Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls19362/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rivodaron 200 Tablety 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Amiodaroni hydrochloridum 200 mg v 1 tabletě. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: hladké, ploché, kulaté, bílé tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Indikace Dysrytmie. Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. - Poruchy síňového rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udržování sinusového rytmu po kardioverzi). - Nodální poruchy rytmu - tachykardie. - Komorové poruchy rytmu (život ohrožující předčasné kontrakce komor, komorové tachykardie v salvách, prevence záchvatů komorové tachykardie a fibrilace komor). - Poruchy rytmu spojené s Wollf-Parkinson-Whiteovým syndromem. Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem (např. prodlužování refrakterní fáze) je amiodaron indikován zejména tam, kde jsou výše uvedené poruchy rytmu provázeny dalším srdečním onemocněním (koronární insuficience, selhávání srdce). Přípravek je určen k léčbě dospělých. 4.2. Dávkování a způsob podání - Počáteční stabilizace: obvyklá dávka je 600 mg denně rozdělených do 3 dílčích dávek po dobu 8-10 dnů. Úvodní dávka může být zvýšena až na 1200 mg. - Udržovací terapie: minimální účinnou dávku je třeba stanovit podle individuální odpovědi - obvykle se pohybuje mezi 100 a 400 mg denně. Rivodaron 200 lze podávat i obden, je tedy možné užívat 200 mg (1 tableta) obden nebo 100 mg (1/2 tablety) denně. Vzhledem k protrahovanému účinku amiodaronu jsou možná i terapeutická okénka (2 dny v týdnu). Způsob podání: Tablety se polykají v celku (ale mohou být i rozdrcené) před, během nebo po jídle. 1/7
4.3. Kontraindikace - Sinusová bradykardie a sinoatriální bloky. - Sick sinus syndrom, pokud pacient nemá instalován pace-maker (riziko sinusové zástavy). - Poruchy vedení vyššího stupně, pokud pacient nemá pace-maker. - Thyreoidální dysfunkce. - Přecitlivělost na jód nebo na amiodaron nebo na ostatní látky obsažené v přípravku. - Kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit "Torsades de Pointes". - Kojení. 4.4. Zvláštní upozornění - U starších jedinců může dojít k výraznějšímu poklesu tepové frekvence. - Mírný negativně inotropní účinek nemívá obvykle vliv na funkci levé komory u pacientů se srdečním selháním. - Amiodaron způsobuje změny na EKG: prodoužení QT úseku (prodlužená repolarizace), s možným vývojem vlny U - tyto změny jsou projevem jeho farmakologického účinku a nejsou známkou toxicity. - V případě výskytu sinoatriálního bloku, AV bloku druhého či třetího stupně nebo bifascikulárního bloku by léčba měla být přerušena. - Amiodaron obsahuje jód, v důsledku toho mohou být výsledky některých funkčních testů štítné žlázy změněny (vychytávání radioaktivního jódu.). - Nežádoucí účinky jsou obvykle spojeny se zbytečně vysokými dávkami přípravku, je proto třeba věnovat velkou pozornost stanovení minimální účinné dávky. - Pacienty je třeba upozornit, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření, případně používali příslušné ochranné prostředky. - Pacienti s poruchami štítné žlázy v osobní nebo rodinné anamnéze by měli užívat amiodaron jen je-li to skutečně nutné. Je třeba podávat minimální účinnou dávku a provádět pravidelné klinické a laboratorní sledování. - Je nutné zabránit hypokalémii, případně ji upravit, pokud již vznikla. Je třeba monitorovat QT interval a objeví-li se "Torsades de Pointes" neměla by být podávána antiarytmika, ale je třeba zavést elektrosystolický pacing, dále je možné podat magnézium intravenózně. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, nedostatkem Lapp laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce Kombinace amiodaronu s léky, které mohou vyvolat "Torsades de Pointes" jsou kontraindikovány. Jde o: - antiarytmika třídy Ia - látky chinidinového typu, bepridil, sotalol. - další látky bez antiarytmického účinku: např. vinkamin, sultoprid, erythromycin intavenózně, pentamidin parenterálně. Dále nelze doporučit kombinace s těmito látkami: - beta-blokátory a některé blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem) - může dojít k poruchám automaticity (vážná bradykardie) nebo vedení. 2/7
- laxativa, která mohou způsobit hypokalémii a tedy riziko "Torsades de Pointes". - flekainid, mexiletin - při současném užívání zároveň s amiodaronem může dojít ke zvýšení jejich plazmatických hladin - zvyšuje se tak riziko závažných nežádoucích účinků (nedoporučuje se ani kombinace s dalšími antiarytmiky třídy Ib a Ic). Jen s velkou opatrností lze amiodaron kombinovat s následujícími léky: - látky, které mohou způsobit hypokalémii. - diuretika způsobující hypokalémii, samotná i v kombinaci. - systémové kortikoidy, tetracosactid. - amfotericin B podávaný intravenózně. Další interakce - Perorální antikoagulancia: amiodaron potencuje účinek perorální antikoagulanční léčby. Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je tedy vhodné častěji monitorovat hladinu protrombinu a upravit dávkování antikoagulancia během terapie amiodaronem a po jejím skončení. - Digoxin: mohou se objevit poruchy automaticity (vážná bradykardie) nebo atrioventrikulárního vedení (synergické působení). Kromě toho nelze vyloučit vzestup plazmatické hladiny digoxinu (vzhledem k poklesu jeho clearance). Jsou nutné klinické, laboratorní a EKG kontroly, případně úprava dávkování digoxinu. - Fenytoin: nelze vyloučit vzestup plazmatické koncentrace fenytoinu se známkami předávkování (zvláště neurologické příznaky), je nutné klinické a laboratorní sledování a případná úprava dávek fenytoinu. - Celková anestezie, oxygenoterapie: Byly zaznamenány potenciálně vážné komplikace u pacientů s celkovou anestezií: bradykardie neodpovídající na atropin, hypotenze, poruchy vedení, snížený srdeční výdej. Dále bylo zaznamenáno několik případů vážných respiračních komplikací, někdy i s fatálním zakončením, nejčastěji krátce po chirurgickém výkonu (syndrom akutní respirační tísně dospělých), které lze dát do souvislosti s podáním vyšších koncentrací kyslíku. Anesteziolog by měl být před operací vždy informován, že pacient je léčen amiodaronem. - Cyklosporin: nelze vyloučit vzestup plazmatické koncentrace cyklosporinu vzhledem k jeho snížené clearance - je třeba upravit dávky. - Cimetidin: dochází ke zvýšení plazmatických hladin amiodaronu. 4.6. Těhotenství a kojení Vzhledem k účinkům na štítnou žlázu plodu (jod v molekule amiodaronu) může být amiodaron v těhotenství podáván jen ve zvlášť závažných případech, kdy jiné způsoby léčby selhaly. V těchto zvláštních případech je třeba velmi pečlivě zvážit potenciální přínos terapie a léčba by měla být omezena na co nejkratší dobu. Amiodaron je vylučován ve významném množství do mateřského mléka, je tedy kontraindikován v období kojení. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů U některých pacientů může dojít k ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Oční: - Při léčbě amiodaronem se objevují korneální mikrodepozita. Obvykle jsou však omezena na oblast pod zornicí a nevyžadují přerušení léčby. Zřídka jsou provázena vjemem barevných kruhů kolem předmětů nebo zamlženým viděním. Depozita jsou tvořena komplexními lipidy a po skončení terapie vymizí. 3/7
- Dále se vyskytlo několik případů zánětu optického nervu, ale jejich souvislost s podáváním amiodaronu nebyla jednoznačně prokázána. Nicméně při jakýchkoli poruchách vidění je nutné oftalmologické vyšetření. Kožní: - Fotosenzibilizace: Pacient by se měl během terapie vyhýbat slunečnímu záření (a UV záření vůbec). Také během radioterapie se může objevit erytém. - Někdy se mohou vyskytnout kožní vyrážky, obvykle velmi nespecifické, velmi zřídka exfoliativní dermatitis. Jejich souvislost s užíváním amiodaronu nebyla jednoznačně prokázána. - V případě dlouhodobé terapie vyššími dávkami se mohou vyskytnout břidlicově šedé až modré pigmentace kůže, po skončení terapie pozvolna vymizí. Štítná žláza: - Objevují se "disociované" biochemické změny (vzestup v sérovém T4, T3 zůstává v normě nebo mírně klesá) bez klinických známek tyreoidální dysfunkce. V takovém případě není třeba léčbu amiodaronem přerušovat. - Hypotyreoidismus: může dojít k výraznému vzestupu ultrasenzitivniho TSH. Příznaky, obvykle mírné, bývají následující: přibývání na váze, snížená aktivita, excesivní bradykardie neodpovídající předpokládanému účinku amiodaronu. Porucha se upraví do 1-3 měsíců po skončení léčby. Je-li léčba amiodaronem vitálně indikována, lze dodat L-thyroxin, jehož dávka se určí na základě vyšetření hladiny TSH. - Hyperthyreoidismus: dochází k výraznému poklesu ultrasenzitivního TSH. Objevují se tyto příznaky: ztráta na váze, arytmie, anginózní bolesti, městnavé srdeční selhání. V tomto případě je třeba amiodaron vysadit. Návrat k normálnímu stavu trvá potom 3-4 týdny. Vážné případy, kde hrozí i letální zakončení, vyžadují okamžitou léčbu podle konkrétního případu: antityreoidální léčiva (která nemusí být vždy účinná), kortikoidy, beta-blokátory. V každém případě je nutno pacienta monitorovat po dobu několika měsíců po skončení léčby amiodaronem. Respirační: - Byly zaznamenány případy postižení plic (hypersensitivní pneumonitis, alveolární nebo intersticiální pneumonitis nebo fibróza, pleuritis, bronchiolitis obliterans, organizující se pneumonie Boopova), někdy s fatálním zakončením. U pacientů, u kterých se vyvíjí námahová dušnost, ať už izolovaná nebo spojená s celkovým zhoršením stavu (únava, ztráta na váze, horečka) je tedy vhodné provést rentgenové vyšetření hrudníku. Uvedené stavy jsou obecně reversibilní vysadí-li se amiodaron včas. Lze uvážit i terapii kortikoidy. Klinické příznaky obvykle ustoupí do 3-4 týdnů, u RTG vyšetření a funkčních parametrů trvá návrat k normě déle (několik měsíců). - Bylo zaznamenáno několik málo případů syndromu respirační tísně u dospělých. Šlo o případy následující bezprostředně po chirurgických zákrocích (možná interakce s vyšší koncentrací kyslíku ve vdechovaném vzduchu). Neurologické: - Sensitivně-motorická periferní neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilní po přerušení léčby. - Extrapyramidový tremor, mozečková ataxie, výjimečně benigní intrakraniální hypertenze (psuedotumor mozku), noční můry. Jaterní: - Na počátku terapie může dojít k izolovanému, obvykle ne příliš vysokému vzestupu transamináz (1,5-3 x), hodnoty často poklesnou spontánně nebo po snížení dávky, nicméně je třeba tyto parametry 4/7
pravidelně monitorovat. Zřídka se mohou vyskytnout akutní jaterní poruchy se zvýšenými sérovými transaminázami a/nebo žloutenkou, případně s fatálním zakončením. V těchto případech je nutno terapii amiodaronem přerušit. - Dále byly zaznamenány případy chronického postižení jater (pseudoalkoholická hepatitis, cirhóza). Jejich klinické příznaky a biologické změny mohou být minimální, doporučuje se proto pravidelné monitorování jaterních funkcí. Klinické i biologické abnormality obvykle ustoupí po přerušení léčby. Kardiální: - Bradykardie, která závisí na velikosti dávky. Výraznější bývá jen v některých případech (dysfunkce sinusového uzlu, starší pacienti), kdy může výjimečně dojít i k sinusové zástavě. - Zřídka může dojít k poruchám ve vedení (sinoatriální blok, atrioventrikulární blok různého stupně). - Nelze vyloučit výskyt nové arytmie nebo zhoršení již existujících potíží, následované případně i srdeční zástavou. Přesná souvislost těchto účinků s terapií není zatím zcela objasněna - v každém případě jsou velice řídké a obvykle v souvislosti s některými lékovými interakcemi nebo poruchami elektrolytů. Jiné: - Benigní trávicí obtíže (nauzea, zvracení, nechutenství), obvykle se projevují na počátku léčby a po snížení dávek na udržovací vymizí. - Alopecie. - Zánět nadvarlete - bylo zaznamenáno několik případů, ale jejich souvislost s podáváním amiodaronu nebyla prokázána. - Zřídka se objevují některé klinické známky svědčící pro přecitlivělostní reakci: vasculitis, postižení ledvin s vzestupem hodnot kreatininu, trombocytopenie. - Výjimečně se může vyskytnout hemolytická nebo aplastická anémie. 4.9. Předávkování O akutním předávkování amiodaronem neexistuje mnoho údajů. Může se objevit sinusová bradykardie nebo spontánně odeznívající záchvaty ventrikulární tachykardie. U pacienta je nutno monitorovat srdeční činnost, a to po dosti dlouhou dobu, vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem amiodaronu. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum (III. třída podle Vaugham-Williamsovy klasifikace). ATC: C01BD01. Antiarytmické: - pokles proudu draslíku, který vede k prodloužení 3. fáze stažení vláken srdečního svalu. - snížení sinusové automaticity, vedoucí k bradykardii a neodpovídající na podání atropinu. - nekompetitivní alfa-a beta- adrenergní inhibice. - zpomalení sinoatriálního, atriálního a nodálního vedení, které je výraznější, pokud je rytmus rychlý. - intraventrikulární vedení není ovlivněno. - prodloužení refrakterní periody a snížení excitability myokardu na atriální, nodální i ventrikulární úrovni. 5/7
- zpomalení vedení a prodloužení refrakterní periody v přídatných atrioventrikulárních spojích. Antiangiózní: - střední pokles periferního cévního odporu a snížení srdeční frekvence, vedoucí k poklesu spotřeby kyslíku. - nekompetitivní alfa- a beta-adrenergní inhibice. - zvýšení koronárního výdeje díky přímému účinku na hladké svaly artérií myokardu. - udržování srdečního výdeje díky poklesu aortálního tlaku a periferního cévního odporu. Jiné: Amiodaron má jen mírný negativně inotropní účinek. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Amiodaron má vysokou afinitu ke tkáním, ale prostupuje do nich jen pomalu. Biologická dostupnost po perorálním podání individuálně kolísá mezi 30-80% (průměr 50%). Po jednorázovém podání dosáhne amiodaron maximálních plazmatických koncentrací po 3-7 hodinách. Terapeutické účinky se obvykle dostaví po 1 týdnu, v závislosti na výši úvodní dávky. Amiodaron má dlouhý poločas, individuálně velmi variabilní (20-100 dní). Během prvních dnů léčby se látka kumuluje téměř ve všech tkáních, zvláště v tukové tkáni. Vylučování je zahájeno za několik dní a ustálené koncentrace v plazmě se dosáhne za 1 i více měsíců, v závislosti na individuálních vlastnostech organismu. Vzhledem k uvedeným vlastnostem amiodaronu se úvodní vyšší dávky používají k dosažení rychlé saturace tkání. Jód je z molekuly látky částečně uvolňován a lze jej nalézt v moči - jodurie. Takto se vylučuje asi 6 mg za 24 hodin při denní dávce 200 mg amiodaronu. Zbylá část molekuly spolu s většinou jódu se po průchodu játry vylučuje stolicí. Míra vylučování ledvinami je zanedbatelná, což dovoluje podávání obvyklých dávek i u pacientů s renálním selháváním. Po přerušení léčby vylučování látky pokračuje ještě několik měsíců, je třeba počítat s tím, že reziduální účinky přetrvávají ještě 10-30 dní po vysazení. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Po jednorázovém podání středních efektivních dávek je amiodaron téměř netoxický. Při opakovaném podání po dobu několika týdnů byly popsány následující změny: - hyperfunkce štítné žlázy - hyperplastické a neoplastické změny folikulů u laboratorních potkanů; - dyslipidóza s infiltrací plic a lymforetikulárního systému makrofágy u psů a potkanů; - fototoxicita a fotosenzibilizace u morčat. Hodnoty maximální dávky bez toxického účinku jsou nižší než 16 mg/kg/den u potkanů a 12,5 mg/kg/den u psů. Ve studiích reprodukční toxicity byly zaznamenány pokles fertility a vliv na vývoj potomstva, ale žádné teratogenní účinky. Amiodaron přechází do mateřského mléka. Ve studiích mutagenity nevykazovala látka žádný genotoxický potenciál. V rámci studií kancerogenity prováděných na potkanech a myších se neoplastické změny thyreoidálních foliklů vyskytly pouze u potkanů. Předpokládá se, že tyto tumory jsou epigenetického původu a že látka sama nemá karcinogenní vlastnosti. 6/7
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Kukuřičný škrob, povidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, předbobtnalý škrob. 6.2. Inkompatibility Nejsou známy. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Uchovávání Uchovávejte při teplotě 15 25 C ve vnitřním obalu a v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Průhledný Al/PVC blistr, krabička Velikost balení: 30 nebo 60 tablet. 6.6. Návod k použití K vnitřnímu užití. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PRO.MED.CS Praha a.s.; Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 13/263/02-C 9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 23.10.2002 / 8.9. 2010 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 8.9. 2010 7/7