P. Koliba, L. Ševčík, J. Hlavačka Úvod V souvislosti s vydáním nového číselníku hromadně vyráběných léčivých přípravků (HVLP), který vydala Všeobecná zdravotní pojišťovna s účinností od 1. července 2002, jsme aktualizovali již publikovaný přehled přípravků hormonální substituční terapie (HST), které jsou dostupné na našem trhu. U jednotlivých forem jsme se pokusili o stručnou charakteristiku, která má sloužit ke zjednodušené orientaci při výběru jednotlivých přípravků především gynekologům v ambulantní praxi. Původní perorální substituci doplňují formy transdermální, případně depotní subkutánní implantáty a také forma intranazální aplikace. Všechny dlouhodobé klinické účinky nejsou ještě zcela známé, ale komplexní příznivé působení na ženský organismus u žen s estrogen deficitním syndromem je všeobecně uznáváno. Jde o působení preventivní i léčebné. Kromě odstranění subjektivních potíží symptomatických pacientek s klimakterickým syndromem jde především o preventivní účinek, cílem kterého je zabránit ireverzibilnímu poškození zdraví ženy v důsledku trvalého chybění estrogenů. Jde o stavy spojené se změnami v kostním metabolismu, dále v metabolismu lipidů, které se projevují v oblasti kardiovaskulárních chorob a mají závažný socio ekonomický dopad. Hormonální substituční terapie (HST) Podávání HST je dnes každodenní záležitostí téměř všech gynekologických ambulancí a nabídka různých preparátů, lékových forem i dávek, případně jejich kombinací se v poslední době značně rozšířila. Estrogeny a jejich substituce Estrogeny jsou důležité pro ženský organismus z mnoha důvodů. V dospívaní ovlivňují rozvoj sekundárních pohlavních znaků a v reprodukčním období jsou nezbytné pro proliferaci endometria, ovlivňují ale všechny tkáně, kde se nacházejí estrogenní receptory. Jejich nedostatek v tomto období Estradiol a jeho estery. Estradiol je přirozený ovariální estrogen působící především na receptory v endometriu, poševní sliznici, v mléčné žláze a kostní tkáni. Při použití transdermální náplasti nebo gelu se velmi snadno vstřebává a obchází gastrointestinální trakt a portální oběh. Méně se dnes používají parenterální injekční formy aplikace. Estradiol p.o. do 1mg a 1 tbl Estrofem 1mg Tbl obd 28 lmg Novo nordisk DK 126,00 224,20 Tbl obd (3 28) 1mg Novo nordisk DK 378,00 672,60 p.o. (1-2mg) a 1 tb Estrofem Tbl 28 2mg Novo nordisk DK 168,00 224,20 Tbl (3 28) 2mg Novo nordisk DK 504,00 672,60 p.o. nad 2mg a 1 tbl Estrofem forte Tbl 28 4mg Novo nordisk DK 246,40 778,20 Agofollin Inj.5 1ml/5mg Biotika SK 64,30 63,80 Agofollin-depot Inj.1 2ml/10mg Biotika SK 42,80 42,50 Agofollin depot Inj.5 2ml/10mg Biotika SK 217,50 227,50 Neofollin Inj.5 1ml/5mg Biotika SK 58,80 58,30 parenterální implantát Riselle 25mg impl. Imp 1 25mg Organon IRL 1095,00 1731,30 inhalační Octodiol Spr nas 60 150rg Servier 180,00 342,50 vaginálně Vagifem Tbl vag 15 25rg Novonordisk DK 146,90 382,90 Estring Vag ins 1 2mg Pharmacia & Upjohn AB, S 783,20 2984,80 transdermálně s uvolněním 100 a více RG/den Extrahexal 100 Tts emp 6 8mg Hexal D 189,00 216,70 Estraderm MX100 Emp tts 6 3,09mg Novartis CH 189,00 314,90 Estraderm TTS100 Emp tts 6 8mg Ciba-Geigy CH 189,00 312,70 Dermestril 100 Emp 8 8mg Rottapharm I 252,00 425,00 Oesclim 100 Tts emp 6 20mg Cross site technologies F 189,00 521,60 Tts emp 8 20 Cross site technologies F 252,00 695,40 transdermálně s uvolněním méně než 50RG/den Extrahexal 25 Tts emp 6 2mg Hexal D 90,60 89,80 Dermestril 25 Emp 8 2mg Rottapharm I 123,20 178,60 Dermestril septem25 Tts emp 4 2,5mg LTS Lohmann therapie-systeme D 123,20 201,90 Systen 25 Emp tts 8 1,6mg LTS Lohmann therapie-systeme D 123,20 214,40 Estraderm MX25 Emp tts 6 0,77mg Novartis CH 92,40 142,43 Estraderm TTS25 Emp tts 6 2mg Ciba-Geigy CH 92,40 142,30 Oesclim 37,5 Emp tts 6 Cross site technologies F 92,40 240,00 Oesclim 25 Tts emp 6 5mg Cross site technologies F 92,40 240,00 Oesclim 25 Tts emp 8 5mg Cross site technologies F 123,20 371,10 Oesclim 37,5 Emp tts 8 Cross site technologies F 123,20 461,80 www.praktickagynekologie.cz 27
Estradiol pokračování transdermálně s uvolněním (50-99) RG/den Extrahexal 50 Tts emp 6 4mg Hexal D 126,00 147.70 Estraderm MX50 Emp tts 6 1,54mg Novartis CH 126,00 163,20 Estraderm TTS50 Pla 6 4mg Ciba-Geigy CH 126,00 163,20 Fem7 Tts emp 12 1,5mg Merck D 504,00 647,40 Dermestril septem50 Tts emp 4 5mg LTS Lohmann therapie-systeme D 168,00 263,00 Climara Emp tts 4 3,9mg Shering D 168,00 253,70 Fem7 Tts emp 4 1,5mg Merck D 168,00 258,00 Dermestril 50 Emp 8 4mg Rottapharm I 168,00 279,00 Systen 50 Emp tts 8 3,2mg Cilag CH 168,00 291,90 Oesclim 75 Emp tts 6 Cross site technologies F 126,00 240,00 Oesclim 50 Tts emp 6 10mg Cross site technologies F 126,00 240,00 Dermestril septem75 Tts emp 4 7,5mg LTS Lohmann therapie-systeme D 168,00 312,70 Systen 75 Emp tts 8 4,8mg Cross site technologies F 168,00 337,90 Oesclim 50 Tts emp 8 10mg Cross site technologies F 168,00 557,90 Oesclim 75 Emp tts 8 Cross site technologies F 168,00 625,30 transdermální lékové formy gelů Oestrogel Gel 1 80g Laboratoires Besins-Iscovesco F 179,90 178,20 Estreva Gel 1 50g/0,05g Theramex Laboratoire MC 179,90 178,30 Divigel 0,1% Gel 91 1g Orion corp. SF 356,10 1719,00 Divigel 0,1% Gel 28 1g Orion corp. SF 109,60 529,50 Divigel 0,1% Gel 91 0,5g Orion corp. SF 178,10 1496,50 Divigel 0,1% Gel 28 0,5g Orion corp. SF 54,80 460,50 je indikací k substituci. U žen s dělohou je nutno jejich podávání doplnit podáváním gestagenů. K HST používáme především tzv. přirozené estrogeny (17 beta estradiol, estradiol valerát a estriol). V léčebných režimech je nutné respektovat jednotlivé fáze endokrinních změn před menopauzou i po ní, ale i individuální rozdíly u jednotlivých pacientek a jejich subjektivní i celkovou snášenlivost dané léčby. Cyklické režimy (střídání estrogenů a doplněním gestagenu cca 21 až 25 dní, resp. 10 až 14 dní) jsou vhodné v období perimenopauzy a u žen po menopauze, které si nadále přejí zachovat cyklické krvácení. Sekvenční režimy kontinuální podávání estrogenu s přidáním gestagenu na 10 až 14 dní resp.
Estriol a kojugované estrogeny. Estriol je přirozený estrogen, který na rozdíl od estradiolu má jen malý vliv na proliferaci endometria, proto je výskyt nežádoucího krvácení z dělohy méně častý. Jedná se o slabší retardovaný estrogen. I přesto se doporučuje současná aplikace gestagenů buď v cyklickém, nebo kontinuálním režimu. Estriol Ovestin Tbl 30 1mg Organon NL 90,00 112,80 Ortho-gynest Crm vag 80g Cilag CH 123,20 150,80 vaginální tbl. nad 0,5mg Ortho-gynest D Supp vag 6 Cilag CH 121,80 121,80 vaginální tbl. nad 0,5mg Ovestin Supp vag 15 0,5mg Riom lab.-cerm F 147,00 292,70 Ovestin Supp vag 15 0,5mg Organon NL 147,00 290,60 Konjugované estrogeny nad 625RG v 1tbl (tobolce) Oestrofeminal 1,25 Cps 21 1,25mg Heinrich Mack D 168,80 167,30 Premarin 1,25mg Tbl obd 3 28 Wyeth Medica IRL 729,10 828,10 Premarin 1,25mg Tbl obd 1 28 Wyeth Medica IRL 243,00 322,30 do 625RG v 1tbl (tobolce) Oestrofeminal 0,6 Cps 21 0,6mg Heinrich Mack D 89,10 88,30 Oestrofeminal 0,3 Cps 21 0,3mg Heinrich Mack D 60,50 61,20 Premarin 0,625mg Tbl obd 1 28 Wyeth Medica IRL 168,00 216,00 Premarin 0,625mg Tbl obd 3 28 Wyeth Medica IRL 504,00 603,00 Medroxyprogesteron Provera Tbl 24 5mg Upjohn S.A. B 86,90 91,30 Hydroxyprogesteron Neolutin forte Inj 5 1ml/125mg Spofa CZ 108,10 107,10 Kontinuální kombinované režimy (trvalé podávání většinou nízkých dávek estrogenů a gestagenu) jsou vhodnější u žen po menopauze, které si již krvácet nepřejí. U žen bez dělohy se podávají samotné estrogeny kontinuální režimy, nebo se aplikují lékové formy, ze kterých se účinná látka postupně uvolňuje depotní režimy. Hlavní zásadou při podávání estrogenů je podávat co nejnižší účinnou dávku, která vede k dosažení žádaného účinku při HST v postmenopauze k odstranění subjektivních příznaků klimakterického syndromu a také k prevenci následků estrogen deficitního syndromu. Srovnatelnými denními dávkami jsou: Progesteron a progestiny (gestageny). Progesteron je přirozený hormon žlutého tělíska a progestiny jsou látky, které mají obdobnou aktivitu, především ovlivňují tkáně, které byly pod vlivem estrogenů, hlavně endometrium. V současné době se rozdělují do čtyř hlavních skupin: 1. přirozený progesteron 2. analoga progesteron tzv. čisté progestiny: medroxypogesteronacetát, hydroxyprogesteron, dydrogesteron 3. analoga 19 nortestosteronu: norethistteron, lynestrenol, levonorgestrel, tibolon 4. analoga 13 ethyl 18,19 dinortestosteronu tzv. progestiny III. generace: desogestrel, gestoden, norgestimat. Progesteron i jeho analoga mají i mírnou androgenní aktivitu, ale podstatně nižší než deriváty 19 nortestosteronu. Progesteron a hydroxyprogesteron mají tento účinek zanedbatelný, ostatní syntetické deriváty jsou v různé míře biotransformovány na androgeny a estrogeny, proto by tyto rozdíly měl zohlednit lékař při výběru daného preparátu. Progesteron Utrogestan Cps 30 100mg Laboratoires Besins Iscovesco F 156,00 225,70 Agolutin Inj 5 2ml/60mg Biotika SK 61,40 60,90 Agolutin depot Inj 1 2ml/50mg Biotika SK 39,30 39,00 Agolutin depot Inj 5 2ml/50mg Biotika SK 200,50 232,80 Dydrogesteron Duphaston Tbl obd 20 10mg Solvay Pharmac. NL 104,00 244,60 30 Praktická gynekologie 3/02
Norethisteron Norethisteron Tbl 30 5mg Slovakofarma SK 84,80 84,10 Lynestrenol Orgametril Tbl 30 5mg Organon NL 86,40 119,40 Tibolon Livial Tbl 1 28 Organon NL 504,00 749,80 Testosteron a Estrogen Folivirin Inj 5 2ml Biotika SK 110,30 109,30 Prasteron enantat/estradiol valerat Gynodian depot Inj 1 1ml+aplikátor Schering D 73,30 240,40 Norethisteron a Estrogen 2mg v 1tbl Kliane Tbl obd 3 28 Schering D 574,60 591,10 Kliogest Tbl obd 1 28 Novo nordisk DK 191,50 266,00 Kliogest Tbl 3 28 Novo nordisk DK 574,60 798,00 Pausogest Por tbl flm 3 28 Chemical works of Gedeon Richter H 574,60 934,80 Pausogest Por tbl flm 1 28 Chemical works of Gedeon Richter H 191,50 324,70 1mg v 1tbl Activelle Tbl obd 1 28 Novo nordisk DK 154,00 256,00 Activelle Tbl obd 3 28 Novo nordisk DK 462,00 768,10 transdermálně Estalis 50/140 Emp tts 8 Novartis CH 191,50 445,50 Estalis 50/250 Emp tts 8 Novartis CH 191,50 445,50 Systen Conti Emp tts 8ks LTS Lohmann therapie-systeme D 191,50 529,60 Gestageny a estrogeny, sekvenční přípravky Cycloostrogynal Drg 3 21 Asche D 426,70 606,10 Cycloostrogynal Drg 21 Asche D 142,20 209,50 Cyclo-menorette Tbl obd 3 21 Wyeth labor. D 412,60 408,80 Klimonorm Drg 1 21 Jenapharm D 141,10 139,90 Klimonorm Drg 3 21 Jenapharm D 423,80 420,00 Cyclo-menorette Tbl obd 21 Wyeth labor. D 141,70 140,40 Femoston 2/10 Tbl obd 1 28 Solvay pharm. NL 189,70 271,40 Norethisteron a estrogen Trisequens Tbl 3 28 Novo nordisk DK 574,60 688,80 Trisequens Tbl 1 28 Novo nordisk DK 191,50 229,60 Trisequens forte Tbl 1 28 Novo nordisk DK 191,50 746,70 transdermálně Estracomb Tts Ciba Emp tts 8(4+4) Ciba-Geigy CH 191,50 442,00 Systen sequi Emp tts 4ks+4ks LTS Lohmann therapie-systeme D 191,50 461,30 Estalis sequi 50/250 Emp tts 8 Novartis CH 191,50 445,50 www.praktickagynekologie.cz 31
Medroxyprosteron a Estrogen, fixní kombinace Premella 2,5 Tbl obd 3 28 Wyeth Medica IRL 574,60 673,60 Premella 5 Tbl obd 3 28 Wyeth Medica IRL 574,60 673,60 Premella 2,5 Tbl obd 1 28 Wyeth Medica IRL 191,50 239,50 Premella 5 Tbl obd 1 28 Wyeth Medica IRL 191,50 239,50 Indivina 2mg/5mg Tbl 28 Orion Pharma DK 191,50 310,90 Indivina 2mg/2,5mg Tbl 28 Orion Pharma DK 191,50 310,90 Indivina 1mg/5mg Tbl 28 Orion Pharma DK 191,50 310,90 Indivina 1mg/2,5mg Tbl 28 Orion Pharma DK 191,50 310,90 Indivina 2mg/5mg Tbl 3 28 Orion Pharma DK 574,60 932,70 Indivina 2mg/2,5mg Tbl 3 28 Orion Pharma DK 574,60 932,70 Indivina 1mg/5mg Tbl 3 28 Orion Pharma DK 574,60 932,70 Indivina 1mg/2,5mg Tbl 3 28 Orion Pharma DK 574,60 932,70 Medroxyprogesteron a estrogen Divina Tbl 3 21 Orion Pharma DK 400,00 396,40 Divina Tbl 1 21 Orion Pharma DK 136,10 134,90 Cyclo-Premella Tbl obd 3 28 Wyeth Medica IRL 569,00 667,00 Cyclo-Premella Tbl obd 1 28 Wyeth Medica IRL 189,70 237,70 Diviseq Por tbl nob 3 28 Orion Corp. DK 569,00 919,20 Diviseq Por tbl nob 3 28 Orion Corp. DK 189,70 306,40 Levonorgestrel a estrogen transdermálně Climara duo Emp tts 4xi+4xii Ethical pharm. GB 191,50 394,00
Cyproteron/estradiol Climen Drg 3 21 Schering F 426,70 587,30 Climen Drg 3 21 Schering D 426,70 590,80 Climen Drg 1 21 Schering F 142,20 205,70 Climen Drg 1 21 Schering D 142,20 207,00 1. 1,25 mg konjugovaných estrogenů perorálně, nebo 2. 2 mg mikronizovaného estradiolu perorálně, nebo 3. 50 µg estradiolu transdermálně. Při výběru léčiva a lékové formy se snažíme o dosažení dobré kompliance tolerance a vhodnost léčby, kterou provází spokojenost pacientky. V poslední době se používá estradiol (i progestin) v mikronizované formě, která umožňuje snazší a spolehlivější vstřebávání z trávicího ústrojí. Z lékových forem se nabízí vaginální, transdermální, podkožní nebo intranazální aplikace. V přehledu uvádíme aktualizovaný seznam přípravků určených k hormonální substituční terapii, s uvedením účinné látky i ceny a úhrady daného přípravku k poslednímu vydání číselníku VZP verze 430. Literatura 1. Donát J. Klinické aspekty klimakteria a postmenopauzy. Avicenum, Praha1987: 75 155. 2. Donát J. Substituční léčba estrogeny v klimakteriu a postmenopauze. Moderní gynekologie a porodnictví 1995; 5 (1): 86 92. 3. Donát J. Hormonální substituční terapie. DoMeNa, Hradec Králové 1999. 4. Dvořák K. Přípravky vhodné k substituční terapii registrované v ČR. Moderní gynekologie a porodnictví 1995; 5 (1): 110 118. 5. Whitehead M. Hormone Replacement Therapy. The Pantheon Publishing Group, London 1998. 6. Murín J, Borovský M, Payer J, Killinger Z. Beneficial of HRT in Menopause on Serum Lipid Profile. Europ J Int Med 1998; 9: 105 107. 7. Číselníky VZP verze 430 platná od 1. července 2002. P. Koliba, L. Ševčík, J. Hlavačka Porodnicko gynekologická klinika FNsP Ostrava, Centrum klimakterické medicíny, přednosta kliniky: MUDr. Peter Koliba,CSc. www.praktickagynekologie.cz 33