemi V 90. letech byl nejvíce používán pojem metabolický syndrom či Reavenův syndrom. Na přelomu tisíciletí se zdálo, že začínal mírně převažovat pojem syndrom inzulinové rezistence. Pod tímto názvem bylo možné v rešeršních systémech najít k tématu více validních informací. V zásadě však platí, že je všeobecně uznávána Reavenova definice z roku 1993. Zdůrazňování pojmu syndrom inzulinové rezistence je dáno tím, že většina autorů považuje inzulinovou rezistenci za základní příčinu Reavenova metabolického syndromu. Další autoři ale zdůrazňují vliv stresu a zvýšené sympatikotonie. Důležitá je i skutečnost, že všechny tři nové definice WHO, ATP III i EASD/IDF i nové publikace domácí i zahraniční užívají pojem metabo-

/22 Prevence diabetu a jeho komplikací lický syndrom, a proto je dnes nepochybně správné nazývat onemocnění tímto termínem. Reavenův pojem syndrom inzulinové rezistence pravděpodobně ukazuje na jednotku mírně odlišnou, než je zejména v definici EASD/IDF definovaný metabolický syndrom, který spíše splývá s termínem androidní obezita. S metabolickým syndromem souvisí řada částečně již výše uvedených jevů, v podrobnostech lze odkázat na naši monografii Metabolický syndrom vydanou v roce 2006 v nakladatelství Triton. Jevy sdružené v metabolickém syndromu jsou shrnuty v tabulce 3.2. Tab. 3.2 Jevy sdružené v metabolickém syndromu Jev Příklady odchylek 1. glykoregulační poruchy porušená glukózová tolerance zvýšená glykemie nalačno postprandiální hyperglykemie diabetes 2. typu gestační diabetes poruchy sekrece inzulinu 2. esenciální hypertenze retence Na hypersekrece angiotenzinogenu endotelinu centrální zvýšení tonu sympatiku 3. antropometrické změny obezita kumulace viscerálního tuku fetální malnutrice (small baby syndrom) svalová a jaterní steatóza vznik nádorů zejména mitotický efekt leptinu a inzulinu relativní sarkopenie z inaktivity či ve stáří sarkopenická obezita 4. dyslipoproteinemie hypertriglyceridemie vyšší VLDL lipoproteiny nízký HDL cholesterol vyšší hladina apo-b přítomnost malých aterogenních LDL částic snížená střevní absorpce a zvýšená tvorba cholesterolu 5. koagulační odchylky změny PAI-1, fibrinogenu, antitrombinu III 6. systémový zánět vyšší CRP, prokoagulační stav s poruchou fibrinolýzy interleukiny, endoteliální dysfunkce

Metabolický syndrom a diabetes 2. typu /23 Jev Příklady odchylek 7. hormonální odchylky nízký SHBG u mužů nižší testosteron u žen hyperandrogenemie, sterilita, polycystická ovaria, výskyt hormonálně dependentních nádorů, hyperestrinismus 8. psychické změny závislost na jídle night eating syndrom častější výskyt deprese a schizofrenie stres neschopnost pacientů spolupracovat v léčbě Podle českých, italských i amerických studií je například výskyt metabolického syndromu velmi vysoký u pacientů s depresivním syndromem a bipolární poruchou. V roce 1999 byla WHO uvedena definice metabolického syndromu (tabulka 3.3) uváděná často i jako dysmetabolický syndrom. Tato definice se příliš neujala a je i dnes relativně málo citována. Klinicky nepřesné, resp. pro složitost nepoužitelné je zejména stanovování inzulinové rezistence. Rovněž kritéria hypertenze a androidní obezity jsou již zastaralá. Tab. 3.3 Definice metabolického syndromu WHO (1999) Základní podmínkou je přítomnost jedné ze tří základních složek: diabetu 2. typu nebo porušené glukózové tolerance nebo prokazatelné inzulinové rezistence. (Inzulinová rezistence je definována jako nejnižší kvartil inzulinové senzitivity měřené clampem nebo nejvyšší kvartil inzulinemie nalačno nebo nejvyšší kvartil indexu HOMA) Přítomnost alespoň dvou ze čtyř následujících složek: a) Abdominální obezita poměr pas/boky WHR > 0,85 u žen a > 0,9 u mužů nebo BMI > 30 kg/m 2 b) Hypertenze krevní tlak > 160/90 mm Hg c) Mikroalbuminurie > 20 μg/min d) Dyslipidemie triglyceridy > 1,7 mmol/l nebo HDL cholesterol < 1 mmol/l pro ženy a < 0,9 mmol/l pro muže Tato definice vede k 20% výskytu syndromu u dospělé evropské populace. Je velmi nepraktická pro nemožnost provádění tzv. glykemických clampů v běžné praxi. Rovněž inzulinemie neodráží inzulinorezistenci

/24 Prevence diabetu a jeho komplikací přesně zejména u diabetiků a problematické je využívání kvartilů v definici, což vede k automatickému započtení čtvrtiny populace k metabolickému syndromu. Více užívaná je v současnosti modernější definice ATPIII amerického národního cholesterolového programu z roku 2001 (tabulka 3.4) Ta vede k cca 30% výskytu syndromu u evropské dospělé populace. Tab. 3.4 Definice metabolického syndromu podle ATP III (2001) Pacient by měl splnit alespoň tři z následujících pěti kritérií 1. Obvod pasu u žen > 88 cm, u mužů > 102 cm 2. Krevní tlak > 130/85 mm Hg 3. Glykemie > 6,0 mmol/l 4. Triglyceridy > 1,7 mmol/l 5. HDL cholesterol < 1,25 mmol/l (50 mg%) u žen a < 1,0 mmol/l (40 mg%) u mužů V roce 2005 byla uveřejněna nová definice metabolického syndromu navržená společně Světovou i evropskou diabetologickou společností (IDF a EASD) tabulka 3.5. Kritéria jsou ve většině ukazatelů přísnější než v definici ATP III. Tab. 3.5 Definice metabolického syndromu podle EASD a IDF (2005) Základní podmínkou je přítomnost abdominální obezity. Obvod pasu musí překročit níže uvedenou hranici. Tato hranice je přitom odlišná pro některá etnika. Evropa a USA: 94 cm (muži), 80 cm (ženy) Jižní Asie a Čína: 90 cm(muži), 80 cm (ženy) Japonsko: 85 cm (muži), 90 cm (ženy) Přítomnost alespoň dvou ze čtyř následujících složek: Triglyceridy > 1,7 mmol/l Hypertenze, krevní tlak > 130/85 mm Hg Glykemie > 5,6 nebo OGTT 2 hod 7,8 11mmol/l HDL cholesterol < 1,1 mmol/l pro ženy a < 0,9 mmol/l pro muže Obě uvedené definice jsou praktické a snadno použitelné. Nová definice pravděpodobně ukazuje na velký význam abdominálně uloženého tuku. Definice ATP III je však stále používána v edukačních i vědeckých publikacích pro svou jednoduchost, ale není jisté, zda ji nová definice z používání nevytlačí.

Metabolický syndrom a diabetes 2. typu /25 Z nových definic vymizela mikroalbuminurie. Na jedné straně je dnes považována za nejlepší marker aterogenního rizika a dokonce se uvažuje o snížení hranice normy, resp. hranice rizika výrazně pod výše uvedených 20 ug/min, resp. pod 30 ug/mg kreatininu. Na druhé straně bylo dnes prokázáno, že přítomnost mikroalbuminurie není prediktorem vzniku diabetu 2. typu. Chceme-li, aby metabolický syndrom byl markrem rizika aterosklerózy, je odstranění mikroalbuminurie z definice chybné, chceme-li, aby spíše konstatoval riziko rozvoje diabetu 2. typu, je to dobře. Pro posuzování změn výskytu metabolického syndromu v jednotlivých populacích je klíčové poznání, nakolik je onemocnění vyvoláno geneticky a nakolik prostředím. Pravděpodobně je genetické založení předpokladem, ale vliv prostředí je hlavním faktorem vedoucím k stoupajícímu výskytu metabolického syndromu i diabetu 2. typu. Výskyt metabolického syndromu kolísá podle definice. Například podle definice WHO je výskyt metabolického syndromu v severní Evropě následující: celkově ve skupině 35 70letých: 13 % u nediabetiků, 50 % u osob s porušenou glukózovou tolerancí a 80 % u diabetiků 2. typu. U sedmdesátiletých stoupají tato procenta na 20, 60, resp. 85 %. Lze tedy odhadnout, že v dospělé populaci je výskyt takto definovaného metabolického syndromu nad 20 % a v nejstarší populaci nad 30 %. Definujeme-li metabolický syndrom jako výskyt alespoň jedné složky, pak se v nejstarší populaci zcela jistě vyskytuje u více než 60 % a při zahrnutí nadváhy u více než 80 % dospělých. Evropská skupina pro inzulinovou rezistenci (EGIR) vychází z přísnější definice založené na exaktně změřené inzulinorezistenci. Tato defi nice pak vede k nižšímu výskytu syndromu (kolem 20 % ve věku 50 let). Evropská skupina v řadě prací sledovala vazbu inzulinové rezistence na další složky. Řadu rysů metabolického syndromu u nediabetiků mo hou mít i osoby, u kterých převládá hyperinzulinemie nad inzulinorezistencí. Zajímavé je sledování složek metabolického syndromu u hypertoniků, např. podle finské studie OPERA. Výrazně vyšší než u kontrolní skupiny (cca 3 5krát) je výskyt obezity, vyššího obvodu pasu a diabetu. Asi dvakrát vyšší je výskyt porušené glukózové tolerance a vyšší inzulinemie. Jen mírně nižší je HDL cholesterol. Hladiny celkového cholesterolu jsou u hypertoniků a kontrol srovnatelné. Tyto výsledky ukazují, že zvýšený celkový cholesterol do metabolického syndromu nepatří.

/26 Prevence diabetu a jeho komplikací Genetickou možností rozvoje metabolického syndromu X je ohroženo pravděpodobně zhruba kolem 50 % osob z celé populace. U další části populace pak převládají vlivy prostředí. Tyto faktory, jako je např. absence pohybu, nadměrná výživa či kouření, stále přibývají. Sama obezita, složení stravy, kouření, psychosociální podmínky, stres a další příčiny mohou významně modifikovat výskyt syndromu X. Tak např. vysokoškolačka z města, která při prvním náznaku tendence k obezitě začne cvičit a dodržovat dietu, může mít zcela jiný výskyt složek syndromu X než venkovský muž nezabývající se svým zevnějškem. Genetická výbava může být u obou jedinců prakticky stejná. Z epide miologických studií vyplývá, že výskyt diabetu i hypertenze je v určité populaci tím vyšší, čím méně se jedinci dané populace pohybují. Dnes patří k metabolickému syndromu téměř sto padesát různých jevů. Preventivní pohled na tzv. metabolický syndrom je tedy velmi komplikovaný. Vzhledem k tomu, že nevíme, co je příčinou a co následkem, nejsou na první pohled jasné možnosti preventivních opatření. Patogenetické vztahy mezi jednotlivými složkami jsou v podstatě nejasné. Nevíme přesně, jaký dopad na další složky má ovlivnění jedné z nich. Jak vyplyne z dalšího textu, platí přibližně následující dvě tvrzení: 1. Výskyt některé složky metabolického syndromu zvyšuje pravděpodobnost, že se vyskytnou i další složky tedy i diabetes. 2. Snížení projevů či kvantitativního vyjádření jedné složky velmi pravděpodobně vyvolá snížení i dalších složek tedy obvykle i diabetu. To může být velmi často chápáno jako preventivní opatření. Metabolický syndrom je onemocnění s velmi vysokým výskytem. Například v hispánských a afroamerických populacích je výskyt ještě vyšší. Metabolický syndrom je zčásti podmíněn geneticky a zčásti je vyvoláván prostředím. Typické jevy prostředí související s metabolickým syndromem představuje přejídání, kouření, absence pohybu a aktivace stresové osy. Tato složka metabolického syndromu je ovlivnitelná preventivními opatřeními. Dědičnost metabolického syndromu je rovněž vysoká a liší se u jednotlivých složek. Po adjustaci na věk, pohlaví a BMI byly propočteny následující procenta heritability (tabulka 3.6). Celkem vysvětluje heritabilita kolem 20 25 % rozptylu lipidů a glykoregulačních poruch a 30 36 % koagulačních poruch. Je tedy možno uzavřít, že pohled na metabolický syndrom nemůže být fatalistický. Eliminace vlivů prostředí ponechává obrovský prostor pro

Metabolický syndrom a diabetes 2. typu /27 Tab. 3.6 Propočtený index heritability některých složek metabolického syndromu podle Freemana Složka metabolického syndromu Heritabilita (%) Poměr pas/boky 15 Glykemie nalačno 20 Inzulinemie 23 Inzulinorezistence 23 Triglyceridy 20 HDL cholesterol 43 PAI-1 20 t-aktivátor plazminogenu 26 preventivní opatření. Diabetes 2. typu je nejtěžším onemocněním ze složek metabolického syndromu. K inzulinorezistenci se u tohoto onemocnění přidává porucha sekrece inzulinu. Každý diabetik 2. typu prožívá většinu života jako nediabetik s vystupňovanou inzulinorezistencí. Při nástupu hyperglykemie dochází pak k poruše sekrece inzulinu. Preventivní opatření jsou možná i u cukrovky 2. typu, kde je genetický vliv vyšší, ale preventivními opatřeními lze dosáhnout odsunu cukrovky do vyššího věku. Zajímavé je shledávání výskytu diabetu u manželů, kde u některých studií nevyšlo zvýšené riziko diabetu 2. typu pro manžela. V poslední době je však přesvědčivá studie Kahnova, která po adjustaci na BMI a věk uvádí u manžela diabetika signifikantní 2,11krát (95% interval spolehlivosti 1,74 5,1) vyšší riziko diabetu. Riziko jakékoli poruchy glykoregulace u manžela diabetika je ještě vyšší 2,32krát (95% interval 1,87 3,98). I tyto výsledky ukazují, že vliv prostředí je důležitým faktorem, který doplňuje primárně jistě geneticky dané riziko diabetu 2. typu. I pro hypertenzi jako další důležitou složku metabolického syndromu platí, že riziko u manžela hypertonika je signifikantní. Kvantitativní problematiku vazby složek metabolického syndromu včetně diabetu lze tedy studovat různými metodami. Nejkomplexněji jsou vztahy analyzovatelné tzv. faktorovou a clusterovou (shlukovou) analýzou. Faktorová analýza je schopna vyjádřit množství proměnných podstatně menším množstvím faktorů, umožňujících následnou diskusi o interpretaci. Edwardsová využila faktorovou analýzu k analýze dat z tzv. Kaiser Permanente Women Twins Study. Vždy jedno dvojče bylo náhodně vybráno k analýze, jejíž výsledky byly pak potvrzeny na zbývajících dvojčatech. Do této analýzy bylo zahrnuto deset korelovaných

/28 Prevence diabetu a jeho komplikací proměnných metabolického syndromu a ty byly potom zredukovány na tři spolu nesouvisející faktory. Každý z těchto tří faktorů zodpovídal přibližně za 22 % celkové variability dat. První faktor odpovídal primárně distribuci tělesného tuku v kombinaci s glykemií a inzulinemií, druhý odpovídal metabolismu glukózy a inzulinu a krevnímu tlaku, a třetí dyslipidemii včetně velikosti LDL částic. Dále byla využita výhoda monozygotních a dizygotních dvojčat k odhadu heritability těchto faktorů. Všechny tři faktory ukazovaly statisticky signifikantní heritabilitu. Pro první faktor to bylo 14 71 %, pro druhý faktor 57 92 % a pro třetí faktor 25 32 %. Esenciální hypertenze se tedy takto jevila více vázána na glykoregulační poruchy než na lipidy a obezitu a vykazovala výrazné vlivy dědičnosti. Data z Framinghamské studie potomků (Framingham Offspring Study) byla Meigsem také podrobena faktorové analýze a její výsledky byly celkem podobné výsledkům z Kaiser Permanente Study, i když s některými odlišnostmi. Opět byly identifikovány tři faktory, každý opět vysvětlující mezi 17 a 21 % variability. První dva faktory byly podobné jako z Kaiser Permanente Study, i když k prvnímu faktoru se přiřazovala kromě distribuce tělesného tuku také dyslipidemie, a naopak krevní tlak se oddělil z faktoru 2 a vytvořil samostatný faktor 3. Na základě Meigsovy faktorové analýzy lze zobrazit sdružování složek metabolického syndromu (syndromu inzulinorezistence) do tří skupin (obrázek 3.1). TK krevní tlak, HDL HDL cholesterol, WHR poměr pas/boky, BMI body mass index, TG triglyceridy, IGT porušená glukózová tolerance Obr. 3.1 Faktorová analýza složek syndromu X podle Framingham Offspring Study

Metabolický syndrom a diabetes 2. typu /29 V tabulce 3.7 jsou srovnány výsledky Edwardsové a Meigse. Tab. 3.7 Souhrn vypočtených jednotlivých faktorů ve dvou studiích zkoumajících vazbu hypertenze na další složky metabolického syndromu Framingham Offspring Study Faktor 1. distribuce tuku, dyslipidemie Faktor 2. metabolismus glukózy a inzulinu Faktor 3. krevní tlak Kaiser Permanente Twins Study distribuce tuku, metabolismus glukózy a inzulinu metabolismus glukózy a inzulinu, krevní tlak dyslipidemie Z těchto výsledků vyplývá, že syndrom nemůže být vysvětlen jedním patogenetickým mechanismem. Proto je také pravděpodobné, že existují genetické, jakož i environmentální vlivy ovlivňující jednotlivé faktory. Poulsenova práce se zabývala velmi podobnou tematikou. Determinace jednotlivých složek syndromu X prostředím či geneticky byla studována na dvojčecích párech, dizygotních i monozygotních, dělených také podle pohlaví. Sledované složky syndromu X byly mírně odlišné skládaly se z body mass indexu (BMI), poměru pas/boky (WHR), systolického a diastolického krevního tlaku, hladiny inzulinu, vyšetření OGTT a hladin triglyceridů a HDL cholesterolu. Do analýzy tedy nevstupovala rodinná anamnéza pacientů a naopak byla k dispozici kvantifikace glukózové tolerance. Výsledky fenotypových korelací byly podobné u obou pohlaví a statisticky signifikantní mezi jednotlivými složkami, potvrzující tak jejich zařazení do syndromu. Silné korelace byly přítomny mezi inzulinemií nalačno, WHR, BMI, hladinou triglyceridů a HDL cholesterolu, tvořících jakési jádro syndromu X. Systolický a diastolický tlak spolu korelovaly, ale do syndromu se zařazují jen přes relativně slabou korelaci mezi diastolickým tlakem a BMI. Podobně je hladina glukózy ve 120. minutě OGTT spojena se syndromem X pouze přes svou korelaci s inzulinemií nalačno. Nebyla zde pozorována žádná korelace mezi krevním tlakem a hladinami glukózy při orálním glukózovém tolerančním testu. Kvantitativní analýza provedená na naší klinice (Owenová a kol.) byla iniciována snahou poskytnout dynamický pohled na metabolický syndrom. Kladla si za cíl osvětlit vazbu jednotlivých složek syndromu za redukce hmotnosti. Do studie bylo zařazeno 164 pacientů obezitologické ambulance majících alespoň jednu další složku metabolického syndromu.

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti ereading.