Trombofilní rizikový profil v gravidit 25.10. 2010 Spolek léka eských doc. MUDr. Tomá Kvasnika, CSc Trombotické centrum, ÚKBLD, VFN a 1. LF UKPraha
Fyziologická hyperkoagulace v gravidit dispozice: Fyziologická hyperkoagulace v gravidit zpsobená thotenskými hormony - výsledek : hladiny koagulaních f.: fibrinogenu, F V, VII, VIII, vwf hladin inhibitor fibrinolýzy: PAI-1, PAI-2, TAFI (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor) aktivity inhibitoru Proteinu S a vznik sekund. syndromu APC rezistence (zvýení A1AT a aktivity protrombinu)
Fyziologická hyperkoagulace v gravidit kompenzace: Fyziologická gravidita kompenzace: hemodilucí zvýením koncentrace inhibitor TFPI (tissue factor pathway inhibitor) útlumem nespec. imunitní reakce - exprese CAM (E-selektin a ICAM-1) na povrchu endotelu placentárními inhibitory koagulace nap. annexin V, alfa-makroglobulin aj.
TEN v thotenstvt hotenství u thotných je incidence T 6 x vyí ne u nethotných u thotných (s anam. T) dochází asto k opak. T po sectio C. (SC), 3% operovaných T pokud není T gravidních en lege artis léena koní a v 16 % plicní embolií
Fyziologickou ou hyperkoagulaci v gravidit potencují: 1/ Ddiné trombofilie: FV Leiden mutace F II G 20210A deficit PC, AT III, PS, TM Ddin podmínné zvýení F VIII, F IX, F XI, MTHFR C677T s hyperhomocystenemií a j. 2/ Získané trombofilie: zpsobené produkcí zántlivých cytokin typu IL-1 (IL-beta, TNF alfa, IFN gama) autoimunní - antifosfolipidový syndrom
Trombofilie v thotenstvt hotenství Zvyuje: Riziko vzniku TEN Preeklampsie HELLP syndrom (Hemolýza, EL - elevace jaterních enzym v séru a LP pokles potu trombocyt) Může být spojena i s poruchou placentace, s retardací plodu, nebo s potraty.
1/ Ddiné thotenské trombofilie (riziko TEN dle OR*) zvýená koncentrace koagulačních faktorů: mutace genu FII 20210G >A (homozygoti OR 23,89; heterozygoti OR 6,8) poruená regulace hemokoagulace: deficit antitrombinu (< 80% aktivity, OR 4,76) deficit proteinu C (< 70% aktivity, OR 4,69) deficit proteinu S (< 55% hladiny, OR 3,19), mutace genu FV Leiden (1691 G>A, homozygoti OR 34,4; heterozygoti OR 8,32) (* Míra relativního rizika)
Mutace MTHFR v thotenstvt hotenství V souasnosti nejsou polymorfizmy genu MTHFR (enzym 5,10-methylentetrahydrofolát reduktáza) povaovány za trombofilní riziko, jejich asociace s thotenskými ztrátami není signifikantní. Pouze homozygotní forma MTHFR 677 CT je slab asociována s rizikem preeklampsie (OR 1.32; 95% CI 1.05-1.66, p = 0.36), doporuujeme sledování v gravidit.
2/ Získané thotenské trombofilie zvýení koagulačních faktorů: FVIII, fibrinogenu, inhibitoru PAI-1 a snížení inhibitoru koagulace PS, které je fyziologické (postupně narůstající hladině estrogenů v II. a zejména III.trimestru), nebo vyvolané po podání gonadotropinů (asistované reprodukce) autoimunní proces s tvorbou protilátek vůči fosfolipidům - antifosfolipidový syndrom
Antifosfolipidový syn. (AFS) V 80% ilní a arteriální trombóza (APTT) v 20% krvácení: inhibice F II (PT) nebo trombocytopenie autoimunní onemocnní (Ab - IgG) výskyt u nemocných s revmatickými chorobami pojiva v thotenství se AFS vtinou poprvé manifestuje (dvod abortu)
Laboratorní diagnostika trombofilií Laboratorní dg. k zjitění trombofilie je doporučeno indikovat pouze selektivně: po opakovaných potratech ( 3) v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity s pozitivní osobní nebo rodinnou anam. prodělané TEN komplikace v graviditě: preeklampsie, retardace plodu nebo po abrupci placenty
Laboratorní diagnostika trombofilií Doporučená dg.: aktivita antitrombinu, aktivita proteinu C, hladina proteinu S, koncentrace D-dimeru (je zvýen), stanovení antifosfolipidového syndromu (lupus antikoagulans, protilátky proti kardiolipinům IgG a IgM, protilátky proti β2 glykoproteinu 1), mutace FV Leiden a mutace genu protrombinu FII 20210G >A. Dalí dg.: individuálně ve specializovaných Trombotických centrech.
Antitrombotika používan vaná k profylaxi TEN v těhotenství Nízkomolekulární hepariny s.c. (LMWH) Warfarin : prochází placentou /je kontraindikován/ (výjimkou je profylaxe u těhotných žen s mechanickou chlopenní náhradou) Nefrakcionovaný heparin s.c.(ufh) - větinou se používá jen u renální insuficience (LMWH nevhodné)
LMWH používan vané k profylaxi TEN v těhotenství Výe profylaktické, nebo terapeutické dávky jednotlivých přípravků LMWH je uvedena výrobcem v SPC. Obvyklé profylaktické dávky: dalteparin 5000 j s.c. 1 x denně enoxaparin 0,4 ml (40 mg) s.c. 1 x denně nadroparin 0,4 ml s.c. 1 x denně (dle hmotnosti) Terapeutické dávky jsou vyí, např. enoxaparin po 12 hodinách s.c. 1 mg/ kg váhy s.c.
Monitorace účinku LMWH v těhotenství Monitorace účinku léčby s LMWH: podle hladiny inhibice FXa (náběr za 4 hod po s.c. aplikaci LMWH). 1. Po profylaktické dávce LMWH : 0,2-0,4 IU/ml anti Fxa 2. Po terapeutické dávce LMWH: 0,6-1,0 IU/ml anti Fxa Současná kontrola: hemogram, základní koagulace (AT, fibrinogen, APTT, PT, D-dimer) Klinický stav (hemorrhagické diathezy, nebo TEN) Zajitní komunikace: telefonického spojení, e-mail Intervaly kontrol: vstupně a pak každých 4-6 týdnů po celou dobu sledování
Profylaxe TEN v těhotenství (8. ACCP) Podle Konsensu 8. ACCP z roku 2008 je indikován management, který má v graviditě zabránit: opakování v minulosti prodělané TEN vzniku TEN (u trombofilií) V rozhodování o způsobu profylaxe je doporučeno zvážit vliv dalích individuálních rizik (profit x riziko z podání antitrombotik)
Observace x profylaxe LMWH zjitění trombofilie zhodnocení i dalích rizikových faktorů TEN: obesita (BMI > 30), rozsáhlé varixy, dehydratace, aktivní Ca, komorbidity (onemocnění srdce, plic, nespecifická střevní zánětlivá onemocnění, revmatické choroby, diabetes, hypertense, hypotyreoza aj.), immobilita, věk > 35 let, mnohočetné těhotenství, hyperemesis gravidarum, těhotenské komplikace v minulosti - preeklampsie, opakované potraty ( 3 ), krevní transfuze, akutní závažné infekce) a anamnesa TEN v rodin (1. linie)
Profylaxe rekurence TEN v těhotenstvt hotenství Bez trombofilie + v anam. 1 x externí důvod TEN: antepartálně klin. sledování S anam. TEN (důvod: těhotenství, léčba s estrogeny): antepartálně klin. sledování, nebo profylaxe LMWH Bez trombofilie + 1 x idiopat. TEN v anam.: antepartálně klinické pozorování nebo profylaxe s LMWH S trombofilií + 1 x TEN v anam.: antepartálně klinické pozorování nebo profylaxe s LMWH V estinedlí u vech profylaxe LMWH!
Profylaxe rekurence TEN v těhotenstvt hotenství U trombofilií (deficit AT III, trvalá pozitivita AFS Ab, kombinovaná heteroz. mutace FVL i F II, nebo homoz. mutace FVL nebo F II) + 1 x TEN (antikoagulační léčba ukončena do gravidity): anterepartálně i v estinedělí: profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH. Opak. TEN ( 2) antepartálně i v estinedělí profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH. Warfarinizace pro TEN změnit za LMWH v terapeutických dávkách. Postpartálně zpět.
Mechanická chlope v thotenstvt hotenství potvrzené těhotenství záměna warfarinu za LMWH v terap. dávce po 12 hod s.c.). Anti FXa (0,8-1,2 IU/ml) do 12. gestačního týdne, pak zpět warfarin spolu s LMWH pokud není dosaženo INR 2.0 (INR 2,5-3,0) 1 týden před plánovaným porodem (SC) se opět warfarin zamění za terapeutické dávky LMWH po 12 hod s.c., SC je možné provést za 12 hodin po poslední dávce LMWH po zástavě ranného krvácení zpět warfarin (udržovat INR 2,5-3,5), s LMWH do dosažení INR > 2,0
Sledování v thotenství v TC Sledování ve specializovaných Trombotických centrech ve spolupráci s porodníky Domácí aplikace injekcí LMWH s.c. po poučení a zacvičení Profylaktická léčba s LMWH je bezpečná a bez výraznjích vedlejích účinků