Medikamentózní léãba chronické pankreatitidy a zevnû sekretorické insuficience bfii ní slinivky

Medikamentózní léãba chronické pankreatitidy a zevnû sekretorické insuficience bfii ní slinivky MUDr. Martin Bortlík, doc. MUDr. Milan Luká, CSc. Gastroenterologické centrum VFN a 1. LF UK, IV. interní klinika, Praha Souhrn Bortlík M, Luká M. Medikamentózní léãba chronické pankreatitidy a zevnû sekretorické insuficience bfii ní slinivky. Remedia 2003;13: 36 41. Chronická pankreatitida je vlekl zánûtliv proces vedoucí postupnû k fibróze a destrukci tkánû slinivky. lavními symptomy onemocnûní jsou bolest a malabsorpãní syndrom. Pfiíãinou bolesti je intraduktální a intersticiální pfietlak, zánûtlivá infiltrace nervov ch vláken, ischémie slinivky nebo tlak pankreatického cystoidu. Maldigesce pfii chronické pankreatitidû je zpûsobena dramatick m poklesem sekrece trávicích enzymû, zejména lipázy. Diagnostika exokrinní insuficience slinivky vychází vût inou z pfiítomnosti typického projevu steatorey. Funkãní pankreatické testy mohou odhalit i ménû pokroãilá stadia nemoci. Základem léãby chronické pankreatitidy je substituce pankreatick mi enzymy, pfiiãemï úãinek léãby závisí na enzymatické aktivitû a galenické formû jednotliv ch pfiípravkû. Pro ústup steatorey je rozhodující obsah lipázy, pankreatická bolest mûïe b t ovlivnûna pfiítomností proteázy. Pokroãilá chronická pankreatitida vyïaduje podávání pfiípravku ve formû mikropelet v Ïelatinové kapsli souãasnû s jídlem tak, aby do lo k dostateãnému promísení potravy s pankreatick mi enzymy. Úãinnost pankreatické substituce lze zv it antisekreãní léãbou. Klíãová slova: chronická pankreatitida sekretorická insuficience pankreatu léãba. Summary Bortlík M, Luká M. The medical treatment of chronic pancreatitis and exocrine pancreatic insufficiency. Remedia 2003;13:36 41. Chronic pancreatitis is a progressive inflammatory process resulting in fibrosis and destruction of the pancreas. Typical symptoms are abdominal pain and pancreatic maldigestion. The mechanisms of pain are as follows: intraductal and interstitial hypertension, neuronal inflammation, pancreatic ischemia and, if present, large cystoid pressure. Maldigestion in patients with chronic pancreatitis become evident when substantial decrease of secretion of pancreatic enzymes, especially lipasa, occurs. Some functional tests may reveal even less evident stages of exocrine insufficiency. The medical treatment of chronic pancreatitis consists first of all of adequate pancreatic enzyme replacement. Its efficacy depends mainly on the enzymatic activity and galenic form of the drug. Exogenous lipasa corrects the fat malabsortion, whereas the proteases may help in reducing the pain. Severe chronic pancreatitis should be treated with enzymes coated by acidoresistant material in micropelets. If taken with meals, they are delivered into the small bowel together with ingested food and maximal enzymatic activity could be achieved. The efficacy of pancreatic supplements may be increased by concomitant antisecretory treatment. Key words: chronic pancreatitis exocrine pancreatic insufficiency treatment. Úvod Chronická pankreatitida (CP) je nejãastûj í pfiíãinou zevnû sekretorické insuficience pankreatu. Není onemocnûním ãast m, její incidence v západních zemích se pohybuje mezi 2 10 nov mi pfiípady na 100 000 obyvatel za rok [1]. V skyt CP v ak stoupá a vzhledem k progresivnímu prûbûhu a nevratn m zmûnám ve tkáni slinivky v znamnû ovlivàuje kvalitu Ïivota nemocn ch. Patogeneze a klasifikace chronické pankreatitidy Klasifikace CP vychází pfiedev ím z morfologick ch zmûn ve slinivce. Ty souvisí jak s etiologick m agens, tak i s patogenetick mi procesy v prûbûhu chronického zánûtu [2]. V souãasné dobû platná marseillskofiímská klasifikace z roku 1988 rozdûluje CP na: chronickou kalcifikující, chronickou obstrukãní, primárnû zánûtlivou, pankreatickou fibrózu. Chronická kalcifikující pankreatitida je nejãastûj ím typem CP v na ich zemûpisn ch ífikách. Spoleãn m patogenetick m mechanismem je zde tvorba eozinofilních precipitátû v drobn ch v vodech s následn m ukládáním kalciov ch solí a rozvojem pankreatické litiázy. Typick m pfiíkladem tohoto typu je pankreatitida alkoholická. Podobné zmûny nacházíme ve tkáni slinivky u nemocn ch s tzv. idiopatickou CP i u vzácn ch typû, jako je pankreatitida hereditární, hyperkalcemická ãi tropická. Obstrukãní typ CP vzniká pfii jizvení a stenóze pankreatického v vodu po pfiedchozím akutním zánûtu, úrazu, pfii tumoru pankreatu nebo ojedinûle na podkladû anatomické varianty slinivky (pankreas divisum). Primárnû zánûtlivá CP postihuje vzácnû nemocné s autoimunitními chorobami, napfi. Sjögrenov m syndromem. Pfiedpokládan m mechanismem je tvorba autoprotilátek proti nûkter m strukturám pankreatu. Tzv. pankreatická fibróza se vyskytuje zejména u star ích osob a ne vïdy je spojena s projevy zevnû sekretorické insuficience. Vzhledem k vûku se uva- Ïuje o ischemickém pûvodu zmûn ve slinivce. Jiné pfiíãiny zevnû sekretorické insuficience pankreatu Vedle chronické pankreatitidy se s projevy pankreatické insuficience setkáváme v tûchto pfiípadech: cystická fibróza, stavy po resekci pankreatu, karcinom pankreatu. Relativní exokrinní nedostateãnost slinivky mûïe nastat i u nemocn ch s v raznou Ïaludeãní hyperaciditou (gastrinom, ZollingerÛv-EllisonÛv syndrom dochází k inaktivaci enzymû pfii nízkém p v duodenu) nebo po resekãních v konech na Ïaludku v dûsledku urychlené evakuace a omezené moïnosti pûsobení pankreatick ch enzymû na tráveninu. Klinické projevy chronické pankreatitidy lavními projevy chronické pankreatitidy jsou bolest a malabsorpãní syndrom. Pankreatická bolest je typick m symptomem CP a postihuje pfiibliïnû 80 % 36 Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky

nemocn ch [3]. Nejãastûji je bolest epizodická, lokalizovaná v epigastriu ãi v levém mezogastriu, ãasto vyzafiuje do zad. Bolest trvá hodiny aï dny a b vá doprovázena nauzeou. Intenzita bolesti je rûzná, zpravidla je ale pocièována jako velmi intenzivní a znemoïàuje nemocnému vykonávat bûïnou denní aktivitu. Difuzní bolest bfiicha se zvracením je obvykle projevem akutní exacerbace chronického zánûtu. Zejména pro alkoholickou pankreatitidu je typick zaãátek bolesti s mnohahodinov m odstupem, ãasto odpoledne následujícího dne po excesu. Je v ak tfieba zdûraznit, Ïe u nemocného s etylickou CP nejsou bolestivé ataky nezbytnû podmínûny pokraãujícím abúzem a objevují se i v dobû nepochybné abstinence. Podle nûkter ch autorû lze rozli it dva typy bolesti u nemocn ch s CP (obr. 1). Typ A je charakterizován krátk mi, hodiny aï dny trvajícími, epizodami bolestí, mezi nimiï jsou nemocní zcela bez obtíïí fiadu mûsícû. Bolestivé ataky vedou nûkdy k hospitalizaci nemocného, nezfiídka v ak ustupují po aplikaci neopiátov ch analgetik. Tento typ bolestí provází zejména ãasnûj í symptomatické období CP a mûïe v nûkter ch pfiípadech pfiejít do stadia oznaãovaného jako bolest typu B. V tom pfiípadû se bolest stává protrahovanou a prakticky chybí plná úleva. Nemocní jsou ãasto hospitalizováni a obvykle dospûjí k chirurgické léãbû. Typick m pfiíkladem tohoto prûbûhu jsou nemocní s objemn m cystoidem, dilatací pankreatického v vodu nad stenózou nebo stenózou Ïluãovodu. U ãásti nemocn ch dochází po mnohaletém prûbûhu ke spontánnímu vyhasnutí" nemoci (burn-out fenomén) a bolesti prakticky vymizí [4]. Patogeneze pankreatické bolesti je multifaktoriální proces, coï vysvûtluje nestejnou úãinnost terapeutick ch postupû u rûzn ch pacientû [5]. K mechanismûm podílejícím se na vzniku bolesti patfií: zv en intraduktální tlak; zv en tlak v parenchymu slinivky (tzv. intersticiální hypertenze); infiltrace nervov ch vláken zánûtliv mi buàkami, zejména eozinofily; ischémie slinivky; pokraãující zánût, nekróza a fibróza pankreatu ( dynamika" zánûtu); komplikace CP (objemn cystoid, absces, stenóza choledochu, stenóza duodena, karcinom pankreatu). Pankreatická maldigesce je dal ím charakteristick m rysem chronické pankreatitidy a nûkter ch dal ích nemocí postihujících exokrinní funkci slinivky. Je projevem pokroãilého stadia nemoci, neboè funkãní rezerva slinivky je znaãná. Klinické symptomy zevnû sekretorické insuficience se objevují zpravidla intenzita bolesti intenzita bolesti PrÛbûh pankreatické bolesti u nemocn ch s chronickou pankreatitidou typ A typ B ve druhé dekádû od zaãátku obtíïí v pfiípadû alkoholické CP, u nemocn ch s idiopatickou CP je tû pozdûji (20 30 let) [6]. Aãkoli porucha trávení se t ká v ech tfií druhû Ïivin, vitaminû i minerálû, klinicky nejv znamnûj í je maldigesce tukû. Typick m projevem je steatorea, která se objevuje pfii poklesu sekrece pankreatické lipázy pod 10 % pûvodní hodnoty [7]. Existuje nûkolik dûvodû tohoto stavu: Pankreatická lipáza je, na rozdíl od amylázy i proteáz, zcela nenahraditelná z jin ch zdrojû. Podíl Ïaludeãní lipázy na trávení tukû nedosahuje ani 20 %. Sekrece lipázy je u nemocn ch s CP naru ena dfiíve neï produkce ostatních trávicích enzymû. Pankreatická lipáza je více neï ostatní enzymy citlivá na nízké p v duodenu. K jeho poklesu dochází pfii sníïení sekrece bikarbonátu ve slinivce a v dûsledku postprandiální hyperacidity u nemocn ch s CP [8]. Zv ená kyselost navíc urychluje denaturaci Ïluãov ch kyselin v tenkém stfievû. Lipáza je ze v ech enzymû nejcitlivûj- í vûãi proteol ze bûhem transportu tenk m stfievem. Klinické projevy pankreatické maldigesce se neomezují pouze na steatoreu. ãas Vysvûtlivky: Typ A intermitentní krátkodobá bolest, hospitalizace () je nutná v jimeãnû. Typ B trvalá bolest s ãast m zhor ením stavu a nutností hospitalizace. Obr. 1 Upraveno podle [4] Ammann a kol., 1999. I ve fázi, kdy je sekrece enzymû zdánlivû dostateãná, dochází k posunu v lokalizaci jejich maximálního pûsobení v tenkém stfievu. Posun vût ího mnoïství tráveniny aborálním smûrem vede ke sníïení sekrece pankreatick ch enzymû a k urychlení Ïaludeãní evakuace i transportu v tenkém stfievu [9]. Tyto zmûny mohou pfiispívat k necharakteristick m dyspeptick m obtíïím u nemocn ch s CP bez zjevné exokrinní insuficience (steatorey) a mohou rovnûï vysvûtlit pfiízniv úãinek substituãní enzymatické léãby v tûchto pfiípadech. Vedle steatorey se pankreatická insuficience projevuje váhov m úbytkem. MÛÏe b t znaãn (i nûkolik desítek kilogramû) a spolu s poruchami trávení se na nûm podílí téï provokace bolesti jídlem, anorexie pfii abúzu alkoholu a porucha glukózové tolerance [7]. V tûïk ch pfiípadech se dostavuje v razná hypoproteinémie, hypoalbuminémie, nûkdy spojená s periferními otoky. Klinicky v znamn deficit minerálû a vitaminû je vzácn. Diagnostika zevnû sekretorické insuficience pankreatu je doménou tzv. funkãních vy etfiení. Jednotlivé funkãní testy umoïàují s rûznou mírou spolehlivosti posoudit exokrinní nedostateãnost je tû pfied stadiem její klinické manifestace. ãas Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky 37

Rozli ujeme funkãní metody pfiímé, spoãívající v anal ze pankreatického sekretu odebraného z duodena nebo z Wirsungova v vodu po pfiedchozí stimulaci pankreatu, a metody nepfiímé, které sledují pankreatickou sekreci jin mi zpûsoby. I v pfiípadû nepfiím ch testû je vhodná stimulace pankreatu, neboè zvy uje citlivost vy etfiení. Funkãní testy byly v prûbûhu 80. a 90. let zatlaãeny do pozadí v souvislosti s rozvojem fiady zobrazovacích vy etfiení. Aãkoli morfologické zmûny jsou stále základem diagnostiky vût iny onemocnûní bfii ní slinivky, zdá se, Ïe funkãní vy etfiení doznává v posledních letech urãité renesance. Jejím pfiíkladem je zavedení nové techniky dechového MTG (mixed triglyceride) testu s vyuïitím neradioaktivního izotopu uhlíku C 13. Test spoãívá v podání definované smûsi triglyceridû a stimulaci pankreatu standardní snídaní. PÛsobením pankreatické lipázy jsou triglyceridy tûpeny a vstfieban C 13 je zabudován do vydechovaného CO 2. Po dobu 6 hodin jsou v intervalu 1 hodiny odebírány vzorky vydechovaného vzduchu a v nûm je stanovena koncentrace uvedeného izotopu. lavní v hodou testu je jeho neinvazivnost a naprostá bezpeãnost pro nemocného. Konzervativní léãba chronické pankreatitidy Dieta Souãástí konzervativní léãby CP jsou nûkterá dietní opatfiení. U nemocn ch s etylickou CP je nutné doporuãit plnou abstinenci. Alkohol pûsobí na sekreci slinivky stimulaãnû, a zejména u nemocn ch s dosud zachovanou funkcí exokrinní tkánû mûïe b t zdrojem intenzivních bolestí. Nicménû vztah mezi abúzem alkoholu a vznikem bolestí u nemocn ch s CP není jednoznaãnû objasnûn. Známy jsou jiï star í práce Bornmana [10] ãi Markse [11], ve kter ch autofii uãinili podobná pozorování, totiï Ïe polovina nemocn ch s bolestivou formou CP a polovina nemocn ch bez bolestí nadále pije alkohol. Zdá se, Ïe právû ti nemocní, jejichï slinivka stále produkuje dostateãné mnoïství enzymû, trpí bolestmi ãastûji. V pokroãilé fázi vyhasnutí jiï alkohol pravdûpodobnû nehraje pfii vzniku bolestí tak v znamnou roli. V znam pankreatické diety v léãbû (resp. prevenci) bolesti tkví opût ve snaze omezit sekreci, a tím sníïit pfietlak ve v vodn ch cestách. Strava ov em musí zajistit organismu dostateãn pfiísun Ïivin a dal ích látek a drastická omezení v dietû jsou vût inou zbyteãná. Omezení se t kají zejména mnoïství tukû, nevhodná jsou také pikantní kofienûná jídla. Jinak je tomu ve fázi bolestivé ataky, a pfiedev ím v dobû Psychofarmaka Psychofarmaka mohou b t doplàkovou léãbou nejen u nemocn ch s pfiidruïen mi psychick mi problémy. Podle intenzity a charakteru obtíïí lze pouïít buì anxiolytika, nebo tricyklická antideakutní exacerbace, kdy je pfiísn dietní reïim, ãi dokonce úplné vylouãení potravy nezbytností. SloÏení stravy ovlivàuje také projevy pankreatické maldigesce. Omezení tukû sniïuje nároky na mnoïství lipázy v tenkém stfievû a má pfiím vztah k pfiítomnosti steatorey. V praxi se zatím neujaly pokusy o nahrazení tukû v potravû lipidy se stfiednû dlouh m fietûzcem (MCT tuky). Léãba bolesti Substituční enzymatická léčba Pankreatické enzymy jsou dnes základem léãby obou hlavních symptomû CP bolesti a poruchy trávení. Jejich analgetick úãinek lze pfiedpokládat na dvou úrovních: Vlastní pankreatická bolest Jedním z pfiedpokládan ch mechanismû bolesti je intraduktální pfietlak. Nejprve u krys a posléze i u ãlovûka byl prokázán zpûtnovazební mechanismus regulace pankreatické sekrece [12]. Jeho základem je regulaãní funkce cholecystokininu () jako stimulátoru exokrinní funkce slinivky. MnoÏství je ovlivàováno prostfiednictvím tzv. releasing peptidu (-RP), produkovaného ve sliznici duodena a pûsobícího v závislosti na mnoïství proteolytick ch enzymû (trypsinu a chymotrypsinu) v proximální ãásti tenkého stfieva. Proteázy peptid degradují a nízká hladina zaji Èuje minimální exokrinní aktivitu slinivky. Nedostatek trypsinu a chymotrypsinu (fyziologicky po jídle, patologicky pfii pankreatické insuficienci) v duodenu umoïàuje zv enou aktivitu a stimulaci pankreatu s následn m zv ením tlaku ve v vodném systému a se vznikem bolesti. Mechanismus analgetického pûsobení substituãní léãby tedy pfiedpokládá dostateãn pfiísun proteáz k redukci stimulaãní aktivity, sníïení pankreatické sekrece, sníïení intraduktálního tlaku, a tím omezení bolesti (obr. 2). Klinická úãinnost enzymû byla testována v fiadû studií, jejichï v sledky v ak nejsou zcela jednoznaãné. Isaksson a kol. pozorovali pfiízniv úãinek u 79 % léãen ch pacientû, ktefií udávali v prûmûru 30% ústup intenzity a frekvence bolestí [13]. V jiné práci byla léãba úãinná u necelé poloviny nemocn ch s lehkou a stfiednû tûïkou insuficiencí, zatímco nemocní s tûïkou exokrinní nedostateãností pozorovali analgetick úãinek enzymové terapie jen v jimeãnû [14]. V této práci se rovnûï ukázalo, Ïe nejvhodnûj ími kandidáty léãby jsou Ïeny s idiopatickou CP, zatímco nejmen ího úãinku bylo dosahováno u muïû s etylickou CP. Zajímavé byly v sledky Ramovy práce, kter zaznamenal vy í analgetickou úãinnost u nemocn ch uïívajících pankreatické enzymy pfiíleïitostnû podle potfieby ve srovnání s pravideln m uïíváním [15]. Dal í dvû práce takto pfiíznivé v sledky nepfiinesly [16,17]. V kaïdém pfiípadû platí pro enzymatickou léãbu bolesti dvû zásady: vhodn je pfiípravek neenterosolventní, uvolàující enzymy nejpozdûji na poãátku duodena, a souãasnû takov, kter má vysok obsah proteáz. V praxi je obtíïné druh poïadavek splnit, neboè v pfiípravcích dostupn ch v âr se pomûr jednotliv ch enzymatick ch sloïek zásadnû neli í. Bolest vyvolaná poruchou trávení Tato bolest nevychází z vlastní tkánû slinivky, ale souvisí s poruchou trávení v tenkém stfievû jak ve fázi zjevné maldigesce (steatorey), tak i v období, které tomu pfiedchází. SníÏená produkce pankreatick ch enzymû vede k posunu trávicích procesû v tenkém stfievû aborálním smûrem. DÛsledkem mohou b t jednak necharakteristické dyspeptické obtíïe (zv ená plynatost, bolesti kolem pupku), jednak bolesti vyvolané funkãními zmûnami v trávicí trubici. K nim patfií pfiedev ím urychlení Ïaludeãní evakuace i transportu v tenkém stfievû a také postprandiální hyperacidita v Ïaludku i duodenu zvy ující riziko peptického vfiedu. Léãba je souãasnû léãbou pankreatické maldigesce. Analgetika Analgetika jsou bûïnou souãástí léãby CP. Léãbu vïdy zahajujeme neopioidními analgetiky. K dispozici je paracetamol (acetaminofen) a léky ze skupiny nesteroidních antirevmatik, jejichï dlouhodobé uïívání v ak není vhodné pro riziko indukce NSA vfiedû. V jimku tvofií selektivní inhibitory COX-2 (celecoxib, rofecoxib), jejichï gastrointestinální toxicita je v znamnû omezena. V klinické praxi jsou nejpouïívanûj í spasmolytika a spasmoanalgetika. Kombinují pfiím analgetick úãinek s relaxaãním úãinkem v hladké svalovinû v vodn ch cest slinivky. Algická forma CP nûkdy vyïaduje aplikaci siln ch analgetik. K dispozici máme tzv. opioidní analgetika (tramadol) nebo opiáty samotné. Jejich pravidelné denní podávání je pomûrnû vzácné, vût inou je nemocní uïívají nárazovû v dobû exacerbace obtíïí. ProtoÏe dlouhodobá léãba opioidními analgetiky není vhodná, je tfieba pfied jejich nasazením zváïit jiné moïnosti léãby vãetnû léãby endoskopické nebo chirurgické. 38 Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky

presiva. Psychofarmaka ovlivàují pfiíznivû doprovodné dyspeptické obtíïe a mají mírn protiprûjmov úãinek. Léãba exokrinní insuficience a pankreatické maldigesce Pankreatické enzymy Léãba zevnû sekretorické nedostateãnosti vyïaduje pfiítomnost dostateãného mnoïství enzymû v tenkém stfievû souãasnû s potravou. Na rozdíl od pankreatické bolesti, kde hraje hlavní roli obsah proteáz v enzymov ch pfiípravcích, sledujeme pfii léãbû maldigesce obsah pankreatické lipázy. K dostateãnému trávení tukû je tfieba 40 60 jednotek lipázy v jednom mililitru duodenálního chymu v postprandiálním období [18]. Aby mohl b t splnûn tento poïadavek, musíme zajistit dodávku 25 50 tisíc jednotek aktivního enzymu do duodena bûhem jednoho jídla. Exogenní lipáza v ak musí na své cestû do místa pûsobení pfiekonat nûkolik pfiekáïek. Tûmi nejdûleïitûj ími jsou inaktivace enzymu v kyselém Ïaludeãním prostfiedí a proteolytická aktivita endo- i exogenních proteáz. Ochranu pfied Ïaludeãní kyselinou zaji - Èuje acidorezistentní povrch tablet, kter brání uvolnûní enzymû pfii p niï ím neï 5. Zmûna p v duodenu na hodnoty kolem 6 pak vede k rozpu tûní tohoto enterosolventního obalu a uvolnûní úãinn ch látek. âást enzymatické aktivity se pak ztrácí pûsobením proteáz, zejména trypsinu a chymotrypsinu. Vedle ochrany lipázy pfied inaktivací je pro úãinnost léãby dûleïitá otázka tzv. disociace transportu Ïivin a enzymû do duodena. Klasická forma potahovan ch tablet vzhledem ke své velikosti neumoïàuje voln prûchod léku pylorem spolu se stravou rozmûlnûnou v Ïaludku. Vût ina tablet zûstává v Ïaludku déle a do duodena jsou vypuzeny se zpoïdûním ve III. fázi tzv. migrujícího motorického komplexu, tedy v dobû, kdy se zde jiï Ïádná potrava nenachází. V âeské republice jsou v souãasné dobû registrovány 3 pfiípravky na bázi mikropelet Kreon (Solvay Pharma, SRN), Panzytrat (Nordmark Arzneimittel, SRN) a Pangrol (Berlin-Chemie, SRN). Pfiehled pfiípravkû obsahujících pankreatické enzymy uvádí tab. 1. Strategie substituční léčby Kontrolované studie prokázaly vy í úãinnost mikropelet oproti klasick m tabletov m formám. Pfiesto ani tento zpûsob léãby nezaruãuje plnou náhradu fyziologick ch funkcí [19]. U vût iny nemocn ch dosáhneme správnû vedenou substituãní léãbou v znamného zlep ení, kompletní ústup steatorey je ale vzácn. U nemocn ch s pankreatickou insuficiencí je nezbytné pouïívat pro substituci pfiípravky na bázi mikropelet. Standardní dávka se pohybuje mezi 25 50 tisíci jednotkami lipázy bûhem jednoho jídla, tedy 3 6 kapslí dennû [20], v nûkter ch pfiípadech i více. UÏívání lékû bûhem jídla je nutné nemocnému zdûraznit a opakovanû pfiipomínat bûhem kontrolních náv tûv. Úãinnost léãby posuzujeme podle ústupu steatorey, zajímá nás také zmûna váhy a laboratorní parametry nutriãního stavu. Komplikace substituãní léãby pankreatick mi enzymy jsou vzácné. Byly popsány pfiípady fibrózy ve stûnû tlustého stfieva u dûtí s cystickou fibrózou po extrémnû vysok ch dávkách enzymû a ojedinûlé alergické reakce na zvífiecí pankreatin. Mnohem ãastûji neï s komplikací léãby se setkáváme s jejím nedostateãn m úãinkem. DÛvody mohou b t následující:

Mechanismus analgetického úãinku pankreatick ch enzymû (pfiedev ím proteáz) Obr. 2a Fyziologický stav. Dostatečné množství pankreatických proteáz blokuje stimulační účinek na uvolnění a udržuje bazální sekreci exokrinní části pankreatu. Obr. 2b Chronická pankreatitida. Snížená sekrece endogenních proteáz umožňuje zvýšení produkce působením. Výsledkem je nadměrná stimulace slinivky, přetlak ve vývodném systému a vznik bolesti. nízká dávka enzymû, zv ená inaktivace enzymû, zejména lipázy, pfii hyperaciditû a sníïené sekreci bikarbonátû ve slinivce, nedostateãná spolupráce pacienta, pfiítomnost jin ch onemocnûní vedoucích k projevûm malabsorpce (bakteriální pfierûstání, syndrom slepé kliãky, infekce GIT, celiakie apod.). Podobnû jako pfii léãbû bolesti pfiidáváme obvykle k substituãním pfiípravkûm antisekreãnû pûsobící lék (omeprazol, antagonisty 2 -receptorû) k potlaãení hyperacidity a zv ení úãinnosti léãby. Opomíjenou skuteãností je vztah mezi vnitfinû a zevnû sekretorickou insuficiencí pankreatu. Diabetes mellitus se rozvine pfiibliïnû u 60 % nemocn ch s CP [21]. yperglykémie negativnû ovlivàuje motilitu trávicí trubice, zpûsobuje stázu obsahu a následné bakteriální pfierûstání a zhor uje v Ïivu nemocného. Navíc chybí prorûstová aktivita inzulinu a je naru ena obnova rychle se dûlících bunûk napfi. enterocytû v tenkém stfievû. DÛsledkem je porucha trávení a vstfiebávání Ïivin, která potencuje vlastní pankreatickou maldigesci. Problémy pfii léãbû diabetu mûïe pûsobit skuteãnost, Ïe chronick zánût slinivky nepostihuje pouze buàky produkující inzulin (B-buÀky), ale ovlivàuje i sekreci glukagonu a somatostatinu. Zmûny v prûbûhu diabetu mohou b t indukovány také léãbou exokrinní nedostateãnosti. Nasazení úãinné substituãní léãby vedlo ve studii O Keefeho a kol. k rozvoji hyperglykemické ketoacidózy u jednoho pacienta, dva nemocní naopak dospûli do stadia symptomatické hypoglykémie po vysazení enzymû [22]. Sami jsme pozorovali u tfií pacientû s pokroãilou etylickou CP dekompenzaci do té doby stabilního diabetu bûhem hospitalizace po zv ení dávek pankreatické substituce a nasazení omeprazolu. Alternativní postupy v medikamentózní léãbû chronické pankreatitidy Obr. 2c Účinek substituční léčby. Exogenní proteázy štěpí, brání zvýšenému uvolnění a vzniku přetlaku ve vývodném systému. Tím snižují intenzitu pankreatické bolesti. Vysvûtlivky cholecystokinin releasing faktor Octreotid Potenciální analgetick úãinek octreotidu (analog pfiirozeného inhibitoru pankreatické sekrece somatostatinu) byl testován celkem ve tfiech studiích. V sledky neprokázaly zásadní pfiínos v léãbû pankreatické bolesti a jeho podávání v této indikaci nemá v souãasné dobû Ïádné opodstatnûní [23]. Léky potlačující oxidativní stres Úãinek léãiv potlaãujících oxidativní stres na pankreatickou bolest byl testován ve dvou kontrolovan ch studiích. V první byla podávána kombinace selenu, provitaminu A (betacaroten), vitaminu C (acidum ascorbicum), methioninu a vitaminu E (α-tocoferol) nemocn m 40 Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky

Tab. 1 P ELED POUÎÍVAN C P ÍPRAVKÒ OBSAUJÍCÍC PANKREATICKÉ ENZYMY REGISTROVAN C V âr název pfiípravku (v robce) galenická forma obsah lipázy (IU) obsah proteázy (IU) obsah amylázy (IU) Kreon 25 000 (Solvay) minimikropelety 25 000 1 000 18 000 Kreon 10 000 (Solvay) minimikropelety 10 000 600 8 000 Panzytrat 25 000 (Nordmark Arzneimittel) mikropelety 25 000 1 250 22 500 Panzytrat 10 000 (Nordmark Arzneimittel) mikropelety 10 000 500 9 000 Pangrol 25 000 (Berlin-Chemie) mikropelety 25 000 1 250 22 500 Pangrol 10 000 (Berlin-Chemie) mikropelety 10 000 500 9 000 Combizym comp. (Sankyo) potahované tablety 13 500 760 13 000 Gastrix (Nordmark Arzneimittel) potahované tablety 20 000 900 12 000 Pancreolan forte (Léãiva) potahované tablety 6 000 400 6 000 Pangrol 20 000 (Berlin-Chemie) potahované tablety 20 000 900 12 000 Pangrol 400 (Berlin-Chemie) potahované tablety 16 000 720 12 000 Panzynorm forte (Krka) draïé 6 000 1 500 7 500 K léãbû pokroãilé zevnû sekretorické insuficience pankreatu (steatorey) je nutno pouïívat pfiípravky ve formû mikropelet. s anamnézou bolestivé formy CP po dobu 30 t dnû. Úãinnost aktivní léãby pfievy ovala úãinek placeba, nicménû metodologické nedostatky v znam této práce sniïují [24]. Ve druhé studii byl testován allopurinol, kter inhibicí xantinoxidázy brání tvorbû voln ch kyslíkov ch radikálû. Jeho vliv na sníïení bolesti v ak nebyl prokázán [25]. Alternativní lipáza Limitujícím faktorem úãinnosti standardnû pouïívané zvífiecí (vepfiové) lipázy je její citlivost vûãi Ïaludeãní kyselinû a proteolytick m enzymûm. Naproti tomu nûkteré druhy bakteriálních a mykotick ch lipáz jsou mnohem odolnûj í vûãi obûma tûmto vlivûm. Dosud provedené studie sice prokázaly úãinnost alternativních lipáz, ta v ak nepfievy ovala klinick úãinek obvykle uïívan ch pfiípravkû. Zv enou odolností vûãi kyselinû se vyznaãuje i lidská Ïaludeãní lipáza. Její v roba technikou genetického inïen rství by mohla pfiinést dal í pokrok v léãbû pankreatické insuficience [26]. Literatura [1] Worning. Incidence and prevalence of chronic pancreatitis. In: Beger, Buchler M, Ditschuneit (eds). Chronic pancreatitis. Springer, Berlin, eidelberg, New York 1990;8 14. [2] Zavoral M. Etiologie a patogeneze. In: Dítû P. Chronická pankreatitida, Galén. Praha 2002;113 20. [3] piãák J. Pankreatická bolest. In: Chronická pankreatitida, Galén. Praha 2002;129 34. [4] Ammann RW, Muelhaupt B, and Zurich Pancreatitis Study Group. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999;116:1132 40. [5] Pitchumoni CS. Chronic pancreatitis pathogenesis and management of pain. J Clin Gastroenterol 1998;27(2):101 107. [6] Layer P, Yamamoto, Kalthoff L, et al. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1994;107:1481 87. [7] Friã P. P ankreatická maldigesce. In: Dítû P. Chronická pankreatitida. Galén. Praha 2002; 135 38. [8] Geus WP, Eddes E, Gielkens AJ, et al. P ostprandial intragastric and duodenal acidity are increased in patients with chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: 937 43. [9] Layer P, Schlesinger T, Goebell. Modulation of periodic interdigestive gastrointestinal motor and pancreatic function by the ileum. Pancreas 1993;8:426 32. [10] Bornman PC, Marks IN, Girdwood A, et al. Is pancreatic duct obstruction or stricture a major cause of pain in calcific pancreatitis? Br J Surg 1980;67:425. [11] Marks IN, Girdwood A, Banks S, et al. The prognosis of alcohol induced calcified pancreatitis. S Afr Med J 1980;57:640. [12] Ishe I, Lilja P, Lundquist I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man. Digestion 1977;15:303. [13] Isaksson G, Ishe I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1983;28:97. [14] Slaff J, Jacobson D, Tillman CR, et al. Protease specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 1984;87:44. [15] Ramo DJ, Puolakkainen PA, Seppalo K, et al. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Scand J Gastroenterol 1989;24:688. [16] algreen, Pedersen NT, Worning. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1986;21:104. [17] Mossner J, Secknus R, Meyer J, et al. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial. Digestion 1992;53:54. [18] Carriere F, Barrowman JA, Verger R, Laugier R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans. Gastroenterology 1993;105: 876 88. [19] Lebenthal E, Rolston DK, olsclaw DS. Enzyme therapy for pancreatic insuficiency: present status and future needs. Pancreas 1994;9:1 12. [20] Layer P, von der Ohe M, Groger G, Dicke D, Goebell. Luminal availibility and digestive efficacy of substituted enzymes in pancreatic insufficiency. Pancreas 1992; 7: 745. [21] Owyang C. Chronic pancreatitis. In: Yamada T. Textbook of gastroenterology. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 1999; 2152 78. [22] O Keefe SJD, Cariem AK, Levy M. The exacerbation of pancreatic endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements in patients with chronic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2001;32:319 23. [23] Warshaw AL, Banks PA, del Castillo CF. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998;115: 765 776. [24] Uden S, Bilton D, Nathan L, et al. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1990;4:357 371. [25] Banks PA, ughes M, Ferrante FM, Noordhoek EC, Slivka A. Does allopurinol reduce pain in chronic pancreatitis? Int J Pancreatol 1997;22:171 176. [26] Layer P, Keller J. Enzyme therapy in chronic pancreatitis. In: Johnson CD, Imrie CW. (eds). Pancreatic Disease towards the year 2000. London: Springer, 1999, s. 189 198. Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky 41