Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 3 / prosinec 2013 Cushingův syndrom v dětském věku Dvouměsíční kojenec s tachykardií a hypertrofickou kardiomyopatií INKEP odborné setkání trochu jinak Nádory gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje (DSD) 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology O diagnostickém významu proudu moči
Bulletin dětské endokrinologie redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1 MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové MUDr. Dana Novotná, Ph.D. Pediatrická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc Periodicita: 3 ročně Vychází: 20. 12. 2013 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografi e na titulní straně a na stranách 25, 27 a 28 jsou otištěny s laskavým svolením Davida Černého a prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 ÚVODNÍ SLOVO Vážení přátelé, do rukou se vám dostává poslední vydání Bulletinu dětské endokrinologie v tomto roce. Opět jsme se snažili připravit nejen vysoce odborný, ale i poutavý obsah. Celý bulletin otevírá příspěvek MUDr. Renaty Pomahačové, Ph.D. z Fakultní nemocnice v Plzni, který se věnuje problematice Cushingova syndromu u dětí. Toto onemocnění je u dětí velmi vzácné, proto věřím, že sdělení paní doktorky, ve kterém se věnuje, mimo jiné, i prezentaci 3 konkrétních kazuistik a které na konci obsahuje velmi užitečná doporučení pro každodenní praxi, pro vás bude praktickým přínosem. Jednou z příčin Cushingova syndromu může být McCune-Albrightův syndrom, Prezentaci velmi zajímavé kazuistiky kojence s McCune-Albrightovým syndromem připravil MUDr. Filip Fencl, Ph.D. z Fakultní nemocnice v Motole společně s kolegy. Dr. Fencl se věnuje velmi podrobně etiologii tohoto onemocnění, jeho genetickým příčinám a prezentaci této kazuistiky doplňuje i mnoha daty z publikované literatury. V závěrečném shrnutí upozorňuje, že vedle klasických příznaků tohoto onemocnění (předčasná puberta, mapovité okrsky barvy café-au-lait a kostní fi brózní dysplázie) se mohou objevit i příznaky endokrinní hyperfunkce, postižení jater a myokardu. Společnost Ipsen Pharma je velmi aktivní na poli edukačních projektů. Jedním z nich je v dětské endokrinologii program INKEP. Jeho hlavním cílem je vedle edukace i nabídnout lékařům možnost navštívit přední evropská pracoviště a setkávat se s kolegy z ostatních evropských zemí. Odborný program vždy tvoří teoretická část a část praktická, během které mají lékaři možnost být přítomni v ambulanci daného pracoviště a diskutovat konkrétní pacienty. Na jaře roku 2013 proběhlo jedno z těchto odborných setkání v nemocnici Hôpital Necker v Paříži a garantem byl profesor Michel Polak. Tohoto setkání se zúčastnila MUDr. Ivana Čermáková z Endokrinologického ústavu v Praze a připravila si pro vás stručné shrnutí. MUDr. Jana Kaprová z Fakultní nemocnice v Motole se ve svém článku zabývá problematikou nádorů gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje. Věnuje se např. problematice gonadektomie u těchto pacientů, na jejíž roli stále nepanuje jednotný názor. K ujasnění přístupu by mohl přispět i vytvořený registr pacientů. Na konci září 2013 se konal v Miláně další ročník kongresu ESPE, pořádaný tentokrát i s dalšími sesterskými sekcemi dětské endokrinologie. MUDr. Dana Novotná z FN Brno vybrala z bohatého programu pokrývajícího celou oblast dětské endokrinologie některá zajímavá sdělení. Dovolím si jen upozornit na aktivní prezentaci RNDr. Petry Dušátkové z FN Motol, která přednesla výsledky rozsáhlé multicentrické studie sledující nejčastější mutace v PROP1 genu u středoevropské populace. Ani v tomto čísle nebude chybět článek ze seriálu mapujícího zobrazení onemocnění v umění. Věřím, že vás na titulní straně zaujala fotografi e plastiky Davida Černého Proudy. David Černý je jistě jednou z nejvýraznějších osobností současné výtvarné scény. Jeho dílu, ale především diagnostickému významu proudu moči, se věnuje poslední článek, který společně připravili doc. MUDr. Květa Bláhová, CSc. a prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. z Fakultní nemocnice v Motole. Vážení přátelé, přeji vám vše nejlepší v roce 2014, hodně zdraví vám, vašim pacientům i českému zdravotnictví. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma 1
Cushingův syndrom v dětském věku MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika FN Plzeň Úvod Cushingův syndrom (CS) je v dětském věku velmi vzácné onemocnění. Jeho diagnostika a léčba je často obtížná. V těchto případech je důležitá spolupráce s endokrinology pro dospělý věk, kteří mají s diagnostikou a léčbou tohoto onemocnění podstatně větší zkušenosti. Klasifikace Cushingova syndromu v dětském věku: ACTH (adrenokortikotropní hormon) independentní forma 1. Exogenní podávání glukokortikoidů 2. Adrenokortikální tumory (adenom nebo karcinom) 3. Primární adrenokortikální hyperplazie Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc (PPNAD) Makronodulární adrenální hyperplazie (AIMAH) McCuneův-Albrightův syndrom ACTH dependentní forma 1. ACTH produkující adenom hypofýzy (morbus Cushing) 2. Ektopický Cushingův syndrom Etiologie Podle níže uvedených literárních údajů v souboru 398 dětí (n = počet dětí) s Cushingovým syndromem byla nejčastější příčinou Cushingova nemoc (CD) s maximem výskytu v období puberty a adrenokortikální tumory s manifestací do 5 let věku. Z rozboru dále vyplynulo, že ektopický Cushingův syndrom je v dětském věku velmi vzácný a McCuneův-Albrightův syndrom jako příčina CS postihuje nejmladší věkové kategorie. 1. Cushingova nemoc n = 182; medián věku při manifestaci 14,1 roku (nejmladší dítě 6 let) 2. Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc n = 25; medián věku při manifestaci 13,0 let 3. Ektopický Cushingův syndrom n = 11; medián věku při manifestaci 10,1 roku 2
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 4. Adrenokortikální tumory n = 164; medián věku při manifestaci 4,5 roku 5. McCuneův-Albrightův syndrom n = 16; medián věku při manifestaci 1,2 roku (Storr HL, Savage MO, et al. Pediatric Cushing s syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2007; 18 (4): 167-174) McCuneův-Albrightův syndrom McCuneův-Albrightův syndrom je nejčastější příčinou CS v kojeneckém věku. Příčinou je aktivační mutace -podjednotky G-proteinu. Mezi klasickou triádu příznaků patří skvrny café-au-lait, fi brózní kostní dysplazie a pseudopubertas praecox izosexualis. Vedle této klasické triády mohou být přítomny další endokrinopatie jako je hypertyreóza, nadprodukce růstového hormonu nebo ACTH independentní forma CS, která často u těchto dětí vyžaduje urgentní adrenalektomii. Podle literárních údajů jsou popsány případy spontánní regrese CS nejspíše v souvislosti s postnatální involucí fetální zóny kůry nadledvin. Adrenokortikální tumory Adrenokortikální tumory jsou nejčastější příčinou CS u dětí do 5 let věku. Proti dospělému věku převažují u dětí karcinomy nad adenomy. Karcinomy se klinicky projevují výraznými příznaky androgenní nadprodukce. Zvýšená incidence karcinomu nadledvin u dětí je popisována v jižní Brazílii s incidencí 3,4 4,2/milion dětí. Jako příčina je udávána bodová mutace tumorového supresorového genu p53 (syndrom Liův-Fraumeniho). Adenom nadledviny může být součástí MEN-I. V případě adrenalektomie pro tumor nesmíme zapomínat na hypofunkci kontralaterální nadledviny v důsledku suprese hypothalamo-hypofýzo-adrenokortikální osy při hyperkortizolismu a dítě je třeba zajistit peroperačně a pooperačně glukokortikoidy. Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc se vyskytuje především v adolescenci a časné dospělosti. Kůra nadledvin má mikronodulární stavbu s pigmentovanými uzlíky, mezi nimi je kůra atrofi cká. Pacienti mají typický klinický obraz CS nebo periodický CS a provádí se u nich bilaterální adrenalektomie. Onemocnění se vyskytuje sporadicky nebo familárně většinou v rámci Carneyho komplexu s autosomálně dominantní dědičností. Jednou z příčin je mutace v genu pro regulační podjednotku 1A camp-dependentní proteinkinázy A (gen PR- KAR1A). Vedle ACTH - independentní formy CS mají pacienti tečkovité kožní pigmentace (rty, spojivka), kardiální a extrakardiální myxomy (kůže) a mohou mít jiné endokrinní a neendokrinní nádory (tumory z Leydigových buněk, karcinomy štítné žlázy, duktální adenomy prsu). Ektopický Cushingův syndrom Ektopický Cushingův syndrom produkující ACTH je v dětském věku extrémně vzácný. Příčinou jsou především bronchiální karcinoidy a karcinoidy thymu. Paraneoplastická produkce ACTH může provázet Wilmsův tumor a adrenální neuroblastom. 3
Cushingova nemoc Cushingova nemoc je nejčastější příčinou CS u dětí nad 5 let věku s hlavním výskytem v období puberty a adolescence. Nejčastější příčinou je ACTH produkující adenom hypofýzy s převahou mikroadenomů. Makroadenomy jsou u dětí velmi vzácné. CD může být součástí MEN-I. Z hlediska zastoupení pohlaví u CD převažuje v prepubertálním období postižení mužského pohlaví; v pubertě je zastoupení obou pohlaví stejné; v adolescenci a dospělosti převažuje postižení u ženského pohlaví. Léčbou první volby je transsfenoidální resekce adenomu hypofýzy s literárně udávanou úspěšností u dětí mezi 45 78 %. Za úspěšný operační výkon je považována pooperační ranní kortizolémie < 50 nmol/l. V případě neúspěšné chirurgické léčby je možná radiační léčba rezidua stereotaktickým ozářením Leksellovým gama nožem s blokováním steroidogeneze v kůře nadledvin do účinku radiace. Klinické příznaky Cushingova syndromu v dětském věku U dětí a adolescentů s CS převažuje typický cushingoidní habitus. Periodický CS je v dětském věku vzácný. Častá je u dětí pozdní diagnóza CS. Průměrná doba od prvních symptomů ke stanovení diagnózy v souboru 32 dětských pacientů s CD z londýnského pracoviště byla 2,5 roku, s rozmezím 0,5 6,6 roku. Mezi hlavní klinické příznaky CS v dětském věku patří progredující obezita; porucha růstu se zpomalením růstového tempa (supresivní vliv hyperkortizolismu na osu růstový hormon IGF-I); porucha vývoje pravé centrální izosexuální puberty (supresivní vliv hyperkortizolismu na osu hypothalamus-hypofýza-gonády), kdy puberta nenastupuje v předpokládaném období nebo dojde k zástavě již nastoupené puberty) a klinické známky patologické nadprodukce adrenálních androgenů, které se u dítěte mohou projevit jako předčasná pseudopuberta (izosexuální u mužského pohlaví a heterosexuální u ženského pohlaví) nebo u dívek rozvojem hirsutismu a akné, u chlapců izosexuální pseudopubertou. Mezi další klinické příznaky CS patří měsícovitý obličej, strie, hematomy, atrofie kůže, podkoží a svalů, arteriální hypertenze, porucha sacharidového metabolismu, psychické změny (deprese, porucha spánku), infekce, osteoporóza. U malých dětí s CS dominuje progredující obezita a porucha růstu se zpomalením růstového tempa. Diagnostický postup u Cushingova syndromu Pro diagnózu endogenního hyperkortizolismu svědčí: vysoký odpad volného kortizolu v moči/24 hodin vyšetření opakovat 3x narušený diurnální rytmus kortizolu s chyběním fyziologického poklesu noční kortizolémie kortizol v séru 8.00, 16.00, 24.00 hod. fyziologická hladina kortizolu v séru ve 24 hodin < 50 nmol/l) nedostatečná supresibilita v hladině kortizolu v séru při dexamethasonovém supresním testu s nízkou dávkou dexamethasonu (LDDST) dávka dexamethasonu 0,5 mg po 6 hod. celkem 48 hodin; hmotnost < 40 kg dávka 30 μg/kg/den odběr kortizolu v séru v čase 0, 48 hod. fyziologická suprese kortizolémie < 50 nmol/l 4
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 Potvrzení endogenního hyperkortizolismu výše uvedenými vyšetřeními určení etiologie CS: stanovení ranní plazmatické hladiny ACTH odliší formu CS hladina ACTH > 10 pg/ml ACTH- dependentní CS hladina ACTH < 5 pg/ml ACTH- independentní CS test s CRH (kortikoliberin) provádí se k potvrzení Cushingovy nemoci a k odlišení od ektopického CS CRH 1 μg/kg i.v. nebo 100 μg i.v. pro CD svědčí vzestup hladiny ACTH > 50 % vychozích hodnot a vzestup hladiny kortizolu v séru > 20 % vychozích hodnot zobrazovací vyšetření nadledvin u ACTH- independentní formy CS (CT nebo MR); zobrazovací vyšetření hypofýzy u ACTH- dependentní formy CS (MR) katetrizace sinus petrosi inferiores s odběry ACTH bazálně a po stimulaci CRH simultánně z petrózních splavů a z periferní krve vyšetření se provádí v nejasných případech před neurochirurgickým zákrokem k odlišení Cushingovy nemoci a ektopického CS; některá pracoviště vyšetření provádí k určení lokalizace adenomu před neurochirurgickým zákrokem Vlastní zkušenosti s diagnostikou a léčbou ACTH dependentní formy Cushingova syndromu Klinické příznaky Obrázek č. 1 Základní charakteristika pacientů s Cushingovou nemocí je uvedena v tabulce č. 1. Ve shodě s literárními údaji k vývoji CD u všech dětí došlo v období puberty. Příčinou CD byl ve dvou případech mikroadenom a v jednom případě makroadenom hypofýzy. Prvním příznakem vedoucím ke konečné diagnóze onemocnění byla u pacienta č. 1 a 2 progredující obezita, u pacienta č. 3 svalová slabost, psychické potíže (deprese, porucha spánku) a slizniční kandidóza jako projev imunosuprese při hyperkortizolismu. Pouze u pacienta č. 2 byl plně vyjádřený klinický obraz Cushingova syndromu včetně purpurových strií (obrázek č. 1). Obrázek současně ukazuje vývoj cushingoidního habitu u této pacientky od 12 let věku. U pacienta č. 3 byly v době stanovení diagnózy CD přítomny pouze iniciální příznaky Cushingova syndromu s vývojem měsícovitého obličeje a hirsutismu (obrázek č. 2). Strie se u této dívky začaly tvořit v netypické lokalizaci na dolních končetinách a měla současně sklon ke zvýšené tvorbě hematomů (obrázek č. 3). Všichni pacienti měli klinické příznaky patologické nadprodukce adrenálních androgenů. U dívek se hyperandrogenní stav projevil vývojem hirsutismu a akné, u chlapce vývojem izosexuální pseudopuberty (růst penisu, pubarché, ale prepubertální testes). Supresivní vliv hyperkortizolismu na osu hypothalamus-hypofýza-gonády se u dívek projevil zástavou vývoje pravé centrální izosexuální puberty. Hyperkortizolismus u všech dětí vedl k poruše růstu se zpomalením růstového tempa. 5
Tabulka č. 1: Cushingova nemoc, klinické příznaky pacient 1 ( ) makroadenom 2 ( ) mikroadenom 3 ( ) mikroadenom věk při diagnóze (roky) 11 14 13 příznak vedoucí k diagnóze progredující obezita progredující obezita sval. slabost, deprese, porucha spánku, slizniční kandidóza obezita + + svalová atrofi e měsícovitý obličej + + + strie vývoj + vývoj porucha růstu + + + nadprodukce adrenálních androgenů pseudopubertas izosexualis (G3, P3, testes 3 ml) hirsutismus, akné hirsutismus, akné arteriální hypertenze + + + hypokalémie porucha glukózové tolerance + + + diabetes mellitus osteoporóza + + + 6
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 U pacienta č. 3 s iniciálními klinickými příznaky CS byla růstová porucha přítomna 2 roky před vývojem vlastních klinických symptomů hyperkortizolismu (růstová křivka č. 1). Nejtěžší arteriální hypertenzi měl pacient č. 3. Tato dívka byla nejvíce hyperkortikální. Mineralokortikoidní efekt kortizolu vedoucí k volumové hypertenzi provázela těžká hypokalémie a metabolická alkalóza. Obrázek č. 2 Obrázek č. 3 Laboratorní diagnostika Růstová křivka č. 1 Endogenní hyperkortizolismus u všech pacientů potvrdil narušený diurnální rytmus kortizolu (tabulka č. 2) s chyběním fyziologického nočního poklesu kortizolémie. U pacienta č. 1 a 2 upozorňuji pouze na mírně nadhraniční ranní kortizolémii, ale chybění fyziologického nočního poklesu kortizolémie. Pro endogenní hyperkortizolismus dále svědčil vysoký odpad volného kortizolu ve sbírané moči za 24 hodin přes 1000 nmol a chybějící supresibilita v hladině kotizolu v séru v průběhu dexamethasonového supresního testu. Pro ACTH-dependentní formu CS svědčila ve dvou případech normální a v jednom případě vysoká hladina ACTH. Léčba Všichni pacienti podstoupili transsfenoidální resekci adenomu hypofýzy. U pacienta č. 1 s makroadenomem hypofýzy byl úspěšný druhý operační zákrok. Po výkonu vyžadoval komplexní hormonální substituční terapii pro panhypopituitarismus a diabetes insipidus centralis. Došlo ke spontánnímu nástupu centrální izosexuální puberty a 3 roky po operaci k obnově funkce adrenální osy. K recidivě onemocnění došlo 7 let po operaci. U pacienta č. 2 a 3 s mikroadenomem hypofýzy byl první operační výkon úspěšný. Po operaci byly dívky izolovaně hypokortikální. K obnově adrenální funkce došlo za 1 2 roky po operaci. Pacient č. 2 zůstává v remisi 4 roky. U pacienta 7
Tabulka č. 2: Cushingova nemoc, laboratorní nálezy pacient 1 ( ) 2 ( ) 3 ( ) diurnální rytmus kortizolu (nmol/l) 7.00 hod. (n 250 600) 24.00 hod. (n < 50) 669 912,8 7.00 24.00 hod. 685 991 1 903 1 267 U-kortizol/24 hod. (n < 300 nmol) 1 600,0 1 219,4 11 404,4 dexamethasonový supres. test (LDDST) s-kortizol n < 50 nmol/l 288 56,9 (48 hod. test) 667,5 286,6 (48 hod. test) ACTH (N 10 60 pg/ml) 42,4 (N) 58,3 (N) 228,1 ( ) č. 3 došlo k recidivě onemocnění 2 roky po první operaci. Druhý operační výkon nebyl úspěšný. V současné době je pacientka po ozáření rezidua adenomu Leksellovým gama nožem a do účinku ozáření blokujeme steroidogenezu kombinovanou léčbou metyrapon, ketokonazol, dopaminergní agonista. Závěr 1. Na Cushingův syndrom v dětském věku je třeba myslet při náhlém progresivním vývoji obezity s dalšími typickými klinickými symptomy. Nesmíme zapomínat na postupný vývoj symptomů hyperkortizolismu, kdy dítě můžeme zachytit v časné fázi onemocnění s chyběním plně vyjádřeného klinického obrazu. 2. U obézního dítěte je třeba hodnotit křivku BMI a současně růstovou křivku. Na rozdíl od prosté obezity je hyperkortizolismus vždy u dítěte provázen zpomalením růstového tempa. 3. Při zpomalení růstové tempa u dítěte nejasné etiologie musíme v diferenciálně diagnostické rozvaze zvažovat hyperkortizolismus. Zpomalení růstu může být časným příznakem vývoje endogenního hyperkortizolismu. 4. Fotodokumentace zachycující vývoj cushingoidního habitu může pomoci v diagnóze onemocnění. 8
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 Literatura 1. Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, et al. Long-term outcome in children and adolecents after transsphenoidal surgery for Cushing s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:3196-3202. 2. Giraldi FP, Moro M, Cavagnii F. Gender-related differences in the presentation and course of Cushing s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:1554-1558. 3. Ilias I, et al. Cushing s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years experience at the National Institutes of Health. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:4955-4962. 4. Kršek M, Hána V, et al. Cushingův syndrom. Praha:Galén, 2006. 5. Savage MO, Besser GM. Cushing s disease in childhood. Trends in Endocrinology and Metabolism. 1996; 7:213-216. 6. Sbragia L, et al. Adrenocortical tumours in Brazilian children. Arch. Pathol. Lab. Med. 2005; 129:1127-1131. 7. Storr HL, Savage MO, et al. Pediatric Cushing s syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2007; 18 (4):167-174. 8. Storr HL, et al. Factors infl uencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing s disease. Eur. J. Endocrinol. 2005; 152:825-833. 9. Storr HL, Isidori AM, Monson JP, et al. Prepubertal Cushing s disease is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 89:3818-3820. 10. Storr HL, et al. Clinical features, diagnosis, treatment and molecular studies in pediatric Cushing s syndrome due to primary nodular adrenocortical hyperplasia.. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004; 61:553-559. 9
Dvouměsíční kojenec s tachykardií a hypertrofickou kardiomyopatií MUDr. Filip Fencl, Ph.D.; MUDr. Veronika Stará; doc. MUDr. Květa Bláhová, CSc.; prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.; doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 2-měsíční dívka z fyziologické gravidity a s nekomplikovanou perinatální Obrázek č. 1a, b: Echokardiografi cký obraz hypertrofi cké kardiomyopatie anamnézou byla odeslána k hospitalizaci pro progredující hypertrofi ckou kardiomyopatii provázenou významnou tachykardií a zhoršeným prospíváním. Již v 1 měsíci věku byla praktickým dětským lékařem při preventivní prohlídce zachycena tachykardie až 200/min., při následném kardiologickém vyšetření byla echokardiografi cky vyloučena strukturální srdeční vada, rytmus hodnocen jako sinusová tachykardie, hypertrofi e levé komory (LV) při prvním vyšetření přítomna nebyla. Během následujících 3 týdnů došlo postupně k rozvoji obrazu hypertrofi cké kardiomyopatie s nápadnou hypertrofi í mezikomorového septa, s obstrukcí výtokového traktu LV a mitrální insufi ciencí 2. 3. stupně (obr. 1 a, b). Při přijetí na naše pracoviště v klinickém Obrázek č. 2a, b: Mapovité hyperpigmentace na kůži charakteru café-au-lait, cushingoidní facies. nálezu dominovala tachykardie, systolický šelest 3/6, na kůži hlavy, trupu a částečně končetin byly přítomny mapovité hyperpigmentace s predilekcí na levé straně, nápadná byla cushingoidní facies (obr. 2 a, b). Mimo zhoršeného perorálního příjmu nebyly přítomny jiné klinické známky srdečního selhání. Při Holterovském monitorování byla průměrná tepová frekvence 160/min., maximální frekvence 234/min., rytmus i v maximu trvale sinusový. Krevní tlak byl v normě. Laboratorní vyšetření prokázala periferní hyperthyreózu (TSH 0,008 miu/l, FT4 44,29 pmol/l, TRAK negativní), periferní hyperkortizolismus (kortizol 1224 nmol/l, ACTH 1 ng/l), významná byla elevace NT-proBNP jako markeru srdečního sel hání. Na RTG snímku hrudníku byly patrné vícečetné strukturální změny obou humerů a žeber charakteru fi brózní dysplázie (obr. 3). Na základě klinického i laboratorního nálezu byla zřejmá diagnóza McCune-Albrigtova syndromu. 10
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 McCune-Albrightův syndrom je geneticky podmíněné Obrázek č. 3: RTG snímku hrudníku s vícečetnými strukturálními změnami obou humerů a žeber charakteru fi brózní dysplázie. onemocnění charakterizované přítomností minimálně dvou z následujících příznaků polyostotické fi brózní dysplázie, kožních hyperpigmentací charakteru skvrn café-au-lait a endokrinní hyperfunkce. První popis onemocnění pochází z r. 1937, kdy nezávisle na sobě popsali Donovan James McCune a Fuller Albright nejobvyklejší variantu onemocnění zahrnující popisovanou triádu příznaků, přičemž endokrinní složku představovala předčasná puberta při postižení ovarií. Pozdější práce dokumentují i další možnou symptomatologii hyperkortizolismus v případě postižení nadledvin, hyperthyreózu při postižení štítné žlázy, gigantismus či akromegalii při postižení hypofýzy, z neendokrinních orgánových postižení může být přítomna hepatopatie různého stupně (od prosté mírné elevace jaterních testů až po těžkou cholestázu), postižení myokardu (tachykardie, hypertrofi cká kardiomyopatie, arytmie, popisováno bývá i riziko náhlého úmrtí) a postižení trávicího traktu (výskyt střevních polypů). McCune-Albrightův syndrom patří mezi vzácná onemocnění s incidencí odhadovanou mezi 1:10 5 a 1:10 6. Molekulárně genetickou podstatou McCune-Albrightova syndromu je časná postzygotická somatická mutace v genu GNAS1 (v oblasti 20q13.1-13.2) kódujícího alfa podjednotku G proteinu (Gs alfa). G protein je součástí buněčných signalizačních mechanismů, je zodpovědný za přenos signálu z transmembránového receptoru intracelulárně prostřednictvím camp. Při vazbě ligandu na transmembránový receptor dochází k interakci s heterotrimerickým G proteinem a k odštěpení jeho alfa podjednotky, ta následně vede k aktivaci efektorového proteinu (adenylát cyklázy) a intracelulárnímu vzestupu koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (camp). U pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je přítomna mutace v místě zodpovědném za inaktivaci alfa podjednotky G proteinu. Ta tedy zůstává protrahovaně aktivní a vede k trvale zvýšené intracelulární hladině camp (obr. 4 a, b). Postižené buňky v důsledku trvalé aktivace této signalizační cesty nepodléhají zevní signali- Obrázek č. 4a: Funkce G proteinu v nepostižené buňce. (převzato z: Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: <http://emedicine.medscape.com/article/127233- overview>) Obrázek č. 4b: Funkce G proteinu v buňce pacienta s McCune- Albrightovým syndromem. (převzato z: Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: <http://emedicine.medscape.com/article/127233- overview>) 11
zační (v tomto případě nejčastěji hormonální) regulaci. Hyperfunkce endokrinně aktivních buněk se projevuje příslušnou endokrinní hyperfunkcí, přičemž může dojít k postižení na centrální (hypofyzární) i periferní úrovni. Kožní hyperpigmentace jsou projevem mutace v melanocytech a následné nadprodukci pigmentu melaninu, polyostotická fi brózní dysplázie je klinickým obrazem postižení diferenciace osteoblastů a zvýšené kostní resorpce. Jaterní a myokardiální léze bývá vysvětlována přítomností mutace v hepatocytech/ kardiomyocytech. Z molekulárně genetického vysvětlení McCune-Albrightova syndromu vyplývá obrovská fenotypická variabilita onemocnění, neboť distribuce buněk nesoucích mutaci je náhodným procesem a velmi závisí na okamžiku vzniku mutace (u časných forem je zastoupení mutovaných buněk v organismu vyšší). Proto je relativně komplikovaný genetický průkaz onemocnění, při kterém je zapotřebí pokusit se mutaci prokázat přímo v populaci postižených buněk. Ideálně tedy např. v resekovaném materiálu z endokrinně aktivních orgánů (např. resekovaná nadledvina, štítná žláza, apod.). Průkaz z krve není standardními technikami možný, i když některé práce zmiňují možnost záchytu mutace v buňkách periferní krve za použití metody highly sensitive polymerase chain reaction. V současnosti genetická analýza není v České republice dostupná, materiál je k vyšetření odesílán do zahraničí. Diagnostika je tedy především klinická. Po stanovení diagnózy byla u naší pacientky zahájena terapie hyperthyreózy thyreostatiky (Thyrozol thiamazol v úvodní dávce 0,8 mg/kg/den) a betablokátory (Propranolol postupně navýšen do dávky 4 mg/kg/den). Uvedená terapie vedla v průběhu několika dní k poklesu tepové frekvence a postupné normalizaci hladiny ft4. V této fázi byla po stabilizaci stavu doplněna MRI nadledvin, která prokázala zvětšení obou nadledvin a cystické změny v pravé nadledvině. Vzhledem k oboustranným změnám byla indikována bilaterální adrenalektomie. Následná histologie potvrdila oprávněnost této indikace nález na obou nadledvinách byl shodný, byla popsána rozšířená kůra nadledvin nepravidelné nodulární struktury, nález odpovídal nodulární hyperplázii nadledvin. Byla zahájena substituční terapie hydrokortizonem (20 mg/m 2 Obrázek č. 5: MRI mozku, šipkami zdůrazněny /den) signálové změny dorzálních částí mozkového a fl udrokortizonem (25 μg/den). Výkon a následné pooperační kmene a pontu, které mohou odpovídat změnám při nespecifi cké neurodegeneraci. období byly komplikovány výraznou hemodynamickou nestabilitou s hypertenzními špičkami a vysokými ventilačními nároky s přechodnou nutností vysokofrekvenční ventilace. Etiologie těchto hypertenzních špiček nebyla uspokojivě vysvětlena, byla zvažována i centrální etiologie. MRI mozku ukázala nespecifi ckou signálovou fokální alteraci v oblasti thalamu vlevo nejspíše charakteru drobné gliózy a pruhovité signálové změny dorzálních částí mozkového kmene a pontu, které mohou odpovídat změnám při nespecifi cké neurodegeneraci, zároveň byla popsána opožděná myelinizace mozku vzhledem k věku, mírná korová a periventrikulární atrofi zace (obr. 5). Klinický význam signálových změn v oblasti mozkového kmene je však nejistý. Dosud poslední komplikací byl rozvoj ovariální cysty vpravo s maximem velikosti 7,5 cm v průměru, léčena byla 12
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 konzervativně kombinací Androcuru (cyproteron acetát, androgenní blokátor; počáteční dávka 2 mg/kg/den) a Tamoxifenu (antiestrogen; počáteční dávka 1 mg/kg/den). Na uvedené kombinaci dochází k postupné regresi velikosti cysty. V současnosti je pacientka v dobrém klinickém stavu, hmotnostně prospívá, psychomotorický vývoj pokračuje, užívá substituční dávky hydrokortizonu a fl udrokortizonu, thyreostatika (thiamazol), betablokátor (propranolol), dávky Androcuru a Tamoxifenu jsou pomalu snižovány. Hypertrofi e myokardu regreduje. V dlouhodobém horizontu bude naplánována thyreoidektomie. K ovlivnění kostních lézí je ve shodě s literárními doporučeními plánováno použití bisfosfonátů. Prognóza pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je individuální a velmi závisí na rozsahu orgánového postižení. Ve studii Brown et. al. bylo posuzováno 29 pacientů s Cushingovým syndromem (CS) jako součástí McCune-Albrightova syndromu. 6 pacientů (20%) s CS zemřelo, z toho 4 pacienti po adrenalektomii. Riziko úmrtí bylo vyšší u pacientů se současným kardiálním postižením. Z 23 přeživších pacientů 13 podstoupilo adrenalektomii, u 10 došlo ke spontánní úpravě hyperfunkce nadledvin (při dlouhodobém sledování u dvou z nich došlo následně dokonce k rozvoji adrenální insufi cience). Zároveň byl u pacientů s CS popsán vyšší výskyt kognitivních a vývojových poruch ve srovnání s pacienty s McCune-Albrightovým syndromem bez CS (44,4% oproti 4,8 %). Jako hlavní prognosticky negativní faktory byly identifi kovány postižení jater a myokardu. Z dalších prací a dlouhodobého sledování pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je zřejmé zvýšené riziko vzniku malignit (zejména karcinomu mléčné žlázy a osteosarkomu), z čehož vyplývá nutnost celoživotního sledování. Závěr McCune-Albrightův syndrom se může vedle klasické triády (předčasná puberta, mapovité okrsky barvy café-au- -lait a kostní fi brózní dysplázie) projevit i dalšími příznaky z endokrinní hyperfunkce a postižením jater a myokardu, které mohou překvapit již v časném kojeneckém věku. Při kombinaci uvedených symptomů je nutné časné stanovení diagnózy a včasné odeslání pacienta na specializované pracoviště. Literatura 1. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Apr 2010;95(4):1508-15. 2. Chapurlat RD, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. Mar 2008;22(1):55-69. 3. Cohen MM Jr, Howell RE. Etiology of fi brous dysplasia and McCune-Albright syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg. Oct 1999;28(5):366-71. 4. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fi brous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012 May 24;7 Suppl 1:S4. 5. de Sanctis C, Lala R, Matarazzo P, Balsamo A, Bergamaschi R, Cappa M, et al. McCune-Albright syndrome: a longitudinal clinical study of 32 patients. J Pediatr Endocrinol Metab. Nov-Dec 1999;12(6):817-26. 6. de Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C. Genetics of McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. May 2006;19 Suppl 2:577-82. 7. Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. Aug 2007;20(8):853-80. 8. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. May 19 2008;3:12. 13
9. Kapoor S, Gogia S, Paul R, Banerjee S. Albright s hereditary osteodystrophy. Indian J Pediatr. Feb 2006;73(2):153-6. 10. Lala R, Matarazzo P, Andreo M, Marzari D, Bellone J, Corrias A, et al. Bisphosphonate treatment of bone fi brous dysplasia in McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. May 2006;19 Suppl 2:583-93. 11. Riminucci M, Robey PG, Bianco P. The pathology of fi brous dysplasia and the McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. Aug 2007;4 Suppl 4:401-11. 12. Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: <http://emedicine.medscape.com/article/127233- -overview>. 13. Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Minireview: GNAS: normal and abnormal functions. Endocrinology. Dec 2004;145(12):5459-64. 14
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 INKEP odborné setkání trochu jinak MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1 Společnost IPSEN PHARMA podporuje velmi zajímavý edukační odborný projekt. V rámci programu INKEP (Ipsen Network of Knowledge Educational Programme) jsou několikrát do roka pořádány endokrinologické vzdělávací semináře, které probíhají na některé z předních evropských klinik. Letos v lednu proběhla taková akce v Londýně, v dubnu v Paříži a v červnu v Římě. O zkušenosti z té letošní dubnové, tzv. Update on Clinical Endocrinology Meeting - French Tour, se s vámi chci podělit. V dnech 24. a 25. dubna 2013 se v l Hopital Necker Enfants Malades v Paříži uskutečnila další část programu INKEP, tentokrát zasvěcená dětské endokrinologii. Odborně ji zaštiťovali a vedli profesor Michel Polak, přednosta oddělení Endokrinologie, gynekologie a diabetologie tamní dětské kliniky, a profesor Wieland Kiess z obdobného pracoviště v Lipsku. Pro nepříliš početnou skupinu dětských endokrinologů z Litvy, Německa, Itálie a Česka byl připraven dvoudenní program, který měl klasicky pojatou část kazuistickou a v mezinárodním rozměru méně obvyklou část praktickou, kdy se jednotliví lékaři rozdělili podle svého zájmu do odborných ambulancí a zúčastnili se tak běžné ambulantní práce jednotlivých specialistů. Během prvního dopoledne jsme vyslechli a pak v diskusi rozebírali 3 kazuistiky, a to z dětské gynekologie přednesené Dr. Bidet Francie, dále o metabolických následcích fetální růstové restrikce (FGR) referovanou Dr. Belhaudem - Francie a vynikající prezentaci Growth arrest and weight gain as a cause of Cushing disease v podání Dr.J. Hoppmann z Německa. Odpoledne jsme asistovali ambulujícím místním kolegům a byli tak buď po dvojicích nebo jednotlivě v přímém kontaktu se systémem jejich práce. Já jsem zvolila ambulanci dětské gynekologie, kam pro delikátnost vyšetření Dr. Bidet žádala jen jednoho francouzsky hovořícího zahraničního kolegu, a bylo to odpoledne opravdu velmi zajímavé. Defi lé objednaných dětských pacientů, problematika identická jako u nás, běžné diagnózy, ale i několik výjimečných případů, z nichž například mladistvého pacienta s kompletní androgenní insenzitivitou, jsem viděla 15
poprvé. Perfektní formální forma každé konzultace a navození velmi osobní a přátelské atmosféry se všemi členy rodiny, obvykle početněji zastoupené než u nás, s absolutním respektováním aktuální psychické dispozice malého pacienta a dostatek času na takový přístup, byly samozřejmostí. K fyzikálnímu vyšetření bylo přistoupeno jen po seznámení všech přítomných s jeho průběhem a po výslovném souhlasu rodičů i dítěte, kteří byli stejně podrobně seznámeni také s významem dalších doplňujících vyšetření. Pro mne osobně byla hodně výtěžná debata s Dr. Bidet o některých aspektech substituční léčby hypogonadismů u dospívajících dívek, kdy stejně jako u nás se i ve Francii ještě i v současnosti můžeme setkat s nefyziologickým způsobem řešení této situace pouhým nasazením hormonální antikoncepce, ale naštěstí názor osvícenějších pracovišť jednoznačně převládá. I ostatní kolegové se z takto pojatého odpoledne vrátili nadšeni a dlouho do noci jsme probírali a vzájemně si sdělovali shodné i rozdílné momenty klinické práce dětských endokrinologů v jednotlivých evropských zemích. Následující den dopoledne jsme vyslechli přednášku profesora Polaka na téma mezinárodní konsenzus u kongenitální hypotyreózy a všichni společně si promluvili o našich dojmech a poznatcích z této pracovní návštěvy. Méně obvyklé pojetí odborné akce, která kromě cílené jazykové lekce nabídla i možnost přímo se zúčastnit ambulantní práce na předním endokrinologickém pracovišti, prodiskutovat aktuální témata, porovnat léčebné a diagnostické postupy s kolegy v jiné evropské zemi, je příjemným a užitečným osvěžením naší práce. 16
Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013 Nádory gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje (DSD) MUDr. Jana Kaprová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Poruchy pohlavního vývoje (DSD, z angl. disorders of sex development) jsou defi novány jako vrozené poruchy chromozomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví. Etiologická pestrost těchto poruch vedla v minulosti ke snaze o jejich klasifi kaci. Ta poslední, dnes již celosvětově rozšířená, byla navržena v roce 2005 a rozděluje DSD do tří základních skupin podle karyotypu (viz tabulka č. 1) (Hughes 2006): i) poruchy s aberacemi pohlavních chromozomů; ii) poruchy s normálním mužským karyotypem 46,XY (dříve mužský pseudohermafroditismus); iii) poruchy s normálním ženským karyotypem 46,XX (dříve ženský pseudohermafroditismus). Tabulka č. 1: Klasifi kace poruch pohlavního vývoje (DSD) z roku 2005. Zeleně jsou zvýrazněné poruchy se zvýšeným rizikem rozvoje germinálních nádorů gonád. DSD S PORUCHAMI POHLAVNÍCH CHROMOZOMŮ A. 47,XXY (Klinefelterův syndrom a varianty) B. 45,X (Turnerův syndrom a varianty) 46,XY DSD A. Poruchy vývoje gonád (defekty genů ovlivňujících vývoj gonád) B. Poruchy tvorby a působení androgenů 1. Poruchy tvorby mutace LH receptoru enzymatické defekty 2. Poruchy působení mutace receptoru pro androgeny 46,XX DSD A. Poruchy vývoje gonád (defekty genů ovlivňujících vývoj gonád) B. Nadbytek androgenů 1. fetálního původu enzymatické defekty 2. fetoplacentárního původu enzymatické defekty 3. maternálního původu nádory s produkcí androgenů exogenní původ (léky) C. 45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze) C. Ostatní C. Ostatní D. 46,XX/46,XY (chimerismus) 17
Kromě anomálií pohlavního systému se pojí s jednotlivými typy DSD i další problematika, například sdružené vývojové vady jiných orgánů, hormonální defi city, ale též zvýšené riziko vývoje malignit. Tento příspěvek se bude dále konkrétně věnovat nádorům gonád vycházejícím ze zárodečných buněk, tzv. germinálním nádorům. Zvýšeným rizikem rozvoje germinálního nádoru gonád jsou ohroženi ti jedinci, kteří mají ve svém karyotypu materiál Y chromozomu, konkrétně oblast GBY (Gonadoblastoma locus on Y-chromosome). Tento úsek se nachází kolem centromery Y chromozomu a podle genetických studií je společný pacientům, u nichž germinální nádory vznikly (Page 1987). Dnes již existuje i konkrétní gen TSPY (Testis-specifi c protein Y-encoded), který se v této oblasti nachází a který je s tumorigenním procesem spojován (Lau 2009). V tabulce č. 1 jsou zvýrazněny poruchy, u nichž je známo nebo předpokládáno zvýšené riziko (Cools 2006). I germinální nádory podléhají klasifi kaci. Nádory, které se vyskytují u pacientů s DSD, jsou označeny jako germinální nádory II. typu. Jedná se o klasický seminom a nonseminomy (embryonální karcinom, tumor ze žloutkového váčku, choriokarcinom a teratom), případně smíšené formy, pokud hovoříme o nádorech varlete. V ovariu a dysgenetické gonádě jsou totožné léze pojmenovány dysgerminom a nondysgerminomy. Neinvazivní prekurzor nádorů varlete je označován jako karcinom in situ (CIS) nebo též intratubulární germinální neoplázie, v případě dysgenetické gonády hovoříme o gonadoblastomu (Oosterhuis 2005, Cools 2006). Míra rizika není u všech predisponovaných poruch stejná. Ucelenou metaanalýzu historické literatury vytvořili Cools a spol. v roce 2006 (viz tabulka č. 2) (Cools 2006). Vedle výsledků této studie je nutné zdůraznit i její limitace, které vyplývají i) z nepřesné a nesourodé terminologie DSD v historické literatuře; ii) z nesourodých kriterií pro hodnocení neinvazivních lézí (především CIS); iii) z možného preferenčního uvádení postižených pacientů; iv) z potenciálně nižšího výskytu nádorů díky včasné profylaktické gonadektomii v nedávných publikacích (Pleskačová 2011). Tabulka č. 2: Riziko vzniku germinálních nádorů gonád u různých druhů DSD. * pokud by nebyla provedena gonadektomie. Typ DSD Odhadované riziko Gonadální dysgeneze obecně 45,X/46,XY smíšená gonadální dysgeneze 46,XY gonadální dysgeneze Frasierův syndrom Denysův-Drashův syndrom 46,XY Syndromy způsobené poruchou tvorby nebo působení androgenů (vč. AIS) PAIS CAIS defi cit 17 -hydroxysteroid dehydrogenázy ovotestikulární DSD 12 % (30 %*) 15 40% 30 % 60 % 40 % 2,3 % 15 % 0,8 % 17 % 2,6 % 18