STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS179574/2010 MUDr. Kateřina Hábová ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem androgenů testosteron parenterální (G03BA03), tj. kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu AGOVIRIN DEPOT INJ SUS 5X2ML/50MG NEBIDO INJ SOL 1X4ML SUSTANON 250 INJ SOL 1X1ML/250MG SUSTANON 250 INJ SOL 1X1ML/250MG a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem androgenů testosteron perorální (G03BA03), tj. kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu UNDESTOR POR CPS MOL 60X40MG vedeném podle ustanovení 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39l zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění účinném do včetně, ve spojení s čl. II bod 5 zákona č. 298/2011 Sb., kterým se mění F-CAU / Strana 1 (celkem 42)

2 zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, a další související zákony (to vše dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem androgenů testosteron parenterální (G03BA03), základní úhradu ve výši 31,5884 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výrokům č. 3, 4 a 5, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39c odst. 5 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem androgenů testosteron perorální (G03BA03), základní úhradu ve výši 16,5670 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem k výroku č. 6, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 3. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu AGOVIRIN DEPOT INJ SUS 5X2ML/50MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 2 211,20 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 27 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ) tak, že je stanovuje takto: F-CAU / Strana 2 (celkem 42)

3 A/END, ONK, GYN, SEX, URN 4. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu NEBIDO INJ SOL 1X4ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 2 653,40 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 27 vyhlášky č. 92/2008 Sb. tak, že je stanovuje takto: A/END, ONK, GYN, SEX, URN 5. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu SUSTANON 250 INJ SOL 1X1ML/250MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 663,35 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 27 vyhlášky č. 92/2008 Sb. tak, že je stanovuje takto: A/END, ONK, GYN, SEX, URN F-CAU / Strana 3 (celkem 42)

4 Toto platí také pro léčivý přípravek SUSTANON 250 INJ SOL 1X1ML/250MG, kód SÚKL , se stavem registrace B. 6. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu UNDESTOR POR CPS MOL 60X40MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že činí 331,34 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 24 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. tak, že je stanovuje takto: L/END, ONK, SEX, URN Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS179574/2010, s těmito účastníky řízení: Biotika, a. s. IČ: Slovenská Lupča 566, Slovenská Lupča, Slovenská republika zastoupen: Dipl. Pharm. Dagmar Sarkar Biotika, a. s. IČ: Slovenská Lupča 566, Slovenská Lupča, Slovenská republika (dále jen jako Biotika ) N.V. ORGANON Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nizozemské království zastoupen: Merck Sharp & Dohme, s. r. o. IČ: Evropská 2588/33a, Praha 6, Česká republika (dále jen jako Organon ) F-CAU / Strana 4 (celkem 42)

5 Bayer Pharma AG HRB283B Müllerstrasse 178, Berlin, Spolková republika Německo zastoupen: Bayer, s. r. o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika (dále jen jako Bayer ) Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupen MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupen MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupen MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupen MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupen MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce F-CAU / Strana 5 (celkem 42)

6 včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení podle ustanovení 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do skupiny léčivých přípravků s obsahem androgenů testosteronu (G03BA03) a mesterolonu (G03BB01). Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. SUKLS179574/2010 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne , a sejmuté dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu AGOVIRIN DEPOT INJ SUS 5X2ML/50MG ANDROGEL 50 MG, GEL V SÁČKU DRM GEL 30X5GM 1% NEBIDO INJ SOL 1X4ML SUSTANON 250 INJ SOL 1X1ML/250MG UNDESTOR POR CPS MOL 60X40MG PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG ANDROGEL 50 MG, GEL V SÁČKU DRM GEL 30X5GM 1% PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Dne Ústav vydal finální hodnotící zprávu a ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS179574/2010, č.j. sukl233385/2011 ze dne Dne Ústav vydal rozhodnutí. Proti rozhodnutí Ústav obdržel tato odvolání účastníků řízení: 1. odvolání společnosti Bayer, ze dne odvolání společnosti Organon, ze dne Dne byla předložena obě odvolání proti rozhodnutí Ústavu Ministerstvu zdravotnictví ČR. Dne bylo Ústavu doručeno rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR5761/2012 ze dne , které nabylo právní moci dne , jímž se zrušuje rozhodnutí Ústavu o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků a věc se vrací k novému projednání v částech výroků č. 1 až 6 a správní řízení se zastavuje v částech výroků č. 7 a 8 tj. v části o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG F-CAU / Strana 6 (celkem 42)

7 neboť odpadl jeho důvod, jelikož dne byla zrušena registrace léčivého přípravku PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG, kód SÚKL (a jeho bratrského kódu SÚKL ) a dne nabylo právní moci rozhodnutí Ústavu ve správním řízení o zrušení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění (sp. zn. SUKLS202442/2010) léčivého přípravku PROVIRON-25 POR TBL NOB 50X25MG, kód SÚKL (a jeho bratrského kódu SÚKL ). Odvolací orgán posuzoval následující body odvolání: Odvolací orgán se nejprve vyjádřil k postupu Ústavu při hodnocení postavení přípravků v reálné klinické praxi. Předmětné přípravky obsahují léčivou látku testosteron v různých chemických strukturách (solích) nebo léčivou látku mesterolon, přičemž se nacházejí v rozličných lékových formách injekční, perorální a transdermální. Odvolatel Bayer namítal, že správní řízení je vedeno s přípravky pro injekční podání, které lze aplikovat pouze zdravotnickým personálem, vedle přípravků perorálních a transdermálních, které si pacient aplikuje sám. Odvolací orgán k tomu uvádí, že Ústav žádnému z předmětných léčivých přípravků nestanovil symbol A v jeho podmínkách úhrady. Z platných SPC není zcela jasné, jaká je aplikace přípravků v injekční lékové formě v reálné praxi. Vzhledem k tomu, že injekci je nutné aplikovat hluboko intramuskulárně (například do hýžďového svalu), je nutné pro tuto aplikaci asistence edukovaného zdravotnického pracovníka. Odvolací orgán má za to, že je potřeba v tomto případě zjistit, jak je k těmto léčivým přípravkům přistupováno v reálné klinické praxi a jakým způsobem jsou aplikovány. K tomu Ústav uvádí, že si znovu vyžádal stanoviska odborných společností (osloveny byly Česká gynekologická a porodnická společnost ČLS JEP, Česká endokrinologická společnost ČLS JEP, Česká onkologická společnost ČLS JEP, Česká urologická společnost ČLS JEP a Česká sexuologická společnost ČLS JEP), na jejichž základě posouzení postavení léčivých přípravků v reálné klinické praxi přehodnotil. Ústav dospěl k závěru, že perorální lékové formy testosteronu jsou terapeuticky nezaměnitelné s parenterálními, jelikož jsou určené jiným skupinám pacientů. ČUS a ČES shodně uvádějí, že hypogonadismus u mužů v mladém a středním věku je léčen injekčními přípravky, zatímco hypogonadismus u starších mužů je léčen perorálními přípravky, resp. parenterální přípravky jsou u starších mužů použity až v případě, že tito tolerovali předchozí perorální léčbu, a to vzhledem k možným komplikacím vycházejícím z nemožnosti okamžitého vysazení parenterálních přípravků, kvůli dlouhotrvajícímu efektu. Obě lékové formy se také nepoužívají v klinické praxi stejně. Z vyjádření ČUS a ČES vyplývá, že hluboko intramuskulárně podané přípravky by měly být podány vyškoleným zdravotnickým personálem a tudíž si je nemůže pacient aplikovat sám. ČSS možnost samoaplikace injekčních přípravků pacientem v obecné rovině nevylučuje, avšak dodává, že v klinické praxi České republiky provádí aplikaci intramuskulárních přípravků zdravotní sestra. Ústav proto stanovil parenterálním formám podmínky úhrady s vykazovacím limitem A. Tyto přípravky tak budou podávány pouze zdravotnickým personálem v rámci ambulantního ošetření, na rozdíl od perorálních přípravků, které si pacient vyzvedne v lékárně oproti předpisu, a které bude moci užívat sám. Ústav uzavřel hodnocení terapeutické zaměnitelnosti předmětných přípravků se závěrem, že perorální a parenterální formy nemají stejné postavení v reálné klinické praxi ČR a tudíž jsou posuzovány samostatně. Blíže je uvedeno v části charakteristika léčivých látek. Odvolací orgán se dále vyjádřil ke stanoviskům odborných společností ze dne , , a Odvolací orgán má za to, že doložená vyjádření odborných společností specifikují vlastnosti a použití předmětných léčivých přípravků z hlediska terapeutického. Nicméně ani v jednom z těchto vyjádření není uvedeno, pro které skupiny pacientů jsou v jednotlivých lékařských odbornostech předmětné léčivé přípravky používané a není zde uvedeno ani, zda se léčivé přípravky ve formě injekcí používají v ambulantní péči nebo v běžném F-CAU / Strana 7 (celkem 42)

8 režimu předepisování na recept. Dále je často zmiňována injekční nebo perorální léková forma, ale není zřejmé, jaké postavení má další léková forma tj. gel, v klinické praxi a do jaké míry je či není tato forma léčivého přípravku s obsahem androgenu zaměnitelná s ostatními předmětnými lékovými formami. Ústav se dle odvolacího orgánu nedostatečně vypořádal s možností ambulantního podávání předmětných léčivých přípravků ve smyslu ustanovení 27 vyhlášky č. 92/2008 Sb. K části námitky se Ústav již vyjádřil výše. Co se týče testosteronu ve formě gelu, Ústav uvádí, že tato léková forma již není součástí revizního správního řízení (v současné době není hrazen žádný léčivý přípravek s obsahem testosteronu v gelu). Léčivému přípravku Androgel s touto lékovou formou byla zrušena maximální cena a výše a podmínky úhrady a proto bylo revizní řízení v části na tento přípravek zastaveno (viz níže). V rámci správního řízení jsou posuzovány pouze perorální (přípravek Undestor) a parenterální lékové formy (přípravky Agovirin depot, Nebido a Sustanon), které jsou hodnoceny zvlášť, jelikož mezi sebou nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Všechny parenterální přípravky mezi sebou zaměnitelné jsou (mají srovnatelnou účinnost, bezpečnost i obdobné postavení v reálné klinické praxi). Liší se mezi sebou pouze ve frekvenci dávkování, což nebylo shledáno jako dostatečný důvod pro jejich vzájemnou nezaměnitelnost. Odlišná frekvence podání je pak zohledněna při stanovení ODTD. Za stejné časové období je tak parenterální léčba hrazena ve stejné výši. Odvolací orgán se dále vyjádřil k referenční indikaci a postavení přípravků v klinické praxi. Předmětné léčivé přípravky jsou používané několika lékařskými odbornostmi. Odvolací orgán je toho názoru, že referenční indikace, kterou Ústav stanovil léčba hypogonadismu je v lékařské praxi obšírným pojmem, který může zahrnovat rozmanité spektrum příčin vzniku a rozvoje daného onemocnění a to zejména v případě, kdy se jedná o rozdílné skupiny pacientů. Přípravky budou indikovány lékaři jednotlivých odborností různým pacientům. Například v onkologické praxi se budou vyskytovat zejména, ne-li pouze, pacienti s onkologickým onemocněním ovlivňujícím mužské pohlavní funkce, kdežto v praxi urologické se bude jednat o pacienty s příznaky hypogonadismu u starších mužů. V jednotlivých lékařských odbornostech bude tedy přístup a algoritmus terapie hypogonadismu zřejmě rozdílný. Ústav se nikterak nezabýval otázkou, zda existují konkrétní skupiny pacientů nebo konkrétní klinické situace v kterých je možné použít pouze (nebo zejména) jeden z předmětných léčivých přípravků resp. pouze (nebo zejména) jednu lékovou formu. Odvolací orgán nepopírá možnost zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků z hlediska jejich terapeutické účinnosti a bezpečnosti, nicméně upozorňuje, že právě v tomto konkrétním případě může léková forma ovlivnit postavení předmětných léčivých přípravků v klinické praxi. K tomu Ústav uvádí, že referenční indikace byla stanovena obdobně jako v minulém rozhodnutí, ale Ústav ji na základě stanovisek odborných společností upřesnil. Jelikož posuzované přípravky byly rozděleny do dvou skupin v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, byly rovněž stanoveny dvě referenční indikace. Ústav v referenční indikaci také zohlednil skutečnost, že přípravky jsou určeny jiným cílovým skupinám pacientů. Pro skupinu přípravků v parenterální formě byla zvolena referenční indikace: substituce testosteronu u mužů v mladém a středním věku u primárních nebo sekundárních hypogonadálních poruch, a pro skupinu přípravků v perorální formě byla zvolena referenční indikace: substituce testosteronu u mužů ve starším věku u primárních nebo sekundárních hypogonadálních poruch. Dále odvolací orgán upozorňuje, že Ústav v napadeném rozhodnutí nestanovil předmětným léčivým přípravkům s obsahem léčivé látky testosteron žádné indikační omezení. Tato skutečnost by tedy znamenala, že předmětné léčivé přípravky budou hrazeny z rozpočtu veřejného zdravotního pojištění v plném znění všech indikací uvedených v platných SPC. Odvolací orgán je toho názoru, F-CAU / Strana 8 (celkem 42)

9 že v případě, že se jedná o takto specifickou terapii jako je léčba hypogonadismu různé etiologie, měl by Ústav vymezit jednotlivé indikace, pro které bude tato léčba hrazena. K tomu Ústav uvádí, že indikační omezení nestanovil perorální ani parenterální lékové formě testosteronu, jelikož ani v současné době žádný z přípravků indikační omezení stanoveno nemá a tedy jsou všechny hrazeny v celém rozsahu indikací uvedených v SPC. Ústav nenalezl žádnou indikaci či skupinu pacientů, pro které by znamenala substituce testosteronem v případě hypogonadismu jen podpůrnou či doplňkovou léčbu. Hypogonadismus je klinický syndrom, vyvolaný testikulárním selháním ve sféře hormonální (sekrece fyziologických hladin testosteronu) a/nebo reprodukční (tvorba dostatečného počtu funkčních spermatozoí) v důsledku poruchy na jedné nebo více úrovních hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy. Léčba testosteronem je indikována u mužů s klasickými příznaky androgenní nedostatečnosti potvrzenými laboratorně s cílem navodit a udržet sekundární pohlavní znaky, zlepšit sexuální funkce, navodit pocit životní pohody, zvýšit svalovou hmotu a sílu a udržet kostní denzitu 22. Ústav nenalezl žádnou terapii, kterou by bylo možno substituci testosteronem nahradit. V případě, že by Ústav stanovil indikační omezení a vyřadil tak některé indikace z úhrady, neměli by tito pacienti dostupnou žádnou hrazenou terapii. Indikační omezení nenavrhl stanovit ani nikdo z účastníků řízení. Blíže je uvedeno v části Stanovení podmínek úhrady. Námitku odvolatelů Bayer a Organon, že léčivé přípravky nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné, shledalo ministerstvo zdravotnictví s ohledem na výše uvedené nedostatky rozhodnutí jako důvodnou. Odvolatel Bayer namítá, že tím, že došlo ke společnému posouzení léčivých přípravků obsahujících zásadně odlišné lékové formy depotních injekcí, perorálních tablet a transdermálního gelu, došlo ke vzniku zcela nedůvodných rozdílů při posuzování skutkově podobných případů. Odvolatel Organon namítá, že předmětné přípravky nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné, jelikož předmětné přípravky se liší v lékové formě i v intervalech dávkování. Odvolatel Bayer má za to, že již během správního řízení předložil Ústavu dostatečné důkazy o tom, že předmětný léčivý přípravek NEBIDO INJ SOL 1X4ML se od ostatních předmětných léčivých přípravků odlišuje lékovou formou, klinickým využitím, zásadními vlastnostmi (četnost aplikace, stálost fyziologických hladin testosteronu, ovlivnění metabolických funkcí, HDL a LDL cholesterolu) i svou bezpečností. Jak je již uvedeno výše, odvolací orgán považuje posouzení lékových forem a jejich postavení v klinické praxi Ústavem za nedostatečné, a proto shledává námitku v této části důvodnou. K této námitce se již Ústav vyjádřil výše. K části námitky týkající se četnosti aplikace přípravků uvádí odvolací orgán, že rozdílná frekvence dávkování předmětných léčivých přípravků ještě sama o sobě není dostatečným důvodem pro neposuzování předmětných léčivých přípravků jako v zásadě terapeuticky zaměnitelných a ve skupinách v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků bývají naopak rozdílné frekvence dávkování mezi jednotlivými léčivými přípravky časté a pamatuje na ně např. i metodika Ústavu při výpočtu úhrad. Tuto část námitky považuje odvolací orgán za nedůvodnou. Část námitky odvolatele Bayer týkající se rozdílů zásadních vlastností léčivého přípravku NEBIDO INJ SOL 1X4ML a ostatních předmětných léčivých přípravků považuje odvolací orgán za nedůvodnou. Odvolatel se odkazuje na klinickou studii SAAD Odvolací orgán souhlasí s tvrzením Ústavu, že retrospektivní kohortová studie SAAD 2007 byla provedena jako otevřená, s malým počtem pacientů a bez kontrolní skupiny a dodává, že studie zkoumala účinky podávání parenterálního testosteron undekonátu (jakožto formy testosteronu obsaženou v léčivém přípravku NEBIDO) v kohortě pacientů a nikoliv porovnání účinků parenterálního testosteron undekonátu proti ostatním formám testosteronu v ostatních předmětných léčivých přípravcích. Na základě F-CAU / Strana 9 (celkem 42)

10 samotného hodnocení studie SAAD 2007 tak nelze usuzovat na to, že předmětné léčivé přípravky nejsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné. K části námitky odvolatele Bayer týkající se schopnosti přípravku NEBIDO udržet stálost fyziologických hladin testosteronu, uvádí odvolací orgán následující. Kromě vlastních argumentů odkázal odvolatel Bayer i na stanovisko České urologické společnosti (dále jen jako ČUS ) ze dne , která v tomto stanovisku uvedla, že zejména s ohledem na dlouhodobé udržení hladin testosteronu při současně velmi malém výskytu nežádoucích účinků a nízkém požadavku na pacientovu compliance, představuje přípravek NEBIDO při srovnání s ostatní dostupnou terapií jedinečný benefit v managementu androgenního deficitu. K dlouhodobému udržení hladiny testosteronu Ústav uvedl, že toto může být spojeno s větším pohodlím pro pacienta - odvolací orgán k tomu dodává, že např. za zvýšenou součinnost pacienta lze přiznat bonifikaci v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků, je-li tato náležitě podložena, avšak sama o sobě není důvodem pro tvrzení, že předmětné léčivé přípravky nejsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Odvolací orgán tuto část námitky odvolatelů považuje za nedůvodnou. Část námitky odvolatele Bayer, že předmětný léčivý přípravek NEBIDO disponuje rozdílnou bezpečností v porovnání s ostatními předmětnými léčivými přípravky, považuje odvolací orgán za nedůvodnou. Odvolací orgán se odkazuje na spisový podklad Kubíček 2006, ze kterého jednoznačně vyplývá, že z pohledu bezpečnosti nejsou akceptovatelné pouze alkylované preparáty (jako je 17-alfa metyltestosteron) a to vzhledem k potenciální hepatotoxicitě, což ale není případ předmětných léčivých přípravků. V zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky nemusí mít zcela identickou míru bezpečnosti, protože např. ustanovení 9 vyhlášky č.92/2008 Sb. dokonce předpokládá existenci předmětných léčivých přípravků s v zásadě vyšší mírou bezpečnosti oproti ostatním v zásadě terapeuticky zaměnitelným léčivým přípravkům. Odvolatel Bayer namítá, že napadené rozhodnutí vychází z nedostatečně a nesprávně zjištěného skutkového stavu, když Ústav neposoudil skutečnosti, které jsou mu známé z jeho úřední činnosti ve smyslu ustanovení 50 odst. 1 správního řádu, zejména dokumentace z periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti léčivého přípravku podle ustanovení 92 odst. 7 zákona o léčivech a údaje z databáze nežádoucích účinků Světové zdravotnické organizace (dále jen jako WHO ), ačkoliv tyto skutečnosti mají zásadní význam pro posouzení bezpečnosti jakožto jednoho ze zákonných kritérií uvedených v ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění, jakož i v ustanovení 39b odst. 2 písm. a) téhož zákona. Odvolací orgán k tomu uvádí, že obecnou a nekonkrétní námitku, že Ústav některými informacemi o bezpečnosti nedisponuje, ačkoliv by teoreticky měl, považuje za bezpředmětnou. Odvolací orgán nemá důvod se domnívat, že by Ústav jemu známé relevantní informace o bezpečnosti předmětných léčivých přípravků při jejich posuzování v rámci správního řízení účastníkům řízení zamlčel. Ústav se hodnocením bezpečnosti předmětných léčivých přípravků zabýval na str. 22 až 23 napadeného rozhodnutí a odvolatel Bayer neuvádí žádné konkrétní pochybení, kterého by se měl Ústav při hodnocení bezpečnosti předmětných léčivých přípravků dopustit. Odvolací orgán tuto část námitky odvolatele Bayer považuje za nedůvodnou. Odvolatel Bayer namítá, že Ústav posuzování terapeutické účinnosti přípravků zúžil na posuzování farmakokinetických vlastností a schopnosti příslušného přípravku udržet plazmatické hladiny androgenu v terapeutických koncentracích. Odvolatel však neuvádí, zda se Ústav v rámci této namítané argumentace dopustil nějakých konkrétních pochybení. Na str. 19 napadeného rozhodnutí Ústav s odkazem na spisový podklad Kubíček 2006 uvedl, že současná doporučení pro hormonální substituční terapii androgeny uvádí jako optimální dosažení sérových hladin testosteronu, které jsou adekvátní hladinám mužů mladšího až středního věku s nutností vyhýbat se dosažení suprafyziologických hodnot. Odvolací orgán k tomu dodává, že F-CAU / Strana 10 (celkem 42)

11 v tomto spisovém podkladu je také uvedeno, že z hlediska užitku léčby pro pacienta a bezpečnosti terapie je třeba zvážit hodnoty optimálních sérových hladin, kterých je možné léčbou dosáhnout. V současnosti jsou doporučovány sérové hladiny adekvátní hladinám mužů mladšího až středního věku, které mají být terapeutickým cílem. Pakliže je při terapii pomocí předmětných léčivých přípravků třeba zvážit hodnoty optimálních sérových hladin, potom není nic překvapivého, že se Ústav při hodnocení účinnosti předmětných léčivých přípravků zabýval právě sérovými hladinami androgenů odvolací orgán tak bez dalšího shledává upozornění odvolatele Bayer na zúžení argumentace Ústavu ohledně účinnosti předmětných léčivých přípravků jako irelevantní. Odvolatel Organon namítá, že Ústav nepodrobuje údaje z SPC předmětných léčivých přípravků řádnému zhodnocení, přičemž z porovnání SPC je zřejmé, že účinnost a doba nástupu účinku jednotlivých předmětných léčivých přípravků se výrazně liší. Odvolací orgán k tomu uvádí, že při posuzování terapeutické zaměnitelnosti či nezaměnitelnosti nelze ve většině případů vycházet pouze z údajů uvedených v SPC. Dle názoru odvolacího orgánu, by údaje uvedené v SPC měly sloužit v procesu hodnocení vzájemné terapeutické zaměnitelnosti zejména k tomu, aby se zhodnotilo, nakolik se léčivé přípravky v různých aspektech liší a na základě těchto informací by měl Ústav dále zkoumat reálnou situaci v klinické praxi. Ústav při hodnocení účinnosti předmětných léčivých přípravků kromě hodnocení SPC vycházel i z dalších spisových podkladů, což je zřejmé ze str. 19 až 22 napadeného rozhodnutí, kde se Ústav hodnocením účinnosti předmětných léčivých přípravků zabývá. Nicméně jak je již uvedeno výše, je možné, že například rozdílnost lékových forem jednotlivých předmětných léčivých přípravků může vést k zásadním rozdílům v jejich postavení v klinické praxi. Postup Ústavu je tak v části zhodnocení postavení léčivých přípravků v reálné klinické praxi nepřezkoumatelný. K tomu Ústav uvádí, že posouzení postavení přípravků v reálné klinické praxi přehodnotil na základě stanovisek odborných společností prezentovaných níže. Nově jsou lékové formy perorálního a parenterálního testosteronu posouzeny jako terapeuticky vzájemně nezaměnitelné. K námitce odvolatele Bayer, že v souvislosti s posouzením předmětných léčivých přípravků jako v zásadě terapeuticky zaměnitelných, došlo ke vzniku nedůvodných rozdílů při posuzování skutkově podobných případů, jelikož je v rozporu s rozhodovací praxí správních orgánů, aby byly společně posuzovány všechny lékové formy příslušných léčivých přípravků, uvádí odvolací orgán, že rozdílná léková forma posuzovaných léčivých přípravků není bez dalšího dostatečným důvodem pro odmítnutí posuzování těchto přípravků v rámci jedné společné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků, jelikož terapeutická zaměnitelnost je dána právě ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, které o rozdílné lékové formě posuzovaných léčivých přípravků nepojednává. Námitka byla shledána jako nedůvodná. Odvolatel Bayer jako příklad samostatného posuzování rozdílných lékových forem uvádí skupinu č. 107 a 108 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a referenční skupinu č. 42/1 a č. 42/2. Do skupiny č. 107 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění náleží ženské pohlavní hormony ze skupiny estrogenů, perorální podání a do skupiny č. 108 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění pak ženské pohlavní hormony ze skupiny estrogenů, ostatní cesty aplikace. Odvolací orgán k tomu uvádí, že naopak všechny předmětné léčivé přípravky bez ohledu na jejich lékovou formu náleží jen do jedné skupiny č. 106 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (mužské pohlavní hormony) na základě příslušnosti předmětných léčivých přípravků ke skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak nelze automaticky usuzovat na množství skupin v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků, které do této skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění náleží. Členění léčivých látek do skupin přílohy č. 2 nemusí odpovídat členění do referenčních skupin a nelze ani s referenčními skupinami zaměňovat. F-CAU / Strana 11 (celkem 42)

12 Odvolací orgán má tak za to, že odkazovaná správní řízení (odlišné referenční indikace) nepředstavují skutkově podobný případ z pohledu nutnosti vedení odděleného správního řízení pro různé lékové formy předmětných léčivých přípravků (jedna referenční indikace). Odvolací orgán hodnotí námitku odvolatele Bayer jako nedůvodnou. Odvolatel Bayer napadl způsob stanovení ODTD a uvádí, že výše stanovených ODTD pro jednotlivé léčivé látky jsou nesprávné. Odvolatel uvádí, že při stanovení ekvipotentních dávek dle androgenní účinnosti je nezbytně nutné vycházet z obsahu testosteronu a nikoliv z jeho různých esterů, přičemž je vždy nutné vzít v potaz odlišné molekulové hmotnosti příslušných látek a náležitě je správně přepočítat. Odvolatel je toho názoru, že látky testosteron isobutyrát a testosteron undekanoát obsahují odlišné množství testosteronu v 1 mg sloučeniny a Ústav při stanovení základní úhrady zcela chybně započítal do výše úhrady také nosič, který má za úkol modifikovat farmakokinetické vlastnosti testosteronu, aniž by přímo ovlivnil jeho farmakodynamické vlastnosti. Odvolací orgán k tomu uvádí, že výše DDD pro parenterální a perorální podání je vyjádřena jako deklarované množství esteru testosteronu undekanoátu. DDD pro transdermální formu je vyjádřeno jako deklarované množství testosteronu. U přípravků s obsahem androgenů je dále uvedena informace, že u těch léčivých přípravků, které jsou podávány vzhledem k jejich rozličné chemické struktuře a tedy i dostupnosti v organismu (bioavailability) jako depotní, tedy v určitých intervalech, je výše jejich DDD kalkulována jako dávka/dávkovací interval. Pokud je léčivý přípravek podáván cyklicky, je výše jeho DDD stanovena tak, že celková dávka je dělena dávkovacím intervalem. Z toho je tedy zřejmé, že výše DDD 18mg, která je stanovena pro ester testosteronu podaný parenterálně je již dávkou přepočtenou na jeden den terapie (terapeutického cyklu). Ústav stanovil výši ODTD pro směs esterů testosteronu, testosteron undekanoát a testosteron isobutyrát v nižší hodnotě než je hodnota DDD. ODTD nižší než DDD lze vzít v úvahu pouze tehdy, že Ústav řádně toto stanovení odůvodní tj. například v případě stanovení ekvipotentních dávek nebo pokud by stanovením vyššího ODTD došlo k překročení maximálních dávek. Stanovení ODTD bylo shledáno jako nepřezkoumatelné. K tomu Ústav uvádí, že v novém projednání stanovil ODTD v předchozích výších, avšak dostatečně vysvětlil, proč nemohl postupovat jiným způsobem (ODTD testosteron undekanoátu stanovená ve výši DDD by překračovala nejvyšší dávku uvedenou v SPC pro udržovací léčbu: DDD bylo této soli stanoveno na 18 mg/den avšak v SPC se jako nejvyšší dávkování uvádí 1000 mg/10 týdnů, což odpovídá cca 14,3 mg/den. Odborné společnosti ČSS a ČES však uvádí obvyklé dávkování v ČR ještě nižší mg/12 týdnů, což odpovídá cca 10,2 mg/den) Z uvedeného je zřejmé, že DDD překračuje běžně používané dávky v ČR. Perorální lékové formě testosteronu byla stanovena ODTD ve výši DDD, která odpovídá dávkování v SPC i reálné klinické praxi. Parenterální lékové formy mají stanoveny 3 výše ODTD s ohledem na složení (sůl testosteronu). Jak uvádí samo Ministerstvo zdravotnictví, stanovená DDD se váže k testosteron undekanoátu směs esterů testosteronu ani testosteron isobutyrát tak DDD stanovenu nemají a tedy Ústav mohl při stanovení ODTD vycházet pouze ze stanovisek odborných společností a SPC. Testosteron undekanoát má stanovenou ODTD pod hranicí DDD proto, že DDD převyšuje jak dávkování uvedené v SPC, tak dávkování obvyklé pro klinickou praxi v České republice (potvrzené třemi odbornými společnostmi) blíže viz část Stanovení ODTD. Odvolací orgán je toho názoru, že se Ústav nedostatečně vypořádal s otázkou možnosti stanovení ekvipotence ODTD předmětných léčivých přípravků i přes to, že ho na tuto možnost odvolatel Bayer upozorňoval již během správního řízení. Zároveň však odvolací orgán konstatuje, že odvolatel Bayer během správního řízení sice doložil přepočet obsahu testosteronu v jednotlivých léčivých přípravcích a návrh jejich případné ekvipotence, nicméně nikterak nedoložil, že tyto látky a jejich navrhované ODTD jsou terapeuticky ekvipotentní také v reálné klinické praxi. F-CAU / Strana 12 (celkem 42)

13 K tomu Ústav uvádí, že ekvipotentní dávky stanoveny nebyly, jelikož toto stanovení by bylo možné provést pouze na základě řádného doložení srovnatelné účinnosti (např. v podobě klinické studie) takovými podklady však nedisponuje a ani žádný z účastníků tyto podklady Ústavu nezaslal. Také Česká endokrinologická společnost ČLS JEP se dne vyjádřila, že substituční terapie testosteronem je trvalou formou substituce, dávka se řídí individuální klinickou odpovědí a všeobecně platné ekvipotentní dávky nelze testosteronu stanovit. Odvolatel Bayer ve svém odvolání namítá, že Ústav neuplatnil při stanovení výše ODTD jednotný postup. Zatímco v případě přípravku Agovirin depot Ústav stanovil výši ODTD až na horní hranici dávkování v souladu s SPC, Přípravek Nebido má stanoveno ODTD uprostřed dávkovacího intervalu uvedeného v SPC. Odvolací orgán uvádí, že pokud Ústav zvolí ke stanovení výše ODTD léčivého přípravku ustanovení 18 odst. 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy tak, že výše stanovené ODTD odpovídá běžnému dávkování uvedenému v platném SPC léčivého přípravku, měl by se řídit informacemi v něm uvedenými. Pokud dojde k situaci, že dávkování léčivého přípravku je uvedeno ve formě dávkovacího intervalu a Ústav si zvolí jakoukoliv dávku rovnou dolní nebo horní hranici intervalu nebo případně dávku v mezích intervalu, je však jeho povinností tuto svou volbu zdůvodnit. Odvolací orgán shledává tuto námitku odvolatele Bayer jako nedůvodnou. Odvolatel Bayer namítá, že z důvodu nesprávného posouzení v zásadě terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků a nesprávných výší ODTD stanovil Ústav nesprávnou výši základní úhrady a nesprávnou výši úhrady předmětných léčivých přípravků Nebido. Odvolací orgán k tomu uvádí, že v návaznosti na skutečnost, že se výše základní úhrady, respektive i výše úhrady jednotlivých předmětných léčivých přípravků, odvíjí od posouzení terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků a stanovených výší ODTD, shledává tuto námitku odvolatele Bayer jako důvodnou. K otázce terapeutické zaměnitelnosti se již Ústav vyjádřil výše. Také základní úhrada byla stanovena nově v návaznosti na přehodnocení terapeutické zaměnitelnosti předmětných přípravků. K námitce odvolatele Bayer, že Ústav přípravku Nebido nepřiznal bonifikaci za účinnost, bezpečnost a míru součinnosti pacienta, uvádí odvolací orgán, že Ústav dne vyzval všechny účastníky řízení k poskytnutí součinnosti ve věci doložení analýzy nákladové efektivity pro bonifikaci přípravku Nebido, dále analýzy dopadu na rozpočet prostředků z veřejného zdravotního pojištění a konečně i plných znění klinických studií, dokládajících odborné důvody pro bonifikaci včetně plných znění klinických studií výchozích pro analýzu nákladové efektivity. Odvolatel Bayer ve svém vyjádření k výzvě k součinnosti ze dne předložil několik odborných publikací jako důkaz pro posouzení bezpečnosti, účinnosti a míry součinnosti u předmětného léčivého přípravku. Odvolatel Bayer zaslal také analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu na rozpočet přípravku Nebido vs. referenční produkt. V této analýze provádí rozpočet ve třech scénářích, a to oproti současnému stavu základní úhrady, oproti referenčnímu přípravku se započtením nákladů na aplikaci přípravku a oproti referenčnímu přípravku bez započtení nákladů na aplikaci přípravku. Dle odvolacího orgánu odvolatel Bayer předložil několik studií a odborných publikací, které hodnotí různé vlastnosti testosteron undekanoátu v porovnání s různými jinými formami testosteronu. Nicméně nikterak tyto studie ani odborné publikace nekomentoval, ale pouze uvedl jejich výsledky. Není tedy zcela zřejmé, jaký dopad na reálnou klinickou praxi tyto výsledky mají. Odvolací orgán je toho názoru, že pokud účastník řízení resp. odvolatel během správního řízení žádá o bonifikaci svého léčivého přípravku, měl by si být vědom, jaké požadavky na něho v tomto ohledu klade ustanovení 8 a 9 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Dle odvolacího orgánu nestačí pouze konstatovat, že léčivý přípravek se svou účinností, bezpečností nebo mírou součinnosti pacienta na terapii liší od ostatních léčivých přípravků posuzovaných ve společném správním řízení. Změny farmakokinetické, farmakodynamické či změny v hodnotách sledovaných laboratorních F-CAU / Strana 13 (celkem 42)

14 parametrech nelze vždy považovat za důkaz o klinickém dopadu na zdravotní stav pacienta v reálné klinické praxi. Pouhé uvedení souhrnu metodiky a výsledků z doložených studií bez jejich odborného komentáře nemůže nikterak vyjádřit, z jakého důvodu účastník řízení tuto studii doložil a jaká je aplikace těchto výsledků ve smyslu udělení bonifikace léčivému přípravku. Odvolací orgán považuje podklady pro přiznání bonifikace přípravku Nebido jako nedostatečné. Co se týká analýzy nákladové efektivity, porovnal odvolatel Bayer přípravek Nebido s referenčním přípravkem. Z výpočtů odvolatele Bayer vyplývá, že při zohlednění frekvence aplikace a její ceny je roční terapie léčivým přípravkem Nebido levnější než terapie referenčním léčivým přípravkem Agovirin depot. I přes skutečnost, že odvolací orgán shledává doložení důkazů pro přiznání bonifikace předmětnému léčivému přípravku pro účinnost, bezpečnost a součinnost, jako nedostatečné, má odvolací orgán za to, že výpočet doložený odvolatelem Bayer měl Ústav v napadeném rozhodnutí zhodnotit a důkladně vysvětlit z jakého důvodu jej považuje za nedostatečný. Vzhledem k výše uvedenému shledává odvolací orgán postup Ústavu ve věci stanovení bonifikace pro předmětný léčivý přípravek NEBIDO za nepřezkoumatelný. Odvolací orgán dále podotýká, že odvolatel Bayer v rámci svého odvolání za účelem zhodnocení možnosti přiznání bonifikace předmětných léčivých přípravků Nebido rovněž odkazuje na podklad Dandona P, Rosenberg MT: A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int K Clin Pract 2010; 64: (dále jen DANDONA 2010 ), odvolací orgán však takový podklad nenalezl mezi odkazovanými podklady ze str. 17 a 18 napadeného rozhodnutí a ani sám odvolatel Bayer tento podklad neuplatnil během správního řízení v prvním stupni. Odvolatel Bayer mohl jím důkaz DANDONA 2010 odkazovaný v rámci svého odvolání, uplatnit již v průběhu správního řízení v prvním stupni, když se jedná o studii z roku Odvolatel Bayer tak mohl uplatnit tento nový důkaz, který by byl způsobilý ovlivnit podobu napadeného rozhodnutí, již dříve v průběhu prvoinstančního řízení, přesto tak neučinil. K tomu Ústav uvádí, že v novém projednání bonifikaci přípravku Nebido nepřiznal a bonifikací se dále nezabýval z důvodu, že žadatel v novém projednání o bonifikaci nepožádal a nezaslal Ústav žádné podklady. Kromě toho je přípravek Nebido referenčním přípravkem pro stanovení základní úhrady za ODTD parenterálních lékových forem testosteronu. Stanovení bonifikace tak postrádá smysl vzhledem k tomu, že posuzování vhodnosti bonifikace se v souladu s ustanoveními 9, 10 vyhlášky č. 92/2008 Sb. zakládá na zhodnocení rozdílů mezi referenčním přípravkem a přípravkem, který o bonifikaci žádá. Společnost Bayer zdůrazňovala v souvislosti se stanovením bonifikace zejména skutečnost, že přípravek Nebido je v depotní lékové formě a na rozdíl od ostatních se dávkuje pouze 4x ročně. K tomu Ústav uvádí, že ustanovení 15 odst. 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb. uvádí, že u lékových forem s řízeným uvolňováním, rychlorozpustných, retardovaných, depotních nebo obdobně upravených může být úhrada zvýšena až o 10% vůči přípravkům v zásadě terapeuticky zaměnitelným v lékových formách bez uvedených vlastností, a to v případě prokazatelné vyšší účinnosti nebo bezpečnosti. Zde však vyšší účinnost ani bezpečnost prokázána nebyla. Odvolatel Organon namítá, že Ústav v napadeném rozhodnutí nedostatečně označuje podklady pro rozhodnutí, na kterých je rozhodnutí založeno. Odvolatel uvádí, že Ústav v seznamu podkladů pro rozhodnutí uvedeném na str. 17 až 18 napadeného rozhodnutí uvádí podklady ve formě odkazu webové stránky, která mnohdy odkazuje na celou databázi. Dle názoru odvolatele Organon není takto možné odkazovat, protože je pak zcela nejasné, jaké konkrétní dokumenty z dané databáze mají být podkladem pro rozhodnutí a jaké podkladem být nemají. K této námitce odvolací orgán konstatuje, že specifikace konkrétních SPC, DDD a údajů z databáze registrovaných léčivých přípravků je zjistitelná ze spisu, kde jsou všechny konkrétní podklady založeny ve formátu pdf nebo png a kde si účastník řízení může ověřit, jaké konkrétní SPC, DDD nebo léčivé přípravky měl Ústav zřejmě na mysli. Nad to odvolací orgán uvádí, že i z dikce finální hodnotící zprávy a rozhodnutí je patrné, o jakých léčivých přípravcích je vedeno správní řízení a není proto důvod myslet si, že ostatní SPC a DDD F-CAU / Strana 14 (celkem 42)

15 nesouvisejících léčivých přípravků nebo jiné registrované léčivé přípravky jsou podklady pro napadené rozhodnutí. Odvolací orgán hodnotí tuto námitku jako nedůvodnou. Odvolatel Organon dále namítá, že se Ústav v napadeném rozhodnutí odkazuje na podklady, které nejsou uvedeny v seznamu podkladů pro rozhodnutí na str napadeného rozhodnutí, přičemž se odkazuje na ustanovení 68 odst. 3 správního řádu. Konkrétně se jedná o stanovisko odborných společností. Odvolací orgán k tomu uvádí, že z dikce uvedeného ustanovení je zřejmé, že veškeré podklady, z kterých Ústav vycházel při svém rozhodování, mají být v odůvodnění uvedeny. Správní řád neukládá povinnost, aby podklady pro rozhodnutí byly uvedeny v soupise seznamu podkladů pro rozhodnutí. Ústav uvádí, že požádal odborné společnosti o stanoviska a specifikuje všechny přijaté podání od odborných společností. Ústav celkem přijal 3 odborná stanoviska, a to od Sexuologické společnosti ČLS JEP, České onkologické společnosti ČLS JEP a České endokrinologické společnosti ČLS JEP. Všechna tato podání jsou také založena ve spise. Ústav naplnil ustanovení 68 odst. 3 správního řádu dostačujícím způsobem. Odvolací orgán hodnotí tuto námitku jako nedůvodnou. Odvolatel Organon namítá, že ve spise nejsou založeny podklady označené pod čísly 14, 15, 17, 18, 19 a 20. Odvolací orgán zjistil, že podklady uvedené pod č. 15, 17, 18, 19 a 20 jsou ve spisové dokumentaci k dohledání v rámci vyjádření odvolatele Bayer ze dne Odvolací orgán nenalezl ve spise pouze podklad uvedený pod č. 14 Lincová D, Farghali H. Základní a aplikovaná farmakologie. Galen 2007: (dále jen jako Lincová 2007 ). Podklad Lincová 2007 je uveden jednak v seznamu podkladů pro rozhodnutí a zároveň sám Ústav na tento podklad v napadeném rozhodnutí odkazuje, např. str. 22 první odstavec. V případě, že podkladem pro rozhodnutí je knižní publikace, jedná se o důkaz, který je nutný založit do spisu, alespoň citovanou část této publikace. Odvolací orgán je přesvědčen, že Ústav měl založit kopie relevantních stran předmětné publikace (včetně stran obsahujících bibliografické údaje nutné k nezpochybnitelné identifikaci díla) do spisu, neboť v opačném případě je jeho postup dokazování, resp. práce s tímto podkladem, nepřezkoumatelný. Odvolací orgán musí dále konstatovat, že odkaz na chybějící publikaci není takového charakteru, že závěry v napadeném rozhodnutí jsou výlučně utvořeny na základě této publikace a není možné považovat skutečnost, že na základě jiných podkladů by nebylo možné dospět ke stejným závěrům a stanoviskám z napadeného rozhodnutí, za pravdivou. Odkaz z chybějící publikace se týká zejména léčivé látky mesterolon (léčivý přípravek PROVIRON), která není předmětem odvolání, proto také odkaz na chybějící publikaci není stěžejní pro posouzení odvolacím orgánem. Na základě výše uvedeného hodnotí odvolací orgán tuto námitku odvolatele Organon jako nedůvodnou. K tomu Ústav doplňuje, že zmiňovaná publikace již není součástí podkladů pro rozhodnutí. Dne Ústav vydal usnesení o stanovení lhůty pro podávání návrhů a předkládání důkazů po vrácení řízení z Ministerstva zdravotnictví, ve kterém k tomuto účastníkům řízení stanovil lhůtu v délce 10 dní od doručení tohoto usnesení. Dne bylo Ústavu doručeno podání společnosti Organon. Společnost Organon nadále trvá na svém stanovisku, že posuzované přípravky nejsou vzájemně terapeuticky zaměnitelné, jelikož se liší jednak způsobem podání přípravků (aplikace pacientem vs. aplikace zdravotnickým personálem) a jednak svým dávkováním a účinky. Např. SPC přípravku Sustanon 250 uvádí, že jednotlivá dávka přípravku Sustanon vede ke zvýšení celkové plazmatické hladiny testosteronu s maximem hodnot přibližně 70 nmol/l (Cmax), které je dosaženo přibližně za hodin (tmax) po podání. Plazmatické hladiny testosteronu se vrátí k dolní hranici normálního rozmezí u mužů přibližně za 21 dnů. Oproti tomu jednorázové podání ( mg) přípravku Undestor vyvolá klinicky signifikantní zvýšení celkové plazmatické hladiny testosteronu s maximem přibližně 40 nmol/l (Cmax) dosažených přibližně 4 5 hodin (t max) po podání. Zvýšená plazmatická hladina F-CAU / Strana 15 (celkem 42)

16 testosteronu přetrvává po dobu nejméně 8 hodin (SPC). Vedle toho 5 g gelu přípravku Androgel vyvolává průměrný vzrůst koncentrace testosteronu v plasmě přibližně o 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l). Dále je v řízení třeba blíže specifikovat referenční indikaci. Společnost Organon na závěr svého podání požaduje založení do spisu všech dokumentů a podkladů, na kterých mají být založeny další úvahy a budoucí rozhodnutí Ústavu, a aby byla účastníkům stanovena lhůta k vyjádření se k těmto podkladům. K tomu Ústav uvádí, že v novém projednání dospěl k názoru, že perorální a parenterální přípravky jsou vzájemně terapeuticky nezaměnitelné (viz níže stanoviska odborných společností a charakteristika léčivé látky ), protože nemají obdobné postavení v reálné klinické praxi (parenterální přípravky jsou aplikovány pouze zdravotnickým personálem a podávají se mladším mužům a perorální přípravky se vydávají na recept, pacient je užívá sám a jsou určeny pro starší muže). Všechny parenterální přípravky mezi sebou zaměnitelné jsou (mají srovnatelnou účinnost, bezpečnost i obdobné postavení v reálné klinické praxi). Liší se mezi sebou pouze ve frekvenci dávkování, což nebylo shledáno jako dostatečný důvod pro jejich vzájemnou nezaměnitelnost. Odlišná frekvence podání je pak zohledněna při stanovení ODTD. Za stejné časové období je tak léčba hrazena ve stejné výši. Ústav však podotýká, že odlišná frekvence dávkování nemá na posouzení zaměnitelnosti vliv, jak také uvádí Ministerstvo zdravotnictví výše. Ústav vzhledem k samostatnému posuzování perorální a parenterální lékové formy stanovil také dvě referenční indikace, přičemž zohlednil skutečnost, že každá z lékových forem je primárně určená jiným skupinám pacientů. Ústav se tak zabýval otázkou, zda existují konkrétní skupiny pacientů nebo konkrétní klinické situace, v kterých je možné použít pouze (nebo zejména) jeden z předmětných léčivých přípravků resp. pouze (nebo zejména) jednu lékovou formu. Ústav dále konstatuje, že do spisové dokumentace založil veškeré dokumenty a podklady (včetně stanovisek odborných společností), ze kterých při hodnocení vycházel. Účastníkům řízení bude také poskytnuta lhůta pro vyjádření se k těmto podkladům v souladu s ustanovením ustanovením 36 odst. 3 správního řádu. Dne Ústav požádal o stanovisko odborné společnosti k otázce terapeutické zaměnitelnosti, referenční indikace, výše ODTD a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem androgenů. Osloveny byly Česká gynekologická a porodnická společnost ČLS JEP (ČGPS), Česká endokrinologická společnost ČLS JEP (ČES), Česká onkologická společnost ČLS JEP (ČOS), Česká urologická společnost ČLS JEP (ČUS) a Česká sexuologická společnost ČLS JEP (ČSS). Dne bylo Ústavu doručeno podání České sexuologické společnosti ČLS JEP, ve kterém odborná společnost sdělila, že přípravky v odlišných lékových formách testosteronu mají kromě Androgelu obdobnou terapeutickou účinnost a bezpečnost. Androgel má nižší účinnost. Parenterální a perorální přípravky mají v klinické praxi podobné postavení. Injekční forma je výhodnější např. při léčbě transsexuálů a hypogonadických pacientů s výrazným deficitem testosteronu. V zásadě je možné, aby si pacient po poučení aplikoval parenterální přípravky sám (v naší praxi je běžnější, že přípravky aplikuje zdravotní sestra). Společnost dále uvádí, že s Androgelem mnoho zkušeností nemá, jelikož se spíše používá u dětí a žen pro lokální aplikaci nízkých dávek testosteronu. Parenterální a perorální přípravky jsou aplikovány pacientům s hypogonadismem, transsexuálním pacientům a pacientům s andropauzou, zejm. s nízkou sexuální apetencí. Dávkování se řídí podle hladiny testosteronu a subjektivních pocitů pacienta. Běžné dávkování je u LP Undestor 1-4 tablety denně, Agovirin depot 1 ampule 1x týdně, Sustanon 1 ampule 1x za 3-4 týdny a Nebido 1 ampule 1x za 3 měsíce. V těchto dávkách jsou přípravky srovnatelně účinné. Délka podávání závisí na indikaci léčby. Dne bylo Ústavu doručeno podání České urologické společnosti ČLS JEP, ve kterém odborná společnost uvádí, že perorální, intramuskulární a transdermální formy testosteronu mají srovnatelnou terapeutickou účinnost. Z hlediska bezpečnosti se při výskytu nežádoucích účinků F-CAU / Strana 16 (celkem 42)

17 (hemokoncentrace při zvýšené tvorbě erytrocytů) či při konkomitantním výskytu nádorových onemocnění (prostaty, prsu, jater) jeví jako výhodnější preparáty perorální a transdermální, které umožňují okamžité vysazení léku. Proto je parenterální podávání vhodné spíše u mladších mužů či u starších mužů, kteří již byli nějakou dobu testosteronem v perorální či transdermální formě léčeni. Z výše uvedených důvodů je méně vhodné začínat léčbu depotními intramuskulárními preparáty u starších pacientů s vyšší pravděpodobností vzniku nádorového onemocnění a cévních příhod. Parenterální a perorální přípravky s obsahem testosteronu mají obdobné klinické postavení. V současné době je na trhu dostupný jediný parenterálně podávaný přípravek s obsahem testosteronu a to testosteron undekanoát. Výhodou parenterálního testosteron undekanoátu oproti perorálnímu testosteron undekanoátu je, jak ve své studii uvádí Aversa A et al. (18), statisticky významný nárůst (p<0,00001) celkového a volného testosteronu při aplikaci intramuskulární depotní formy testosteron undekanoátu. V průběhu prvních šesti měsíců léčby nebyl rozdíl mezi placebem a perorální formou testosteron undekanoátu při hodnocení celkového a volného testosteronu. Po převedení perorální formy testosteron udekakanoátu na depotní formu po šesti měsících studie došlo k nárůstu celkového i volného testosteronu. Parenterální forma testosteronu je též vhodná u pacientů, kde se obáváme nižší compliance při perorální či transdermální léčbě. Parenterální injekční preparáty musí podávat vyškolený zdravotnický personál. Ostatní formy může pacient užívat sám. Androgel je testosteronový transdermální preparát s dobrou farmakokinetiku, má popisovánu menší fluktuaci hladin testosteronu oproti p.o. a i.m. preparátům a dobrou účinnost. Způsob podání je jednoduchý, lze použít i tehdy, jsou-li kontraindikovány intramuskulární injekce (hypotenze po i.m. aplikaci testosteronu), dávku je možné individuálně upravovat. Testosteronové preparáty jsou užívány k substituční terapii při androgenní nedostatečnosti, ve všech dostupných lékových formách. Využití konkrétní lékové formy závisí na zhodnocení klinického stavu pacienta, vhodnosti dané aplikační formy, preferenci pacienta a lékaře. V ČR jsou nejčastěji používány perorální a intramuskulární formy testosteronu. Dávkování testosteron undekanoátu je v perorální formě: nejčastěji 120 mg /den, v intramuskulární depotní formě: 1000 mg /8 12 týdnů. Substituční terapie testosteronem je trvalou formou substituce, dávku je nutno upravovat podle individuální odezvy subjektivní a objektivní. Pacienta je nutno dispenzarizovat. Dne bylo Ústavu doručeno podání České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP, ve kterém odborná společnost sdělila, že v oboru gynekologie a porodnictví se posuzované přípravky používají sporadicky. Jediný přípravek, který je dle SPC určen zároveň i ženám je Agovirin depot (postmenopauzální osteoporóza). Společnost dále uvedla, že je obecně možné, aby si parenterální přípravky aplikoval pacient sám, tak jak je tomu např. i u inzulinu či antikoagulační léčby. Terapie testosteronem je u žen výjimečně indikovaná léčebná modalita. Současnou indikací je pouze klinicky manifestní deficit androgenů, přičemž diagnostika tohoto stavu je kontroverzní, jelikož neexistují biochemická diagnostická kritéria. Plazmatická hladina není u žen pro klinické projevy deficitu prediktivní. Androgeny lze u žen indikovat při sexuální dysfunkci způsobené deficitem androgenů v postemopauze. Dále při hypopituitarismu s poruchou sekrece ACTH i gonadotropinů. V minulosti byly androgeny podávány v indikaci vasomotorické symptomy klimakterického syndromu s kontroverzními výsledky studií efektivity této metody. Agovirin depot se u žen podává cyklicky v intervalu 2 týdny a spolu s estrogenní substitucí. Dne bylo Ústavu doručeno podání České endokrinologické společnosti (ČES) ČLS JEP, ve kterém odborná společnost uvádí, že terapeutická účinnost Undestoru je v doporučeném dávkování slabší, než u injekčních přípravků. Proto nemocní v mladším a středním věku obvykle vyžadují injekční léčbu. Androgel není na našem trhu k dispozici, dle literárních informací by měl mít stejnou účinnost jako injekční přípravky. Injekční přípravky jsou depotní a nelze je ihned vysadit při kontraindikacích léčby (zejm. při zjištění androgen-dependentních nádorů Ca prostaty a prsu). Toto se týká především přípravku Nebido, jenž účinkuje po tři měsíce. Proto také není parenterální podání vhodné u starších mužů. Pro nemocné vyššího věku je postačující a z hlediska možných nežádoucích účinků výhodnější perorální podání. Společnost dále uvedla, že přípravky F-CAU / Strana 17 (celkem 42)

18 jsou aplikovány intramuskulárně a tudíž je musí aplikovat vyškolený zdravotnický personál. Podle ČES jsou přípravky společně užívány k substituční léčbě hypogonadismů. Není využíván Androgel (není dostupný na trhu v ČR) a Agovirin depot (již se nevyrábí). Společnost uvedla, že jedinou indikací, která je společná pro uvedené přípravky se srovnatelnou bezpečností, účinností a podobným postavením v klinické praxi je androgenní insuficience s hypogonadismem. Obvyklé dávkování v této indikaci je 1 apm. za 3 měsíce i.m. (Nebido), 1 apm. za 3 týdny i.m. (Sustanon 250) nebo 3 x denně 1 tbl. o síle 40mg (Undestor). Obecně však platí, že substituční terapie testosteronem je trvalou formou substituce, dávka se řídí individuální klinickou odpovědí a všeobecně platné ekvipotentní dávky nelze stanovit. Ke stanoviskům odborných společností Ústav uvádí, že poskytnuté údaje zohlednil při posouzení použití předmětných přípravků v klinické praxi v ČR, stanovení referenčních indikací i výší obvyklých denních terapeutických dávek. Ústav hodnocení uzavřel s tím, že ačkoli jsou přípravky podle dostupných klinických studií srovnatelně účinné a bezpečné, nejsou v prostředí České republiky aplikovány stejným skupinám pacientů a ani nejsou aplikovány stejným způsobem (samoaplikace pacientem při výdeji na recept vs. aplikace zdravotnickým personálem při ambulantním ošetření). Parenterální lékové formy jsou určeny zejména mladším pacientům a pacientům ve středním věku. ČES uvádí, že účinnost perorálního přípravku je v doporučeném dávkování slabší, než u injekčních přípravků, a proto nemocní v mladším a středním věku obvykle vyžadují injekční léčbu a dodává, že parenterální formy jsou depotní a nelze je ihned vysadit při kontraindikacích léčby. Absolutní kontraindikací léčby testosteronem je např. karcinom prostaty či karcinom mléčné žlázy. Pokud se tedy zjistí přítomnost androgen-dependentních nádorů (CA prostaty, prsu), jejichž incidence roste s věkem, není možné takovou léčbu přerušit. Vyšší hladiny androgenů v organismu vyvolané použitím parenterálních přípravků pak po celou dobu jejich působení mohou potencovat růst nádorů. Proto také není parenterální podání vhodné u starších mužů. Pro nemocné vyššího věku je postačující a z hlediska možných nežádoucích účinků výhodnější perorální podání. Také ČUS uvádí, že z hlediska bezpečnosti se při výskytu nežádoucích účinků (hemokoncentrace při zvýšené tvorbě erytrocytů) či při konkomitantním výskytu nádorových onemocnění (prostaty, prsu, jater) jeví jako výhodnější přípravky perorální, a proto se používají u starších pacientů v první linii. Perorální přípravky tedy lze teoreticky použít i u mladších pacientů ovšem toto pravidlo neplatí naopak parenterální přípravky nejsou starším pacientům podávány nebo jsou vyhrazeny až jako léčba druhé linie (musí být vzhledem k nežádoucím účinkům prokázáno, že pacienti tolerují perorální léčbu). Uvedené potvrzuje také odborný článek Léčba mužského hypogonadismu androgeny (22), kde je uvedeno, že: považujeme za mimořádně důležité přednostní užívání preparátů s co nejkratším biologickým poločasem, a to zvláště u mužů ve věku nad 60 let, u mužů s patologickými stavy, které by se mohly stát, dojde-li k jejich zhoršení, překážkou pokračování substituce testosteronem, a u mužů s pozitivní rodinnou anamnézou, pokud jde o rizika léčby testosteronem. Tato léčebná strategie umožní, aby případné negativní působení androgenu (např. při podezření na indukci růstu karcinomu prostaty či při obstrukci vývodných cest močových) přetrvávalo po vysazení léčby co nejkratší dobu. V odborném článku Výhody a nevýhody substituční terapie testosteronem 23 je věková hranice ještě nižší: Vzhledem k tomu, že kontraindikace (zejm. Ca prostaty) se může vyvinout během léčby androgeny, což vyžaduje rychlé přerušení terapie, má být u pacienta nad 50 let věku dávána přednost krátkodobě působícím preparátům (perorální, transdermální, bukální formy) před dlouhodobě působícími formami léčiv, která vytvářejí v organizmu depot (intramuskulární, subdermální). Ústav tak dospěl k názoru, že perorální a parenterální formy jsou vzájemně terapeuticky nezaměnitelné. Dne Ústav usnesením č.j. sukl91326/2013 zastavil revizi v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu F-CAU / Strana 18 (celkem 42)

19 ANDROGEL 50 MG, GEL V SÁČKU DRM GEL 30X5GM 1% ANDROGEL 50 MG, GEL V SÁČKU DRM GEL 30X5GM 1% neboť odpadl jeho důvod, jelikož v průběhu revizního správního řízení byla předmětným přípravkům zrušena maximální cena a výše a podmínky úhrady. Dne ukončil Ústav v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS179574/2010, č.j. sukl101776/2013 ze dne Zároveň jim pro tento účel usnesením sp.zn. SUKLS179574/2010, č.j. sukl101776/2013 určil lhůtu v délce 10 dnů od doručení usnesení podle ustanovení 39 odst. 1 správního řádu. Ústav obdržel tato podání účastníků řízení. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SÚKL : Databáze registrovaných léčivých přípravků SLP a PZLU [online]. Dostupné z WWW: 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index, Dostupné z WWW: 3. SPC léčivých přípravků. Dostupné z WWW: 4. ATC/DDD guidelines, dostupné z WWW: 5. Saad F, Gooren L, Haider A, Yassin A. An exploratory study of the effects of 12 month administration of the novel long-acting testosterone undecanoate on measures of sexual function and the metabolic syndrome. Arch Androl Nov-Dec;53(6): Saad F, et al. More than ten years hands-on experience with the novel long-acting parenteral testosterone undecanoate. Asian J Androl (3): Yassin AA, et al. Testosterone depot injection in male hypogonadism: a critical appraisal. Clinical Interventions in Aging (4): Dobs AS, et al. Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of a Permeation-Enhanced Testosterone Transdermal System in Comparison with Bi-Weekly Injections of Testosterone Enanthate for the Treatment of Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab (10): Fernandez-Balsells MM, et al. Adverse Effects of Testosterone Therapy in Adult Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab (6): Kubíček V. Hormonální substituční terapie androgeny - aktuální doporučení International Society of Andrology (ISA) a International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM). Newsbulletin České společnosti pro sexuální medicinu (1): Saad F, et al. A Dose-Response Study of Testosterone on Sexual Dysfunction and Features of Metabolic Syndrome Using Testosterone Gel and Parenteral Testosterone Undecanoate. J Androl (1): Schubert, et al. Intramuscular Testosterone Undecanoate:Pharmacokinetic Aspects of Novel Testosterone Formulation during Long-Term Treatment of Men with Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab (11): Wang C, et al. Long-Term Testosterone Gel (AndroGel) Treatment Maintains Beneficial Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab (5): Morales A, Nieschlag E, Schubert M et al, Clinical experience with the new long-acting injectable testosterone undecanoate. Report on the educational symposium on the occasion F-CAU / Strana 19 (celkem 42)

20 of the 5th World Congress on the Aging Male, 9-12 February 2006, Salzburg, Austria. Aging Male Dec;9(4): Kawaciuk I., Substituce testosteronu u stárnoucích hypogonadálních mužů, dostupné z WWW: Edelstein D et al., The latest opinions and future agents for treating male hypogonadism. Expert Opin. Pharmacother. 2007, 8(17): Aversa A et al., Efficacy and safety of two different testosterone undecanoat formulations in hypogonadal men with metabolic syndrome. J Endocrinol. Invest. 2010:33: Mulligan T et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. J Clin Pract 2006, 60(7): Betancourt-Albrecht M et al., Hypogonadism and diabetes. International Journal of Impotence Research 2003: 15(Suppl 4): S14-S Kawaciuk I, ČSSM ČLS JEP, přínos a rizika androgenní substituce, 2010, dostupné z WWW: Odborný článek: Léčba mužského hypogonadismu androgeny, dostupné z WWW: Odborný článek: Výhody a nevýhody substituční terapie testosteronem, dostupné z WWW: Racionální substituční terapie pro muže, Doporučení České společnosti pro sexuální medicínu, 2010, dostupné z WWW: Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristika léčivých látek v rámci referenční skupiny Léčivá látka testosteron (ATC kód G03BA03) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Přípravky jsou dle SPC indikovány k substituční léčbě u mužského primárního nebo sekundárního hypogonadismu (resp. u úplného deficitu i snížené produkce testikulárních androgenů), a to u vrozené i získané formy, pokud je deficience testosteronu potvrzena klinickými příznaky a biochemickým vyšetřením. Jediný přípravek Agovirin depot má navíc i indikaci pro ženy: těžká postmenopauzální osteoporóza a aplastická anémie. Endogenní androgeny, které jsou vylučovány varlaty, především pak testosteron a jeho hlavní metabolit dihydrotestosteron (DHT), řídí vývoj vnějších a vnitřních mužských pohlavních orgánů a zajišťují zachování sekundárních pohlavních znaků (stimulace růstu ochlupení, mutování a vývoj libida). Obecně působí na anabolismus bílkovin, ovlivňují vývoj kosterního svalstva a rozložení tělesného tuku, snižují vylučování dusíku, sodíku, draslíku, chloridů, fosfátů a vody močí. Testosteron nemá vliv na vývoj varlat, ale snižuje exkreci gonadotropinu hypofýzou. Vliv testosteronu na některé cílové orgány se projevuje po periferní transformaci testosteronu na estradiol, který se poté váže na receptory estradiolu v jádrech cílových buněk, např. v hypofýze, tukové tkáni, mozku, kostní tkáni a Leydigových buňkách ve varlatech. Posouzení účinnosti: Cílem androgenní substituce je dosáhnout fyziologické normální plazmatické hladiny testosteronu ( ng/dl) a jeho aktivních metabolitů. Navíc je potřeba se vyhnout nefyziologicky vysokým hladinám pro možné vedlejší účinky, a naopak hladinám nízkým pro přetrvávající androgenní deficit. F-CAU / Strana 20 (celkem 42)