Experimentální diabetes mellitus. K. Kanková praktické cvicení z patologické fyziologie (kveten 2003)

Transkript

1 Experimentální diabetes mellitus K. Kanková praktické cvicení z patologické fyziologie (kveten 2003)

2 Definice DM DM je skupina metabolických onemocnení charakterizovaných hyperglykemií v dusledku porušeného úcinku inzulinu chronická hyperglykemie je spojena se vznikem orgánového poškození, zejm. sítnice, ledvin, nervu a cév

3 Diagnostika DM klasické symptomy diabetu + náhodná plazmatická glykemie 11.1 mmol/l náhodná je definována jako kdykoliv behem dne bez ohledu na poslední jídlo klasické symptomy zahrnují polyurii, polydipsii a nevysvetlitelný úbytek váhy FPG 7.0 mmol/l nalacno znamená alespon 8 h od posledního jídla

4 Interpretace glykemie FPG: <6.1 mmol/l = normální glykemie mmol/l = PGT (porušená glukózová tolerance) 7.0 mmol/l = diabetes ogtt 2h PG: <7.8 mmol/l = normální glukózová tolerance

5 Orální glukózový tolerancní test glykemie (mmol/l) diabetes mellitus PGT normální 0 FPG 2-h PG

6 i.p. ANESTEZIE Praktikum 1/2 zvírat pred týdnem ALLOXAN i.v. 30mg/kg 1) odber krve z ocasní žíly 2) vyšetrení glykemie nalacno na osobním glukometru 3) opakované vyšetrení glykemie na osobním glukometru za 30 a 90 min 4) sber moci a analýza glukosurie aplikace 20% glukóza 2ml/100g i.p výsledky: graf FPG- 30m PG - 90m PG srovnání DM x non-dm

7 Patofyziologie diabetu mellitu

8 Regulace glykemie POTRAVA glykogenolýza PRODUKCE GLUKÓZY JÁTRY glukoneogeneze - pyruvát - laktát - aminokyseliny - glycerol plazma glykemie 3-5mmol/l -krytí energetických potreb tkání (zejména mozku) -fyziologická glykemie udržována regulací prísunu a odsunu glukózy mezi plazmou a tkánemi SVALOVÁ, TUKOVÁ TKÁN inzulin dependentní odsun non-inzulin dependentní odsun MOZEK A OSTATNÍ TKÁNE

9 Regulace glykemie hormonální hlavní inzulin glukagon modulující glukokortikoidy adrenalin rustový hormon nervová sympatikus hyperglykemizující parasympatikus hypoglykemizující

10 Vzájemné premeny látek v intermediárním metabolizmu játra, svaly GLYKOGEN glykogeneze, glykogenolýza GLUKÓZA glukóza-1-fosfát glykolýza glukóza-6-fosfát játra, ledviny, strevní stena glukoneogeneze glycerol glukogenní aminokyseliny ketolátky ATP pyruvát acetyl-coa citrátový cyklus ATP laktát CO 2 Coriho (laktátový) cyklus v játrech dýchací retezec a aerobní fosforylace H 2 O b-oxidace mastné kyseliny ATP

11 Inzulin gen na 11. chromozomu preproinzulin proinzulin inzulin + C-peptid exocytózou do portální krve 50% odbouráno pri prvním pruchodu játry celková denní produkce U cca polovina bazální sekrece, polovina stimulovaná bazální sekrece pulzatilní 5-15 min intervaly stimulovaná glukóza, AK, MK, GIT hormony casná fáze (vyplavení již hotového inzulinu)

12 Intracelulární kaskáda inzulinového receptoru inzulin a a glukóza b b PIP 3 fosforylace signálního proteinu tyrozinkináza IRS-1 GLUT-4 PI3-kináza metabolické úcinky genová exprese

13 Z hlediska pusobení inzulinu rozeznáváme dva druhy tkání inzulin-sensitivní svalová a tuková tkán, játra facilitovaná difuze prostrednictvím GLUT 4, jeho integrace do cytoplazmatické membrány regulována inzulinem inzulin-insensitivní ostatní transport glukózy závisí pouze na koncentracním spádu a je realizován pomocí GLUT 1, 2, 3 a 5

14 Diabetes mellitus je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií zpusobenou funkcní deficiencí úcinku inzulinu, a to bud v dusledku jeho úplného chybení nebo periferní rezistence k pusobení inzulinu prevalence DM v celkové populaci je cca 5%, nad 65 let je to již 20%

15 Príciny inzulinové deficience absolutní destrukce β bunek Langerhansovýc h ostruvku relativní iznulin abnormální produkt β bunek abnormální molekula inzulinu (mutace) defektní premena preproinzulínu na inzulin cirkulující protilátky proti inzulinu nebo receptoru inzulinová rezistence v cílové tkáni

16 Klasifikace DM I. DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus typu 1 (T1DM) Diabetes mellitus typu 2 (T2DM) Gestacní diabetes mellitus Další specifické typy 1) genetické defekty funkce ß bunek (zejm. MODY) 2) geneticky založené abnormality inzulinového receptoru 3) choroby exokrinního pankreatu 4) endokrinopatie 5) iatrogenní 6) nekteré další genetické syndromy 7) další II. PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE (PGT) - s obezitou

17 Symptomy DM chronické polyurie polydipsie úbytek váhy poruchy visu zvýšená náchylnost k infekcím akutní hyperglykemické koma ketoacidotické neketoticidotické

18 DM 1. typu (IDDM) selektivní postupný zánik β bunek LO u geneticky disponovaných jedincu (ostatní sekrecní bunky zustávají intaktní) HLA (DR3, DR4 a DQ β provokace infekcí (viry) autoimunita zprostredkovaná T- lymfocyty, ale tvorí se i protilátky proti β bunkám (ICA, GAD)

19 DM 2. typu (NIDDM) nerovnováha mezi sekrecí a úcinkem inzulinu genetická predispozice polygenní inzulinová rezistence porucha sekrece pri manifestním T2DM soucasne prítomná inzulinová rezistence i porucha sekrece inzulinu

20 Inzulinová rezistence stav, kdy fyziologické množství inzulinu nevyvolá adekvátní odpoved nesuprimovaná jaterní glukoneogenze vede k hyperglykemii nalacno nedostatecný inzulin-dependentní odsun do svalu vede k postprandiální hypeglykemii vede ke kompenzatornímu hyperinzulinismu ten dále zhoršuje situaci down-regulací inzulinových receptoru

21 Základní charakteristiky DM 1. a 2. typu nástup genetická dispozice klinická manifestace autoimunitní proces inzulinová rezistence závislost na DM 1. typu v detství ano (oligogenní) casto akutní ano ne ano DM 2. typu v dospelosti ano (polygenní) pozvolná ci chybí ne ano ne

22 Komplikace DM retinopatie nefropatie periferní neuropatie diabetická noha (ulcerace, amputace a Charkotuv kloub) autonomní neuropatie zvýšená incidence aterosklerózy (ICHS, ICHDK, COM) hypertenze