REFERÁTOVÝ VÝBĚR Z REVMATOLOGIE č. 2/2003 Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna, Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 0034-2882 Svazek 43 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel. 296 181 802 Do čísla 2/2003 přispěli: Prof. MUDr. R. Bardfeld, CSc. MUDr. T. Soukup Seznam excerpovaných časopisů Archives of Internal Medicine European Journal of Pediatrics Journal of Pharmacy and Pharmacology Presse Médicale Arch.intern.Med. Europ.J.Pediat. J.Pharm. and Pharmacol. Presse Med. Obsah: Referáty ze zahraniční literatury Přehledný článek Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka
4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie 12. Různé R E F E R Á T Y D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 4. Rtg a jiné zobrazovací metody
8. LAREDO, J.D., CHICHEPORTICHE, V.: Diagnostický přístup revmatické ruky vycházející ze standardní radiografie. /Approche diagnostique de la main rhumatismale à partir d une radiographie standard./ Presse Med., 31, 2002, č. 39, s. 4520-4522. Diagnostický přístup revmatické ruky se dělí na dvě kapitoly: 1. diagnostika revmatismu zápěstí a 2. diagnostika postižení prstů revmatismem. Ad 1. Při diagnostice revmatismu zápěstí je třeba rozlišovat stavy, kdy jsou zachovány kloubní štěrbiny, a pak mohou být přítomny geódy. Tyto mohou být fyziologické, nebo bývají při artropatii metabolické (kloubní chondrokalcinóza, hemochromatóza, dna, hyperparatyreoidismus), při zánětlivém revmatismu, zvláště při revmatoidní artritidě (RA) a psoriatickém revmatismu, vzácně při vilonodulární synovitidě. Další známkou může být demineralizace, ať již difuzní, nebo pruhovitá při začínajícím revmatismu (při RA, spondylartropatii) nebo při algodystrofii. Jednostranné změny na rtg snímku jsou vždy podezřelé ze septické artritidy, přičemž diagnostické potíže mohou činit tbc a pasteurelóza. Eroze se oproti geodám vyvíjejí mimo vnitřek kosti, postihují přednostně nahou kost, nikoliv krytou chrupavkou. Na zápěstích bývají přednostně na hlavičce kubitální a apofýze styloidální. Zúžené kloubní štěrbiny mohou být lokalizovány difuzně, nebo ohraničeny na určitou oblast. Difuzní charakterizují artritidu zánětlivého typu (např. Stillova nemoc u dospělého pacienta, kde jsou změny často v oblasti mediokarpální). Lokalizované zúžení charakterizuje spíš artropatie typu degenerativního nebo metabolického (chondrokalcinózu, hemochromatózu). Naproti tomu lokalizace trapezometakarpální je spíše projevem artrózy, zvlášť je-li sdružena s osteofytózou. Zvláštní kapitolkou jsou destruovaná ohraničení kloubních ploch. Lze je pozorovat v souvislosti s karpitidou (kloubní fúze), která reprezentuje často poslední stadium zánětlivého revmatického onemocnění (RA, Stillova nemoc, spondylartropatie). Mohou být přítomné také desaxace (subluxace RC, ulnární deviace karpu), které mohou ukazovat na chondrokalcinózu nebo pokročilou RA. Konečně větší kloubní destrukce, vzácně izolovaná, může znamenat RA, pelvispondylitidu, sklerodermii nebo i syringomyelii.
Ad 2. K postižení prstů při revmatických onemocněních. V první řadě je třeba zjistit, zda jde o artropatii zda je rtg obraz soustředěn na štěrbinu kloubní, nebo zda jde o osteopatii léze jsou v tomto případě centrovány do kosti. Někdy bývají izolované deformace prstů bez radiologických projevů, např. u Jaccoudova syndromu; byly popsány při revmatické horečce, postreptokokovém revmatismu a dokonce při lupusu. Izolované geódy mohou být při hemochromatóze, chondrokalcinóze, dně, sekundárním hyperparatyreoidismu, i při RA, revmatoidní nodulitidě nebo lupusu. Při pravé artropatii je však třeba rozlišovat její dva typy: degenerativní a revmatickou. První zahrnuje klasicky zúžení, kondenzaci, osteofytózu a subchondrální geódy. Nejsou přitom eroze ani destrukce. Obrazy zapuštění a známky retušování se mohou pozorovat při chondrokalcinóze, jakož i při prosté artróze. Klasicky převaha změn na proximálních a distálních interfalangeálních kloubech svědčí pro artrózu, zatímco převážné postižení metakarpofalangeálních kloubů více pro metabolickou artropatii. Přítomnost enormních osteofytů ve tvaru halapartny, které jsou umístěny typicky na druhém a třetím metakarpu, je velice charakteristická pro hemochromatózu. Čistý erozivní vzhled je více signifikantní pro RA, zatímco obrazy erozivní a konstruktivní jsou charakteristické pro spondylartropatii a zvlášť pro psoriatickou artropatii. Obrazy tohoto typu se mohou pozorovat při neaktivní RA zvládané terapií. Je také třeba pamatovat na erozivní artrózu kloubů prstů, kde jsou důležité geódy a destrukce. Konečně dna sdružuje také změny erozivní a konstruktivní. Při osteopatiích lze mimo destrukce kosti pozorovat také lakuny, demineralizaci nebo akroosteolýzy. Velké a mnohočetné lakuny jsou dosti charakteristické pro dnu, ale také pro enchondromy. Fibrózní dysplazie jeví obraz jakoby matného skla. Někdy mohou být lakuny i při kostní sarkoidóze, mohou to být mikrolakuny vzhledu síťovitého, mřížkovitého nebo destruktivního. Akroosteolýzy mohou být při četných diagnózách, a to vzhledu chomáčkovitého při hyperparatyreoidismu, sklerodermii, Raynaudově syndromu, lepře, nebo vzhledu pruhovitého, zvláště při sekundárním hyperparatyreoidismu a nemoci Hadju-Cheneyově. Izolovaná demineralizace nutí myslet na algodystrofii, jakož i na počínající
infekci mykobakteriální či pasteurelovou. Sdružení osteopatie s artropatií se zásadně týká dvou afekcí: sarkoidózy a dny. Bardfeld 6. Experimentální studie 9. YAMAZAKI, R., KUSUNOKI, N., MATSUZAKI, T. a ost.: Aspirin a salicylát sodný inhibují proliferaci a indukují apoptózu revmatoidních synoviálních buněk. /Aspirin and sodium salicylate inhibit proliferation and induce apoptosis in rheumatoid synovial cells./ J.Pharm. & Pharmacol., 54, 2002, č. 12, s. 1675-1679. Aspirinu se užívalo v léčbě revmatoidní artritidy více než 100 let pro jeho analgetickou a protizánětlivou aktivitu. Za hlavní mechanismus jeho působení se všeobecně považuje inhibice cyklooxygenázy (COX), což je enzym zodpovědný za biosyntézu prostaglandinů. Avšak aspirin prý má ještě jiné mechanismy účinku, které přispívají k jeho terapeutickým efektům při léčbě zánětlivých onemocnění. Např. blokuje aktivaci transkripčního faktoru nukleárního faktoru- k B, a proto může aspirin nejen působit na biosyntézu prostaglandinů, ale může ovlivňovat jiné buněčné procesy při revmatoidní artritidě (RA). Při RA přispívá extenzivní proliferace synoviálních buněk podobná nádorové proliferaci k hyperplazii synovie a k tvorbě tkáně panu, která napadá kloubní chrupavku a okolní tkáně s výslednou destrukcí kloubu. Agens, která potlačují proliferaci revmatoidních synoviálních buněk, byla proto předmětem četných výzkumů. Nedávno se objevil průkaz, že má aspirin silnou chemopreventivní aktivitu. Také má mít antiproliferativní a pro-apoptotický účinek na různé buněčné linie, např. na buňky rakoviny tlustého střeva, rakoviny endometria, lymfatické leukemie, jakož i myeloidní leukemie, přičemž se uvažuje o jeho chemopreventivní aktivitě. Nicméně zůstává nejasným, zda může aspirin potlačovat proliferaci revmatoidních synoviálních buněk, i když jsou zprávy o tom, že indukuje apoptózu různých buněčných linií. V této studii zjišťovali autoři, zda má aspirin a salicylát sodný účinek na proliferaci revmatoidních synoviálních buněk, a dále analyzovali indukci apoptózy jako možného mechanismu jejich působení. Synoviální buňky získávali od pacientů s RA a ošetřovali
tyto buňky aspirinem nebo salicylátem sodným (0,1-10 mm) po dobu 24 hod. Proliferace buněk a životaschopnost se určovaly pomocí inkorporace 5-bromo-2 -deoxyuridinu a pomocí soupravy 4-[3- (jodofenyl)-2-(4-nitrofenyl)-2h-5-terazolio]-1,3-benzen disulfonátu (WST-1). Apoptóza synoviálních buněk byla identifikována soupravou pro fragmentaci DNA a dále soupravou pro terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dutp nick end labelling (TUNEL). Aspirin a salicylát sodný suprimovaly proliferaci /IC50 (koncentrace způsobující 50% inhibici proliferace buněk) : 2.1, event. 1.2 mm/ a redukovaly životaschopnost (IC50 : 2.0, event. 1.4 mm) synoviálních buněk v závislosti na koncentraci 0,3-10 mm. Navíc indukovaly fragmentaci DNA a zvyšovaly počet TUNEL-pozitivních synoviálních buněk. Autoři uzavírají, že aspirin a salicylát sodný inhibují proliferaci revmatoidních synoviálních buněk. Navíc v podobných koncentracích indukují apoptózu synoviálních buněk. Výsledky naznačují, že tyto substance inhibují růst buněčných populací indukcí apoptózy. I když je třeba význam těchto pozorování na terapeutické efekty v léčbě RA ještě vysvětlit, podává tato studie důležitou informaci pro určení NSAIDs k účinnější léčbě RA. Bardfeld E. Terapie 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 10 PAVELKA, K., GATTEROVÁ, J., OLEJAROVÁ, M. a ost.: Použití glukosamin-sulfátu a opoždění progrese osteoartrózy kolene. Tříletá randomizovaná placebem kontrolovaná dvojslepá studie. /Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. A 3-year randomized placebo-controlled, double-blind study./ Arch.Intern.Med., 162, 2002, č. 18, s. 2113-2123. Osteoartróza je nejběžnější formou artrózy a osteoartróza kolene je zvláště častá. Radiologické změny při artróze tibiofemorální oblasti přicházejí u 5-15 % osob ve věku 35-74 let v západní části světa. Konvenční symptomatické léky podávané při osteoartróze nepůsobí uspokojivě na progresi nemoci. Cílem této randomizované, placebem kontrolované studie bylo zjistit, zda dlouhodobé (tříleté)
léčení glukosaminsulfátem může ovlivnit progresi na struktuře kloubu, jakož i změny příznaků při osteoartróze kolene, jak se myslelo dříve. Bylo namátkou vybráno 202 nemocných osteoartrózou kolene (byla použita kritéria Americké revmatologické společnosti), aby užívali perorálně glukosaminsulfát 1500 mg jednou za den anebo placebo. Změny šíře radiologického minima na kloubní štěrbině byly měřeny ve střední části tibiofemorálního kloubu a příznaky byly stanovovány za použití algofunkčních indexů Lequesna a WOMAC (univerzity Západní Ontario a McMaster). Výsledky: Osteoartróza byla mírného nebo středního stupně při zařazení do studie se střední šíří kloubní štěrbiny něco méně než 4 mm a skóre Lequesnova indexu byla méně než 9 bodů. Po třech letech bylo progresivní zúžení kloubní štěrbiny při užívání placeba -0,19 mm (95% interval spolehlivosti, -0,29 až 0,09 mm). Obráceně však nebyla žádná průměrná změna při užívání glukosaminsulfátu (0,04 mm; 95% interval spolehlivosti, -0,06 až 0,14 mm), přičemž byl významný rozdíl mezi oběma skupinami (P =.001). Méně pacientů léčených glukosaminsulfátem vykazovalo predefinovaná těžká zúžení (> 0,5 mm): 5 % vs 14 % (P =.05). Příznaky se zlepšovaly pozvolna při užívání placeba, ale ve 20-25 % při užívání glukosaminsulfátu, přitom byly významné konečné rozdíly, pokud jde o Lequesnův index a celkový WOMAC index, jakož i o bolest, funkci a podstupnice ztuhlosti. Bezpečnost byla dobrá a bez rozdílů mezi oběma skupinami. Závěr: Dlouhodobé léčení glukosaminsulfátem zpomalilo progresi osteoartrózy kolenního kloubu a možná i vede ke zmírnění nemoci. Bardfeld 12. Různé 11 TEN CATE, R., BRINKMAN, D.M.C., VAN ROSSUM, M.A.J. a ost.: Syndrom aktivace makrofágů po transplantaci autologních kmenových buněk pro systémovou juvenilní idiopatickou artritidu. /Macrophage activation syndrome after autologous stem cell transplantation for systemic juvenile idiopathic arthritis./ Europ.J.Pediatr., 161, 2002, č. 12, s. 685-686. Syndrom aktivace makrofágů (MAS) reprezentovaný hemofagocytózou se může vyvinout jako sekundární fenomén při
systémové juvenilní idopatické artritidě (sjia) a může být indukován virovou infekcí nebo medikací. Je sdružen s náhlým zhoršením klinických příznaků, perzistentní horečkou, lymfadenopatií, hepatosplenomegalií, depresí všech složek krevních buněk, náhlým snížením FW, vzestupem hodnot jaterních enzymů, vysokými triglyceridy, hypofibrinogenemií a s degradačními produkty fibrinu. Diagnózu potvrzuje hemofagocytóza v kostní dřeni nebo v jiných tkáních či orgánech. V léčbě MAS byly použity vysoké dávky steroidů, cyklosporin a nedávno etanecerpt u ojedinělých pacientů, ale mortalita zůstává vysoká. Autoři uvádějí kazuistiku 3letého chlapce se sjia a perzistentní aktivitou nemoci. Za dva roky po začátku onemocnění byl proveden pokus s transplantací autologních kmenových buněk (ASCT). Pak byla devátého dne zahájena léčba jakoby sepse pro horečku a zvýšenou hodnotu CRP. Osmnáctého dne se náhle klinický stav zhoršil: objevil se edém, cyanóza a dyspnoe. Během hodiny vznikla dechová a oběhová insuficience. Reanimace zůstala bez úspěchu. Klinický obraz se vyvinul tak fulminantně, že terapeutická opatření selhala. Autoři soudí, že trvalá aktivita systémové nemoci, bakteriemie a ASCT mohly přispět k vývoji MAS u jejich nemocného. Patofyziologie MAS zůstává stále nejasná. Bardfeld PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY REVMATOLOGICKÁ ONEMOCNĚNÍ, REVMATOLOGICKÉ PROJEVY A ONEMOCNĚNÍ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Obsah MUDr. Tomáš Soukup II. interní klinika LF Univerzity Karlovy a FN Hradec Králové Atestační práce 1. Úvod 2. Vyšetření funkce štítné žlázy s relevancí k revmatologické
problematice 3. Vzájemné vztahy endokrinního a imunitního systému 3.1 Estrogeny 3.2 Hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální osa 3.3 Laktotropní osa 3.4 TSH 3.5 Prostaglandiny 4. Autoimunitní tyroiditidy 4.1 Etiopatogeneze autoimunitních tyroiditid (AT) 4.2 Hypotyreóza 4.2.1 Léčby hypotyreózy 4.3 Hypertyreóza 4.3.1 Léčby hypertyreózy 5. Revmatologické projevy u tyreopatií 5.1 Revmatologické symptomy u hypotyreózy 5.1.1 Myxedémová artropatie 5.1.2 Artropatie předstírající RA 5.1.3 Fibrotizující kapsulitida a fibrozitida 5.1.4 Syndrom karpálního tunelu (kompresní syndrom) 5.1.5 Myxedémová myopatie 5.1.6 Dna 5.2 Revmatologické symptomy u hypertyreózy 5.2.1 Myopatie 5.2.2 Tyroidní akropachie 5.2.3 Pretibiální myxedém 5.2.4 Osteoporóza 5.3 Diferenciální diagnostika 6. Tyreopatie u revmatologických nemocných 6.1 Autoimunitní choroby 6.1.1 HLA systém 6.1.2 Vliv virové infekce na vznik autoimunity 6.1.3 Cytokiny 6.2 Vzájemný vztah difuzních nemocí pojiva a autoimunitní tyroiditidy
6.2.1. Frekvence tyreopatií u DNP 6.2.2 Frekvence protilátek proti antigenům štítné žlázy u DNP 6.2.3 Léčba systémových onemocnění a její vliv na štítnou žlázu 6.2.4 Sekundární amyloidóza štítné žlázy u DNP 6.2.5 Fibróza štítné žlázy u systémové sklerodermie 6.2.6 Systémový lupus erythematodes a porucha metabolismu lipidů 6.2.7 POEMS syndrom 6.2.8 Polyglandulární autoimunitní syndromy 6.2.9 Lymfocytární hypofyzitida 7. Závěr 1. Úvod Hormonální rovnováha je základním předpokladem přiměřeného vývoje a funkce pohybového aparátu. Hlavními hormony ovlivňujícími kostní metabolismus jsou tzv. kalcitropní hormony - parathormon, vitamin D a kalcitonin. Stejně důležitými pro rozvoj pohybového aparátu jsou však i tyroidální hormony, růstový hormon, inzulin, glukokortikoidy a pohlavní hormony. /1/ Chronická endokrinní onemocnění jsou často provázena komplikacemi ze strany muskuloskeletálního systému. Včasná a důsledná léčba základního onemocnění je nevyhnutelným předpokladem efektivní léčby změn pohybového aparátu. /1/ Před 40 lety byl poprvé prokázán imunologický základ tyroiditidy. Podařilo se zjistit, že autoimunitní postižení je jednou z hlavních příčin dysfunkce všech endokrinních orgánů. Je zjevné, že tak rozdílné choroby, jako je Hashimotova tyroiditida, idiopatická Addisonova choroba, diabetes mellitus I. typu a polyglandulární endokrinopatie mají jedno společné, a to autoimunitní základ. Jakkoli zůstává u těchto poruch primární terapií náhrada hormonů, jichž se nedostává pro autoimunitní destrukce endokrinních orgánů, současný výzkum se ubírá směrem k osvětlení geneze samotného autoimunitního procesu. /2/ Tak je tomu i u systémových onemocnění pojiva, u kterých jsou naše poznatky o etiologii a etiopatogenezi
nemoci o něco skromnější. Pátrá se po možných společných mechanismech autoimunity. Tyreopatie je v tomto směru předmětem zvýšeného zájmu, neboť její projevy na muskuloskeletální systém jsou charakteristické, štítná žláza je velmi dobře přístupná fyzikálnímu vyšetření, vyšetření zobrazovacími metodami, histologickému a cytologickému vyšetření. Nejčastějším postižením štítné žlázy je autoimunitní tyroiditida, která může být dobrým modelovým příkladem orgánově specifické autoimunity. /3/ 2. Vyšetření funkce štítné žlázy s relevancí k revmatologické problematice Z patofyziologického hlediska jde o tři základní poruchy: příčina je přímo ve štítné žláze (primární tyreopatie), nebo v hypofýze (sekundární porucha), nebo v hypotalamické sekreci TRH (terciální porucha). U dospělých jde většinou o primární dysfunkci. /3/ Diagnostika poruchy funkce štítné žlázy se opírá o stanovení sérových hladin tyreotropinu (TSH), volného tyroxinu (ft4) a volného trijodtyroninu (ft3). TSH je možné v současnosti měřit metodou 3. generace s detekčním limitem v řádu tisícin miu/l. Stanovení ft3 je důležité pro zjištění sick euthyroid state. Jelikož jde o stav doprovázející chronická onemocnění, lze jej očekávat ve zvýšené míře u systémových onemocnění. Z tohoto důvodu je optimální stanovení reverzního trijodtyroninu (rt3). /3/ Podle zjištěných hodnot je možno funkční stav štítné žlázy kategorizovat do tří základních skupin: Eutyreóza Součástí je rovněž sick euthyroid state - nízké ft3 a celkového trijodtyroninu (T3), vyšší rt3, TSH normální nebo nižší, celkový tyroxin (T4) a ft4 různé. Hypotyreóza primární - subklinická - vyšší TSH, normální ft4 - klinická - vyšší TSH, snížené ft4 Hypertyreóza primární
- subklinická - nižší TSH a normální hormony štítné žlázy - klinická - velmi nízké TSH (TSH < 0,01 - proto je nutná metoda 3. generace), vyšší hodnoty hormonů štítné žlázy. Pozn.: Malé změny ft4 provázejí velké změny TSH. Laboratorní nálezy při primární tyreopatii, které není možno zařadit do jedné z těchto kategorií, představují heterogenní kategorii. U revmatologických pacientů může být způsobena: - Laboratorní chybou - pozoruje se zvýšená hladina ft4 při normálním TSH. Jsou popsány interference při měření ft4 v séru. Interferenci způsobují protilátky proti tyroidálním hormonům, varianta tyroid hormon binding globulin (albumin) TBG vyskytující se při familiární dysalbuminemické hypertyroxinemii, různé protilátky a léky, například salicyláty. /4/ Revmatoidní faktory přítomné v séru také interferují s imunoesejí při stanovení ft4. Nález zvýšené hodnoty ft4 a normálního TSH nutí myslet na přítomnost revmatoidního faktoru v séru. /5/ - Poruchou konverze T4 na T3 v rámci sick euthyroid state při přítomnosti chronického, například revmatologického onemocnění nebo působením léků. Arnaout a spol. zjistili sick euthyroid syndrom u 54 % ze 170 pacientů se systémovým onemocněním pojiva. /6/ Prednison a léky obsahující zlato blokují dejodázu. Zlato se akumuluje v Kupferových buňkách a ledvinném kortexu. Tyto buňky pak nevykazují dejodázu typ I. Tyroidální funkce však není ovlivněna u pacientů, kteří byli léčeni sloučeninami zlata v celkové dávce do 1500 mg. /7/ - Recentním vyplavením TSH - reaguje se zpožděním, např. při zánětu, při nálezu snížených sérových hladin ft3 a ft4 jde skutečně o hypotyreózu. /4/ Hormony jsou v krvi transportovány ve vazbě na bílkovinný nosič (TBG). Koncentrace TBG v séru je obvykle u systémových onemocnění pojiva snížená. Proto celkové hodnoty hormonů štítné žlázy nacházíme snížené. Volné jsou však na hladině TBG nezávislé. Snížení TBG mohou být dále způsobena androgeny, steroidy, jaterní cirhózou, malnutricí, hypertyreózou a nefrotickým syndromem. /4/
3. Vzájemné vztahy endokrinního a imunitního systému Za pojítko lze považovat cytokiny. Jsou to mediátory širokého spektra biologických aktivit. Jsou zapojeny v síti, zprostředkovávají nejen mezibuněčnou komunikaci, ale též výměnu informací mezi imunitním systémem a jinými systémy organismu (např. neuroendokrinním). /8/ 3.1 Estrogeny Výrazná převaha žen mezi pacienty většiny autoimunitních chorob ukazuje, že jednu z permisivních funkcí při vývoji těchto chorob mohou mít pohlavní hormony. Estrogeny mají tendenci inhibovat T buňky vazbou na receptory, a tak umožňují zvýšenou produkci protilátek B-buňkami. U pacientů se SLE se zjistil abnormální metabolismus estrogenů vedoucí k jejich zvýšené tvorbě a k redukci androgenů. /9/ Ukázalo se, že při autoimunitních chorobách je změněná sekrece i dalších hormonů a že je narušen vztah mezi imunitním systémem a hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální (HPA) a laktotropní osou. /9/ 3.2 Hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální osa Aktivaci imunitního systému možno chápat jako jeden ze stresů, v důsledku kterého se aktivuje HPA osa. V místě rozvíjejícího se zánětu vznikají poplachové cytokiny (IL-1, TNF-alfa, IL-6). Ty pak působí na HPA osu. Není však dostatečně potvrzeno, zda tyto reakce jsou primárními projevy choroby, či jen sekundárními důsledky. Osa HPA může být příčinou změn cirkadiálních rytmů, jak bylo prokázáno u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). U nemocných s těžkým průběhem RA bylo prokázáno, že mizí postupně cirkadiální rytmus plazmatické koncentrace volného endogenního kortizolu a že u středně těžkých nemocných se posunuje diurnální maximum endogenní kortizolemie k časnějším ranním hodinám. Přitom reakce na podání ACTH si zachovává normální charakter jako u zdravých osob. Změny cirkadiálních rytmů způsobené HPA způsobují kolísání krevních koncentrací cirkulujících cytokinů, zvláště IL-6 a TNF-alfa. Jejich hladiny během dne korelují se subjektivními potížemi nemocných, jako je ranní ztuhlost, únava, teplota, bolesti a otoky kloubů. Změny cirkadiálního rytmu lze upravit podáním exogenních
glukokortikoidů. Endogenní glukokortikoidy působí po navázání na svůj receptor jako regulátor transkripce DNA a je popsána řada jejich účinků. /10/ 3.3 Laktotropní osa Je potvrzena spoluúčast prolaktinu v patogenezi autoimunitních chorob. Určitá část nemocných se systémovým lupus erytematodes (SLE) má zvýšené hladiny prolaktinu v séru. /11/ Prolaktin je důležitým imunomodulačním hormonem, secernovaným v adenohypofýze. Prolaktinu podobné molekuly jsou secernovány také lymfocyty, především B lymfocyty. Takto vzniklý prolaktin podporuje mitogenezi a diferenciaci lymfocytů /12-13/. U lidských makrofágů byla prokázána indukce tvorby interferonu gama (INF-gama) navozená prolaktinem. /14/ Guiterrez a kol. /15/ sledovali hypotalamo-hypofyzární osu a sekreci prolaktinu. Po stimulaci tyreoliberinem (TRH) u pacientů s revmatoidní artritidou však v sekreci prolaktinu hypofýzou oproti kontrolám neshledali žádné významné rozdíly, což by podporovalo význam prolaktinu syntetizovaného aktivovanými lymfocyty na periférii. Jiná studie /16/ zabývající se otázkou hypotalamohypofyzární osy sledovala pacienty se SLE. U skupiny pacientů s nízkou aktivitou onemocnění nebylo rozdílů v sekreci prolaktinu ani kortizolu ve srovnání s kontrolní skupinou, naproti tomu Guiterrez a kol. /17/ prokázali určitý stupeň dysfunkce HPA osy a prolaktinové sekrece u SLE aktivních pacientů při stimulačních testech s TRH. 3.4 TSH TSH je hormon s přímým významem pro imunitu, podporuje tvorbu protilátek, proliferaci lymfocytů T a B a NK-aktivity stimulované IL-2. /18/ V závislosti na působení hypotalamohypofyzární osy TSH rovněž prodělává cirkadiální rytmus, jeho produkce se zvyšuje v noci. Hladina TSH během dne je charakterizována pulzy - celkem pozorujeme asi 9 pulzů za den. Amplituda jednotlivých pulzů je 2,2-3,6 IU/ml. Při dysfunkci štítné žlázy se amplituda zvětšuje. Glukokortikoidy a chronické onemocnění amplitudu snižují. /4/ 3.5 Prostaglandiny
Prostaglandiny jsou modulátory zánětu a imunitní odpovědi. Na orgánové úrovni se uplatňují krom jiného při regulaci funkce endokrinních žláz. /19/ 4. Autoimunní tyroiditidy Klinicky závažné dysfunkce štítné žlázy u dospělých jsou nejčastěji důsledkem primárního poškození tyreoidey autoimunitou. /20/ Nejfrekventovanější formou je Hashimotova tyroiditida (HT), jejíž prevalence je 3-5 % pro ženy. Častější výskyt u žen oproti mužům je v poměru 8:1. /4/ 4.1 Etiopatogeneze autoimunitních tyroiditid (AT) Etiologie je neznámá. Předpokládá se, že autoimunita začíná zánětlivým procesem, možná infekčního původu přímo ve štítné žláze. Zánětlivé buňky produkují interferon gama (INF-gama) a další cytokiny. Ty vyvolávají de novo expresi HLA DR na membránách buněk tyroidey (tyrocytů). Tak se mohou tyrocyty projevit jako nabízeči antigenu, jímž jsou jejich vlastní buněčné proteiny. Tyto antigeny jsou rozpoznány autoreaktivními T a B lymfocyty. Následná aktivace T buněk může vyústit v produkci autoprotilátek B lymfocyty a destrukci žlázy cytotoxickými T lymfocyty. /2/ Třímolekulový komplex antigen prezentující buňka-antigen-t buňka je silně polarizovaný na reakce typu Th1 a Th2, které mohou podněcovat různé imunopatologické reakce. Nevyváženost buněk Th1/Th2 může přispívat k převaze imunitní odpovědi určitým směrem. Th1 a Th2 se odlišují se spektrem charakteristických cytokinů. IL-12 produkovaný B-lymfocyty a makrofágy způsobuje diferenciaci potenciálních pomocných lymfocytů (Th0) do podtypu Th1, který je zodpovědný především za rozvoj buňkami zprostředkované imunity. IL4 zase ovlivňuje Th0 směrem k diferenciaci na fenotyp Th2, který je více zodpovědný za protilátkovou produkci. Převaha Th1 zprostředkovaná imunitní reakce je asociována s některými chorobami, jako jsou HT, RA, diabetes mellitus, roztroušená skleróza, juvenilní idiopatická artritida, Hashimotova tyroiditida. Převaha Th2 imunitní reakce je asociovaná např. s Gravesovou chorobou (GCh), SLE, HIV infekcí, sklerodermií, alergickým onemocněním. /20, 21/
IL 12 IL 4 Th0 Th1 Th2 INF-gama, alfa IL-1, IL-13 TNF-beta, IL-2 IL-10, IL-5 Specifické jsou u AT abnormity T buněčné imunity, zejména redukce supresorových T buněk. /4/ AT je charakterizována přítomností protilátek proti tyreoglobulinu (anti-tg), zvláště při intenzivní jodaci - intenzivním podávání jodu. Dále výskytem protilátky proti tyreoperoxidáze (antitpo). Tyreoperoxidáza participuje na biosyntéze T4. V běžné populaci se vyskytují anti-tpo v 8-9 % a anti-tg v 18 %. U HT nalézáme anti-tpo v 99-100 % a anti-tg v 76-100 %. U GCh anti- TPO v 57-74 % a anti-tg v 33 %. Pro obě nemoci je senzitivnější a specifičtější nález anti-tpo. Frekvence obou protilátek narůstá s věkem. /23/ Termín autoimunitní tyroiditida zahrnuje GCh, HT a jiné, jako je poporodní tyroiditis nebo subakutní tyroiditida. /24/ Overlap HT s extratyroidální manifestací GCh není zřídkavý. /25/ GCh, HT a hypotyreoidismus nejsou totálně oddělené jednotky. Pretibiální myxedém, lymfocytová infiltrace štítné žlázy, defekty supresorových T buněk, postižení očních svalů, tyroidálně specifické protilátky jsou popisovány u všech tří z těchto klasických poruch. Je možné si představit, že klinické projevy hypertyreoidismu, hypotyreoidismu a eutyroidní strumy reflektují predominanci imunologických vlivů v čase. Podporou této představy jsou pozorování eutyroidní GCh s oftalmopatií a průběh HT do hypofunkčního stadia. Přítomnost HLA B8 a HLA DR3 antigenu je společný cluster pro GCh a HT. /26/ Běžně se u AT vyskytují protilátky proti DNA (anti-dna) a revmatoidnímu faktoru (RF). U GCh choroby byly anti-dna nalezeny až v 90 %, u několika kazuistických pozorování byl prezentován současný výskyt SLE. /27/ U GCh jsou nalézány častěji antinukleární protilátky (ANA), u HT ne však signifikantně více v porovnání s kontrolní skupinou bez autoimunitního onemocnění. /28/
Prevalence RA u GCh nebývá zvýšená, na rozdíl od HT, ale u těchto pacientů byly popisovány vysoké titry revmatoidního faktoru (RF). /29/ 4.2 Hypotyreóza Hypotyreóza je nejčastěji důsledkem HT, v USA na druhém místě jako důsledek ablace štítné žlázy radioaktivním jodem, použitým v léčbě GCh. HT je charakterizována lymfocytární infiltrací štítné žlázy a její zvětšením. Dalšími příčinami hypotyreózy jsou endstage GCh, stav po chirurgické tyreotomii, zevní iradiaci, amyloidóza, lymfom, sklerodermie a další. /4/ 4.2.1 Léčba hypotyreózy Nadbytek hormonů štítné žlázy může indukovat osteoporózu. /25/ Podle Flodorowského a kol. /30/ však samotná substituce T4 nepředstavuje riziko pro vznik osteoporózy při 9leté substituci. Dlouhodobě (průměrně 20 let) užívané hormony štítnice v substituční léčbě vedly k výrazné osteopenii. /31/ Nebyl potvrzen vznik osteoporózy, ale osteopenie za přispění rizikových faktorů: dlouhotrvající léčba, klinicky manifestní hypertyroidismus, vysoký věk, menopauza, totální tyreoidectomie. /32, 33/ 4.3 Hypertyreóza Nejčastější příčinou hypertyreózy je GCh. Jde o příklad naléhavé endokrinní autoimunity. Patogeneze je podobná jako u HT. V etiopatogenezi hypertyreoidního stavu má hlavní úlohu thyroid stimulatin antibody (TSI), vznikající proti thyroid stimulating hormonovému receptoru (TSH receptor). Více než inhibice hormonální produkce se uplatňuje charakter antireceptorového onemocnění, podobně jako u myasthenia gravis, TSI stimulují tyrocyty k excesivní tvorbě tyroxinu. Long acting thyroid stimulator (LATS) a jiné protilátky hrají určitou roli u vzniku tyreotoxikózy, akropachie, oftalmopatie, ale mechanismus není dosud plně objasněn. Oftalmopatie je myopatický proces generovaný jak vlivem T cytotoxických buněk, tak antioftalmických protilátek. /4/ Další příčinou hypertyreózy může být hyperfunkční fáze HT. Vzácnými příčinami jsou: toxický adenom, toxická multinodulární struma, folikulární karcinom, subakutní granulomatózní tyroiditis,
subakutní lymfocytární tyroiditis, hydatiformní mola, choriokarcinom, TSH produkující pituitární tumor a další. Ektopickou produkcí jsou známy ovariální teratom a metastázy folikulárního karcinomu. /4/ 4.3.1 Léčba hypertyreózy Léky, jako je propylthiouracil nebo methimazol, způsobují přibližně v 1-5 % polyartralgie, urtikarii a rash. Po podávání tyreostatik se může vyvinout syndrom připomínající RA nebo SLE. U léčby propylthiouracilem byl popsán i lupus-like syndrom (někdy bývá asociován s vaskulitidou). Karbimazol může zřídka způsobit artralgie. /26, 4/ 5. Revmatologické projevy u tyreopatií Štítná žláza ovlivňuje prostřednictvím hormonů funkci jednotlivých buněk pojivových tkání a tím i celého muskuloskeletálního systému. Tyreopatie je spojena s řadou dobře definovaných revmatologických projevů. U některých onemocnění štítné žlázy se dokonce jedná o první manifestní příznaky. /1/ 5.1 Revmatologické symptomy u hypotyreózy Klasickým projevem hypotyroidismu je myxedém. Manifestace z revmatologického hlediska zahrnuje především tenosynovitidu flexorů ruky, karpální syndrom, myopatie, artropatie připomínající artritidu a pseudodnu. /26, 34/ 5.1.1 Myxedémová artropatie Artropatie u nemocí štítné žlázy je vzácná. U hypotyreózy se může objevit synoviální výpotek a ztluštění synovie předstírající RA. Laboratorně můžeme nalézt zrychlenou sedimentaci erytrocytů a hypergamaglobulinemii. Diferenciální diagnostika může být složitější zejména při postižení drobných kloubů rukou a může vést k počáteční diagnóze revmatoidní artritidy. Nicméně synoviální tekutina je většinou nezánětlivého charakteru a může být spjata se vzestupem viskozity. /34/ Charakteristické projevy artritidy u hypotyreózy jsou kloubní ztuhlost, bolesti, otoky, zhrubění a výpotky. Ranní ztuhlost u hypotyreózy trvá méně než 30 minut a chybí známky akutního zánětu. /34/
Topograficky bývají postiženy velké klouby, zejména kolenní. Může být postižené též radiokarpální skloubení, drobné klouby rukou a nohou, často bilaterálně. /35/ Výpotek bývá většinou nezánětlivého charakteru. Počet buněk při analýze synoviálního výpotku bývá nižší než 1000/mm 3. /1/ Občas může obsahovat krystaly calciumpyrofosfátdihydrátu, které jsou uloženy intra- i extracelulárně. Doposud nebyly popsány příznaky pseudodnavého záchvatu. Koincidence hypotyreózy s pyrofosfátovou artropatií byla publikována Alexandrem a spol. /36/ Ze 105 pacientů s pyrofosfátovou artropatií mělo 10,5 % hypotyreózu v porovnání s 2,1 % pacientů s osteoartrózou. Dorwart a Schumacher (1975) uvádějí u 7 z 12 pacientů nález chondrokalcinózy na rtg snímku kolene. /37/ Nálezy v synoviálním výpotku u hypotyreózy: /34/ - méně než 1000 leukocytů na mm 3 - často přítomné krystaly pyrofosfátů - vysoká viskozita výpotku - v 50 % případů zvýšení celkového proteinu Všechny příznaky artropatie obyčejně vymizí do dvou týdnů od substituce hormony štítné žlázy. Naproti tomu příznaky flexorové tenosynovitidy perzistují i týdny po vymizení kloubních příznaků. /34/ 5.1.2 Artropatie předstírající RA Je druhou v literatuře popisovanou podskupinou kloubních projevů u hypotyreózy. Průběh může být agresivní a s pozitivitou revmatoidních faktorů. /26/ Z tohoto pohledu je zajímavá práce LeRiche a Bella. /38/ Sledovala 15 pacientů s HT a současně přítomnou artritidou. Pouze 2/15 pacientů měli myxedém, 8/15 incipientní hypotyroidismus a 5/15 bylo eutyroidních. Nemocní byli rozděleni do dvou skupin podle přítomnosti/nepřítomnosti revmatoidních faktorů (RF). Ve skupině RF negativních jich bylo devět, vyvinula se u nich středně těžká artritida, nebyly přítomny revmatoidní uzly ani eroze. K ovlivnění symptomů artritidy postačila nesteroidní antirevmatika. Šest z patnácti v druhé skupině mělo, při pozitivitě RF, těžší artritidu, přítomny byly uzly a rtg nález erozí. HLA DR4 antigen byl přítomen u 33 % nemocných první skupiny a 67 % druhé skupiny. První skupinu tvořil subset pacientů s HT a
séronegativní polyartritidou. Druhá skupina velmi pravděpodobně představovala koexistenci RA a HT. 5.1.3 Fibrotizující kapsulitida a fibrozitida Nalézá se až u 25 % nemocných s hypotyreózou, zejména v oblasti ramenního kloubu. Humeroskapulární periartritida je popisována až v 6,7 % případů. /1, 34/ 5.1.4 Syndrom karpálního tunelu (kompresní syndrom) Častějším znakem postižení rukou je tenosynovitida flexorů a zhrubnutí ligamentum transverzum, což může mít za následek vývoj syndromu karpálního tunelu. Vyskytuje se asi u 7 % hypotyreóz. Je výsledkem akumulace mucinózních hmot extraneurálně. Příčina vývoje je multifaktoriální. Postižení karpálního tunelu u hypotyreózy zahrnuje přímý tlak edematózního ligamentum carpale transversum na nervus medianus, infiltraci peri- a endoneuria a dysfunkci neuronálního metabolismu v důsledku hypotyreoidního stavu. Příznakem jsou akroparestezie. Syndrom karpálního tunelu způsobený hypotyreózou zpravidla ustoupí po substituční léčbě. /26, 34/ 5.1.5 Myxedémová myopatie Důležitým příznakem hypotyreózy je i myopatie. Svalová bolest, ztuhlost a nárůst svalové hmoty (hypertrofie) u myxedému je označovaná jako Hoffmanův syndrom. Podobné příznaky u dětí se označují jako Kocher-Debré-Semelaigne syndrom. Postiženy jsou především proximální svaly. Laboratorní vyšetření odhaluje zvýšení kreatinfosfokinázy (CK) 1,5-10x, které je důsledkem zvýšené propustnosti membrán, tedy ne jejich disrupce, jako je tomu u zánětlivých myopatií. I při vzestupu enzymů nebývá slabost dominujícím projevem. Při biopsii svalů zánětlivé známky nenalezneme, abnormity jsou ale časté, hlavně atrofie vláken II. typu. Elektromyografické vyšetření (EMG) ukazuje menší a kratší akční potenciál (AP) a větší procento potenciálů polyfázických. Fibrilace se může vyskytnout, ale spíše je zřídkavá. Při substituční terapii se CK upraví do 9 týdnů a svalová hypertrofie se normalizuje během 6 až 8 měsíců. V některých bioptických nálezech ze svalu je možno pozorovat zánětlivý infiltrát a destrukce myofibril. Může jít o spojení