1/18 1. Epidemiologie: Ročně diagnostikujeme v České republice 1 000 až 1100 těchto nádorů. Incidence což je počet nových onemocnění na 100 000 žen za jeden rok, je i přes mírný pokles v posledních 10 letech stále vysoká a pohybuje se kolem 19/100 000. V roce 2011 byla 19.13 což je 1023 nových onemocnění. To nás incidencí řadí na nelichotivé 13 místo ze zemí EU. Mortalita (počet žen, na 100 000, které na toto onemocnění zemřou za rok) je též poměrně vysoká a v roce 2011 byla 7.46 což je 399 žen. Tato vysoká incidence a mortalita je výsledkem málo efektivního skríningového programu. Význam efektivní prevence a dobře organizovaného skríningu stoupá při pohledu na věkovou distribuci. Křivka incidence invazivních karcinomů prudce stoupá již u žen po 30 roce a často postihuje i ženy v reprodukčním věku, plánující ještě těhotenství.
2/18 2. Etiologie: Hlavním etiopatogenetickým činitelem je infekce HPV (human papillomavirus). Jedná se o DNA viry a podle struktury jejich bazí dnes rozlišujeme u lidí přes 100 typů HPV, jenž se dají podle rizika rozdělit do 3 skupin. Nejvyšší riziko maligní transformace buněk děložního čípku představují především typy 16 a 18. Přítomnost DNA high-risk HPV se prokazuje v 99,7% u spinocelulárního karcinomu a v 95 % u adenokarcinomu. K odhalení typu HPV infekce slouží hybridizační testy. Každoročně se ve světě infikuje virem HPV asi 300 milionů žen, z toho asi 100 milionů subtypem 16 a 18. Promořenost viry HPV v naší populaci je cca 80 %. Maximum výskytu pozorujeme u sexuálně aktivních žen před dosažením 25. roku věku (15 40 %), poté klesá a po 35. roce věku persistuje virus pouze u 5 10 % žen. Persistence HPV v epitelu čípku děložního souvisí s neschopností imunitního systému eliminovat virus. V současné době jsou k dispozici 3 profylaktické vakcíny proti rizikovým kmenům high risk HPV (bivalentí, kvadrivalentní, nanovalentní). Ke vzniku samotného nádoru přispívají další tzv. nádorové promotory, všeobecně známé rizikové faktory sexuálně přenosné infekce, časné zahájení pohlavního života, pohlavní promiskuita, neošetřené porodní poranění čípku, kouření, porucha imunity. 3. Histologie: V převážné většině případů se jedná o spinocelulární karcinom z dlaždicového krytu děložního čípku (85 90%), jež se obvykle dlouhodobě vyvíjí přes zmíněné přednádorové stádia. V 10-15% případů se jedná o adenokarcinom z děložního hrdla jehož vzniku předchází jen krátkodobý vývoj, postihuje mladší ženy a má výrazně horší prognózu. Zcela vzácně se vyskytuje nádor z pojiva sarkom děložního hrdla a melanom. Kromě této základní klasifikace je posuzován stupeň nádorové diferenciace, invaze do krevních a lymfatických cév a do stromatu a významným prognostickým faktorem je také objem tumoru Histologická klasifikace nejčastější typy: Dlaždicobuněčný karcinom rohovějící M 8071/3 Nerohovějící - velkobuněčný M 8072/3 - malobuněčný M 8073/3 Adenokarcinom endocervikální M 8140/3 Z jasných buněk (clear cell ), mesonefroidní M 8310/3 Endometroidní Ca M 8380/ Karcinom ze subcylindrických buněk - adenoskvamosní M 8560/3 Adenoidně cystický M 8200/3 Nediferencovaný karcinom M 8020/3
3/18 4. Stanovení odpovědné osoby za diagnosticko léčebný plán - ošetřující lékař či lékař s kompetencí 5. Stanovení diagnózy - vyšetřovací metody: Karcinom děložního čípku je dobře preventabilní nádor a při kvalitním a efektivním screeningu lze ve většině případů zachytit již přednádorová stádia. Rozhodující roli v diagnostice má onkologická cytologie a HPV testování a expertní kolposkopické vyšetření. Cílené bioptické vyšetření umožňuje histolpatologické posouzení intraepiteliálních změn. Poruchy růstu a vývoje epitelu děložního čípku označujeme jako přednádorové změny, dysplazie nebo cervikální intraepiteliální neoplasie. Dle 4.vydání klasifikace WHO 2014 je starší klasifikace (CIN I. až III. stupně) nahrazována kategorizací změn na low grade squamous intraepithelial lesion (L-SIL) a high grade squamous intraepithelial lesion (H- SIL). U převážné většiny dysplastických změn zejména LSIL dochází ke spontanní regresi nálezu, jedná se tedy o proces reverzibilní. U jiných případů bývá nález nepravidelnosti epitelu dlouhodobě stacionární. Pouze u menšího procenta všech stádií dochází k postupné progresi patologických změn epiteliálního krytu a vyvíjí se invazivní karcinom. Tento proces je dlouhodobý, trvající až 10 let. Byly popsány i případy vzniku nádoru po 2 letech. Protože však v současné době nelze spolehlivě určit, které změny budou progredovat, je nutné všechny dysplazie pečlivě zhodnotit a případně léčit. Léčba je chirurgická. Dispenzarizace, ošetřování a dlouhodobé sledování patří do center onkologické prevence s erudovaným personálem a kvalitním laboratorním zázemím pro hodnocení cervikálních patologií. Adekvátní vyšetření rozsahu onemocnění slouží k správnému rozhodnutí o způsobu léčby. a/ Základní (obligatorní) vyšetření je nepodkročitelné minimum vyšetřovacích postupů sloužící ke stanovení rozsahu onemocnění. Kromě anamnézy, interního vyšetření, základní laboratoře hematologické včetně KS a Rh, biochemické s jaterním souborem a vyšetření HbsAg. Je nutno provést RTG vyšetření srdce a plic, sonografické vyšetření ledvin. Gynekologické vyšetření se opírá o vyšetření nejméně 2 zkušených gynekologů, včetně vyšetření rektálního k posouzení parametrií a při pochybnostech i vyšetření v narkóze. Vaginálním anebo rektálním UZ posuzujeme u makroskopických tumorů jejich velikost, objem a rozsah infiltrace stromatu čípku. Ultrazvuk je vhodný i k posouzení infiltrace parametrií. b/ Při diagnostických rozpacích nebo nejasném nálezu provádíme volitelné, fakultativní vyšetření podle potřeby. Řadíme sem cystoskopické vyšetření a rektoskopii. CT břicha, retroperitonea a malé pánve podává informaci o stavu parenchymatozních orgánů, umožňuje posouzení stavu uropoetického systému, retroperitonea a regionálních lymfatických uzlin. Nukleární magnetické rezonance přispívá k přesnějšímu posouzení stavu měkkých tkání, regionálních lymfatických uzlin, parametrií v okolí děložního čípku i objemu nádoru a rozsahu stromální infiltrace čípku nádorem.
4/18 PET a PET/CT využíváme především u pokročilých nálezů superradikálními výkony. a k přešetření před Přesná diagnostika je rozhodujícím faktorem pro stanovení správné léčebné modality a jejího rozsahu. Nesprávné rozhodnutí může být příčinou neúspěchu léčby jinak kurabilního nádoru. Ve velké většině případů lze pomocí obligatorních a event. fakultativních vyšetření dojít ke správnému posouzení stádia onemocnění a tedy i volbě adekvátního léčebného režimu. Stagingová vyšetření využívaná v MOÚ: 1. komplexní klinické vyšetření 2. gynekologické rektovaginální vyšetření onkogynekologem (nejméně 2) 3. provedení prebioptických metod (kolposkopie, OC) 4. UZ vyšetření vaginální sondou 5. odběr materiálu k histologické verifikaci - knips biopsie - kyretáž hrdla - cílená excise - konizace čípku děložního u podezření na mikroinvazivní karcinom 6. biochemické vyšetření krve a moče, hematologické vyšetření včetně koagulačních faktorů a HBsAg a HIV, tumormarkery (SCC, CYFRA-21, CA125, CA19-9, případně jiné dle histol. typu) 7. fyzikální vyšetření 8. RTG srdce a plic 9. CT břicha, retroperitonea a malé pánve 10. Cystoskopie u lokálně pokročilých tumorů 11. rektoskopie 12. NMR fakultativně (především k posouzení parametrií) 13. DTPA ledvin fakultativně 14. PET/CT fakultativně 6. Klasifikace nádorů včetně případných rizikových skupin: Klasifikace FIGO 2009 I karcinom omezený na cervix (šíření na tělo děložní se nezohledňuje) IA invazivní karcinom diagnostikovaný pouze mikroskopicky, invaze do hloubky 5 mm a horizontálním šířením 7 mm IA1 stromální invaze do hloubky 3 mm a horizontální šíření 7 mm IA2 stromální invaze > 3 mm, ne však > 5 mm s horizontálním šířením 7 mm
5/18 IB klinicky zřetelná léze omezená na cervix nebo pre-klinická léze větší než IA* IB1 klinicky zřetelná léze 4 cm v největším rozměru IB2 klinicky zřetelná léze > 4 cm v největším rozměru II nádor se šíří mimo dělohu, ale ne ke stěně pánevní či do dolní třetiny pochvy IIA bez šíření do parametria IIA1 klinicky zřetelná léze 4 cm v největším rozměru IIA2 klinicky zřetelná léze > 4 cm v největším rozměru IIB se šířením do parametria III nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny** IIIA nádor postihuje dolní třetinu pochvy, bez šíření ke stěně pánevní IIIB nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny IV nádor se šíří mimo malou pánev nebo postihuje (biopticky ověřeno) sliznici močového měchýře nebo rekta. Přítomnost bulózního edému nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4. IVA šíření do sousedních orgánů IVB šíření do vzdálených orgánů, vzdálené metastázy * Všechny makroskopicky viditelné léze - byť jen se superficiální invazí jsou stadium IB. Hloubka invaze by neměla být více než 5 mm od baze epitelu (povrchového či žlázového) ze kterého vznikla. Hloubka invaze se definuje jako vzdálenost od epitelostromální junkce přilehlé, nejpovrchněji uložené epiteliální papily k nejhlubšímu místu invaze nádoru. Postižení lymfovaskulárního prostoru nemá vliv na klasifikaci. ** Při rektálním vyšetření není žádný volný prostor mezi tumorem a stěnou pánve. Všechny případy s hydronefrózou nebo afunkční ledvinou mají být zahrnuty do tohoto stadia dokud se neprokáže jejich jiná příčina.
6/18 Prognostické faktory a/ Stádium nádorového onemocnění. Úspěšnost léčby je hodnocena 5ti letým přežitím a je přímo úměrná stádiu onemocnění. Podle statistických hodnocení velkých celosvětových souborů lze předpokládat 5ti leté přežití u stádia I v 92% případů, u stádia II v 75% léčených žen, ve stádiu III dosahuje 5ti leté přežití pouze kolem 50% žen. b/ Objem tumoru. Z hodnocení velkých souborů vyplývá, že objemnější tumory jsou spojeny s vyšším výskytem nádorového postižení uzlin c/ Invazivita a postižení lymfovaskulárního prostoru S velikostí tumoru také přímo souvisí prorůstání nádoru do hloubky děložního čípku a do lymfovaskulárního prostoru. d/ Nádorové postižení lymfatických uzlin. Postižení lymfatických uzlin souvisí s výše uvedenými prognostickými faktory. Hodnocení tohoto důležitého prognostického faktoru je závislé na kvalitě stagingového vyšetření a v případě operačních výkonů také na radikalitě jeho provedení a využití současných možností detekce sentinelové uzliny a uzlinového mappingu. Možnost tohoto vyšetření je však limitováno pouze pro vysoce specializované pracoviště, s možností intraoperačního vyšetření zmrzlých řezů odebraných uzlin. Naše pracoviště tyto náročné podmínky splňuje a detekce sentinelových a maping pánevních uzlin je součástí našeho léčebného protokolu operační léčby cevikálního karcinomu. e/ Nepříznivé histopatologické kriteria Za méně příznivé typy nádoru se považují nádory s nízkou diferenciací (platí pro adenokarcinomy), malobuněčné neuroendokrinní karcinomy a adenokarcinomy se světlobunečnou a mezonefoidní složkou f/ Obecné nepříznivé faktory Poruchy imunity, celkový zdravotní stav, přidružené nemoci jsou logickými nepříznivými faktory limitujícími léčebné možnosti 7. Léčba dle klinického stadia: Základními léčebnými postupy jsou chirurgický výkon a radioterapie. Chirurgický výkon je omezen pouze na časné stádia onemocnění tj. do stádia II a. Radioterapie pro tato stádia je sice rovnocennou metodou, ale postrádá výhody operačního řešení, zejména zachování funkce vaječníků a poskytnutí přesnějších údajů o rozsahu onemocnění. Nevýhodou je rovněž snížení kvality sexualního života v důsledku poradiačního jizvení poševní stěny. Proto radioterapii v těchto stádiích indikujeme pouze z důvodů
7/18 celkových onemocnění bránicích náročným chirurgickým výkonům nebo z důvodů respektování přání pacientky. Pokročilejší stádia jsou neoperabilní a léčí se primární radioterapií. Systémová léčba chemoterapií si získala své místo v léčebném managementu zejména u metastatického a relabujícícho karcinomu. V poslední době se využívá i neoadjuvantní chemoterapie s cílem zmenšení objemu tumoru s možností provedení nižšího stupně radikality operačního výkonu. Dále je konkomitantní chemoterapie s radioterapií součástí primární i adjuvantní léčby. Léčebná strategie: a/ Postupy zachovávající fertilitu Stadium IA1 bez lymfovaskulární invaze (LVSI) - konizace s negativními okraji. Stadium IA1 s LVSI, IA2 - konizace s negativními okraji + pánevní lymfadenektomie nebo - radikální trachelektomie + pánevní lymfadenektomie ± sampling paraao uzlin. Stadium IB1 < 2 cm - radikální trachelektomie + pánevní lymfadenektomie ± sampling paraao uzlin. b/ Postupy bez zachování fertility Stadium IA1 bez LVSI - extrafasciální hysterektomie (HY) nebo konizace s negativními okraji, - po konizaci s pozitivními okraji extrafasciální nebo modifikovaná radikální HY + pánevní lymfadenektomie (+ viz adjuvantní léčba). Stadium IA1 s LVSI, IA2 - modifikovaná radikální HY + pánevní lymfadenektomie ± sampling paraao uzlin (+ viz adjuvantní léčba) nebo - zevní RT na pánev + brachyterapie (BRT), dávka v bodě A 70-80 Gy. Stadium IB1, IIA1 - radikální HY + pánevní lymfadenektomie ± sampling paraao uzlin (+ viz adjuvantní léčba) nebo - zevní RT na pánev + BRT (dávka v bodě A 80-85 Gy) ± CHT. Stadium IB2, IIA2
8/18 - zevní RT na pánev + BRT (dávka v bodě A 85 Gy) + chemoterapie (kat. 1 dle NCCN) nebo - radikální HY + pánevní lymfadenektomie ± sampling paraao uzlin (+ viz adjuvantní léčba). Stadium IIB, IIIA, IIIB Konkomitantní chemoradioterapie (zevní radioterapie + chemoterapie + brachyterapie - dávka v bodě A 85 Gy). V případě N0 (stanovené chirurgicky nebo zobrazovacími metodami): - zevní RT na pánev + CHT + BRT V případě N+ (stanovené chirurgicky): - postižené pánevní uzliny, negativní paraao uzliny - zevní RT na pánev + CHT + BRT, - postižené i paraao uzliny (nutno vyloučit vzdálenou diseminaci) - zevní RT na pánev a paraao uzliny + CHT + BRT. V případě N+ (stanovené zobrazovacími metodami): - postižené pánevní uzliny, negativní paraao uzliny - zevní RT na pánev ± paraao uzliny + CHT + BRT, - postižené i paraao uzliny (nutno vyloučit vzdálenou diseminaci) - zevní RT na pánev a paraao uzliny + CHT + BRT. U stadia IIB bulky (nad 4 cm) a IIIB se k zevní RT přidává boost na parametria 3x2,0 Gy. V případě přetrvávajícího nebo bulky postižení parametrií je možné cíleně navýšit dávku na postižená parametria do celkově 60 Gy. V případě přetrvávajícího bulky postižení uzlin lze cíleně navýšit dávku na postižené uzliny do celkově 60 Gy. Stadium IVA Zevní radioterapie, event. konkomitantní chemoradioterapie (dle celkového stavu pacientky), brachyterapie je zvažována individuálně. Stadium IVB (vzdálené metastázy) Paliativní chemoterapie, individualizovaná paliativní radioterapie, event. chemoradioterapie. Poznámky : Brachyterapii je vhodné zahájit nejdříve ve 4. týdnu zevní RT, u větších nádorů po aplikaci 40-45 Gy zevní RT (tedy přibližně v 5. týdnu zevní RT, resp. po ukončení zevní RT).
9/18 A/ Operační léčba cervikálního karcinomu Podle rozsahu onemocnění s ohledem na zachování fertility v nejnižších stádiích onemocnění rozlišujeme chirurgické výkony na konzervativní a radikální. Fertilitu zachovávající výkony a) konizace děložního čípku b) radikální trachelektomie (vaginální, laparotomická, totální laparoskopická, laparoskopicky asistovaná, robotická). Součástí je pánevní lymfadenektomie s/ nebo bez vyšetření sentinelové uzliny. Konizaci považujeme za dostačující terapeutický chirurgický výkon při stádiu onemocnění stupně Ia1. Podmínkou k rozhodnutí o dostatečnosti provedeného výkonu je podrobné histopatologické zhodnocení s posouzením typu, gradingu a hloubky invaze nádoru, se zhodnocením angioinvaze. Nezbytné je uvedení rozměru léze a dokonalý popis okrajů resekátu laterálně i apikálně tj ve vrcholu konizátu. Stadium IA1 s průkazem lymfangioinvaze řešíme jako stádium Ia2. Konizace při jasně invazivním karcinomu děložního čípku je výkon chybný! Radikální vaginální trachelektomie s laparoskopickou pánevní lymfadenektomií je výkon indikovaný u stadia IA1 s lymfangioinvazí, IA2 a IB1 s velikostí tumoru do 20mm a infiltrací stromatu čípku nepřesahující polovinu objemu. Podmínkou je vyloučení metastatického postižení regionálních lymfatických uzlin. Výkon je možno provést pouze v onkogynekologickém centru. Nejdříve provádíme laparoskopickou lymfadenektomii pánevních uzlin. V případě vyloučení metastatického postižení lymfatik výkon doplňujeme o radikální vaginální tracheloplastiku. V současné době je snaha o provádění pouze simplexní trachelektomie, podmínkou je využití konceptu detekce sentinelové uzliny. Při průkazu metastatického postižení pánevních uzlin laparoskopický výkon konvertujeme a provádíme radikální abdominální hysterektomii v rozsahu C2 s lymfadnenektomií pánevní. Otázku ponechání a transponování ovárií řešíme individuálně. Možností je i ukončení operačního výkonu a následné plánování primární konkomitantní chemoradioterapie, event. debulking lymfatických uzlin v oblasti pánevní a paraaortální. Radikální výkony: Extrafasciální hysterektomie (typ A) s ponecháním nebo odstraněním adnex je dostatečným výkonem při stádiiích Ia1 bez lymfangioinvaze u žen bez požadavku zachování fertility. Radikální abdominální hysterektomie typ B / radikální vaginální hysterektomie sec. Schauta + laparoskopická lymfadenektomie (event. s vyšetřením sentinelové uzliny) - tento výkon je indikován u stádia T1a2, T1b1 (u nádorů do 2 cm) s nebo bez transpozice ovárií podle věku.
10/18 Radikální abdominální hysterektomie typ C1/C2 - výkon v rozsahu C1 je indikován u stadia T1b1 větší než 2 cm, pokud peroperační vyšetření sentinelových uzlin je negativní. V ostatních případech je indikovaná radikální hysterektomie typu C2 bez snahy o zachování autonomních nervů. U stádií T1B2 a T2a není li k dispozici peroperační vyšetření sentinelových uzlin rovněž provádíme radikální hysterektomii C2. U stadia T1B2 ( bulky nádorů ) je alternativou chirurgické léčby primární radikální chemoradioterapie nebo neoadjuvantní chemoradioterapie založená na cisplatině s následnou radikální chirurgickou léčbou. Přístup laparotomický převážně z dolní střední laparotomie - radikální hysterektomie typ B zahrnuje resekci paracervixu v úrovni ureterálního tunelu a částečnou resekci uterosakrálních a vesikouterinnních vazů. Neprovádí se resekce kaudálních, hlubokých neurálních komponent paracervixu kaudálně od uterinních vén. Součástí je kompletní pánevní lymfadenektomie jako u u C1. C resekce je charakterizována resekcí paracervixu v místě hranice s interním ilickým svazkem. Provádí se resekce uterosakrálních ligament těsně na rektu a resekce vesikouterinních ligament těsně na močovém měchýři. Je nutná kompletní mobilizace ureteru a resekce vaginy 20mm od cervixu nebo tumoru. C 1 resekce představuje techniku zachovávající autonomní nervy, C 2 varianta bez jejich zachování. Všechny typy radikální hysterektomie jsou kombinovány s pánevní lymfadenektomií. Podmínkou je zisk minimálně 20 pánevních lymfatických uzlin. V případě indikace paraaortální lymfadenektomie požadujeme zisk minimálně 10 paraaortálních uzlin. Přístup laparoskopický s vaginálním radikálním odstranění dělohy dle Schauty, Amreicha - laparoskopická část s lymfadenektomií a uvolněním dělohy je doplněna radikálním odstraněním dělohy vaginální cestou s resekcí parametrií a pochvy. Indikace je u stádií Ia2 až Ib1 do 2cm. Při větších defektech děložního čípku tento výkon neprovádíme. Explorativní laparotomie - přerušení operace pro nález pokročilejší než IIa. Následuje aktinoterapie.. Výkony nesplňující výše uvedené podmínky považujeme za neadekvátní. Pánevní exenterace - lokoregionální recidivy v pánvi po předchozí radioterapii lze řešit pánevní exenterací, jenž má jako jediná léčebná modalita kurativní potenciál. Výkony jsou spojeny s mortalitou 3-4 % a morbiditou 50 %. 5- leté přežití se na druhou stranu udává v rozmezí 40 60 %. Základní podmínkou exenteračních výkonů je centrální lokalizace recidivy a vyloučení vzdálených metastáz včetně postižení pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin.
11/18 B/ Radioterapie cervikálního karcinomu Převážně se jedná o primární radioterapii při stádiích pokročilejších než II a. Indikaci k radioterapii může být i celkový stav nemocné nepříznivý pro chirurgickou intervenci, nebo přání nemocné, či nesouhlas s operačním výkonem. Může se jednat také o léčbu adjuvantní nebo paliativní při recidivě nebo progresi onemocnění. Podrobný standard je vypracován pracovištěm KRO a každá pacientka před plánováním radioterapie prochází odbornou indikační komisí týmů onkogynekologů a radioterapeutů. Příklady schémat pro brachyradioterapii HDR (s vysokým dávkovým příkonem): Zevní RT 45 Gy + BRT 5x5,5 Gy, celková EQD2 80 Gy Zevní RT 45 Gy + BRT 5x6 Gy, celková EQD2 85 Gy + boost na parametria 3x2,0 Gy (6 Gy) u IIB bulky-iiib. Samostatná zevní radioterapie se provádí pouze u pokročilých stadií onemocnění (T4a) či v případě odmítnutí výkonu pacientkou. V těchto případech se lze pokusit o kurativní přístup použitím cílené zevní RT až do dávky 70-80 Gy. Adjuvantní léčba V případě N0: - observace nebo - v případě kombinace rizikových faktorů (velikost tumor, stromální invaze, lymfovaskulární invaze) splňující Sedlisova kritéria - zevní RT na pánev. Sedlisova kritéria lymfangioinvaze stromální invaze velikost tumoru (v cm) ano hluboká 1/3 jakákoli ano střední 1/3 2 ano povrchová 1/3 5 ne střední nebo hluboká 1/3 4 V případě N+ (pánevní uzliny) nebo pozitivní resekční okraj nebo pozitivní parametrium: - zevní RT na pánev + CHT ± BRT (BRT u pozitivního nebo těsného vaginálního resekčního okraje). V případě N+ (paraao uzliny) - nutno vyloučit vzdálenou diseminaci:
12/18 - zevní RT na pánev a paraao uzliny + CHT ± BRT (BRT u pozitivního nebo těsného vaginálního resekčního okraje). Schéma adjuvantní radioterapie V případě kombinované radioterapie: zevní radioterapie 45-50,4 Gy (25-28x1,8 Gy, celkem 5-5,5 týdnů) ± brachyterapie (aplikace LZ nebo vaginálních ovoidů - kolpostatu do apexu pochvy, dávka u HDR: 2x5,0 Gy). Paliativní radioterapie U nádorů lokálně velmi pokročilých, metastazovaných nebo u nemocných v celkově špatném stavu lze indikovat paliativní radioterapii. Způsob jejího provedení a dávka závisí na projevech onemocnění. Nejčastěji jde o ovlivnění krvácení, kterého lze dosáhnout aplikací jednorázové dávky 8-10 Gy zevním ozářením na oblast celé dělohy a nádoru. Stejnou dávku lze za 1-3 týdny případně opakovat. V případě vaginálních krvácejících metastáz lze zvážit paliativní vaginální aplikaci brachyterapie. U nemocných s očekávaným přežitím několika měsíců se provádí řádné plánování léčby s individuálně volenou dávkou i frakcionací. Radikální radioterapie Klinický cílový objem (CTV) zahrnuje GTV (nádor cervixu včetně jeho šíření do parametrií a/nebo pochvy), dále je anatomicky určen oblastí cervixu, dělohou, postranními děložními vazy (parametria) a zahrnuje také uterosakrální ligamenta a dostatečnou část nepostižené pochvy (minimálně 3 cm od tumoru). Součástí objemu jsou postižené uzliny, dále uzliny vnitřní, zevní, presakrální a obturatorní. V případě bulky tumoru, suspektního nebo potvrzeného postižení dolních pánevních uzlin jsou do cílového objemu zahrnuty i společné ilické uzliny. V případě postižení společných ilik a/nebo paraaortálních uzlin jsou do cílového objemu zahrnuty i paraaortální uzliny po odstup renálních cév (resp. výše pokud jsou postižené uzliny ve vyšších etážích). Pokud je postižena distální (kaudální) 1/3 pochvy jsou v CTV i uzliny ingvinální. Adjuvantní radioterapie Klinický cílový objem (CTV) zahrnuje kraniální část pochvy (horní 3-4 cm) a parametria. Součástí objemu jsou uzliny vnitřní, zevní, presakrální a obturatorní. V případě postižení dolních pánevních uzlin jsou do cílového objemu zahrnuty i společné ilické uzliny. V případě postižení společných ilik a/nebo paraaortálních uzlin jsou do cílového objemu zahrnuty i paraaortální uzliny po odstup renálních cév (resp. výše pokud jsou postižené uzliny ve vyšších etážích). Pokud je postižena distální (kaudální) 1/3 pochvy i uzliny ingvinální. Konkomitantní chemoradioterapie U lokálně pokročilých stadií je doporučeným postupem podání konkomitantní chemoterapie - cisplatina 40 mg/m 2 1x týdně. Jednotlivá dávka nepřesahuje 70 mg/m 2. Kromě zlepšení léčebných výsledků lze očekávat také výrazně vyšší riziko akutní hematologické a gastrointestinální toxicity.
13/18 Konkomitantní chemoradioterapii je indikována u pacientek v dobrém stavu, s přiměřenými hodnotami krevního obrazu a biochemických testů (především renální funkce). C/ Systémová léčba chemoterapie K zařazení chemoterapie do léčebného schématu slouží tyto indikace: pokročilý nádor, objemný lokálně pokročilý bulky 1b2 karcinom, postižení lymfatických uzlin a vzdálené metastázy. S omezenou účinností je možno chemoterapie využít k léčbě recidivujícího cervikálního krcinomu s paliativním záměrem. Způsoby aplikace: - Neoadjuvantně - lokálně pokročilý objemný tumor za účelem redukce volumu tumoru - Konkomitantně s radioterapií pokročilé stádia onemocnění s využitím chemopotenciačního účinku - Paliativně Chemoterapeutické režimy: a/ Konkomitantní chemoterapie k potenciaci kurativní radioterapie b/ Do získání objektivních dat by se měla neoadjuvantní chemoterapie podávat v rámci klinických studií, výsledky doposud publikovaných randomizovaných studií jsou kontroverzní. c/ Paliativní chemoterapie při recidivě či diseminaci onemocnění Lokoregionální recidiva onemocnění Managment léčby lokoregionálních recidiv je závislý od předchozí léčby, kterou pacientka absolvovala s adjuvantním či kurativním záměrem. U pacientek lze zvážit operaci v případě, že pacientka neabsolvovala RT, možno pacientce nabídnout samotnou RT nebo konkomitantní CHT/RT. U centrální recidivy v oblasti pánve velikosti kolem 2 cm možno uvažovat i o exenteraci pánve s/nebo bez intraoperativní RT. V případě, že výše uvedené metody nejsou možné je indikována aplikace paliativní chemoterapie. U léčby recidiv lze chemoterapií prodloužit DFI a u části žen dosáhnout SD či PR. Metastatické onemocnění U solitárních vzálených MTS je indikována resekce s /nebo bez následné radioterapie.
14/18 V případě, že operabilita není možná, lze zvážit lokální ablativní metody s/nebo bez radioterapie nebo samotnou RT eventuálně konkomitantní CHT/RT. V případě mnohočetné diseminace onemocnění je indikována paliativní chemoterapie. V monoterapii I. linie lze použít: DDP, CBDCA, paklitaxel. Ve 2. linii léčby lze použít docetaxel, ifosfamid, epirubicin, topotekan, gemcitabin, 5-fluorouracil, mitomycin C, irinotekan. Paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, bevacizumab nejsou dle SPC určeny k léčbě nádorů děložního čípku (nutno se souhlasem RL). d/ Chemoterapie jako součást primární léčby sarkomů Nejúčinnější monoterapií je doxorubicin. V případě kombinované terapie se používají kombinované režimy stejné jako pro sarkomy měkkých tkání - viz příslušná kapitola.
15/18 D/ Bevacizumab v léčbě karcinomu čípku Indikace: Dne 30. 3. 2015 byly nově registrována indikace: bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. První dávka přípravku Avastin by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut. Snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků se nedoporučuje. V případě potřeby musí být léčba buď trvale ukončena, nebo dočasně pozastavena. Nemá se podávat jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí. E/ Podpůrná léčba Hormonální substituční léčba u stavů těžkých výpadových jevů a hrozící osteoporóze. Indikace je nyní indivuduální a je nutné zvážit přínos HRT proti možným rizikům dlouhodobé substituce. F/ Léčba recidiv Zásadou je individuální postup ovlivněný celkovým stavem pacientky, místem a rozsahem recidivy a předchozí léčbou. 8. Uvedení odpovědnosti za jednotlivé modality léčby u každého podílejícího se oboru - Za chirurgickou léčbu je odpovědný onkogynekologický tým. U lokálně pokročilých onemocnění může být chirurgická léčba vedená multioborově ve spolupráci s urologem a chirurgem (exenterační výkony).
16/18 Radioterapie patří do kompetence radiačního onkologa. Za podávání chemoterapie je odpovědný vedoucí onkogynekologického oddělení, klinický onkolog a případně radiační onkolog (konkomitantní chemoterapie) Pacientka je referována v Komisi pro gynekologické nádory. 9. Doporučení sledování: Zásady poléčebného sledování follow up Intervaly sledování: První 2 roky každé 3 měsíce 2. až 5. rok každých 6 měsíců Další roky kontroly 1x ročně Při jakýchkoli potížích a příznacích kontroly mimořádné. ní vyšetřovací postupy při follow up Komplexní gynekologické vyšetření + event. sonografie malé pánve RTG plic a sono jater a ledvin v prvním roce Laboratorní vyšetření krevní obraz a diff., ZBV 1x ročně Další vyšetření podle symptomatologie 10. Stanovení odpovědné osoby za sledování: Dispenzarizace pacientek je vedená lékařem onkogynekologické ambulance. Pacientky, které podstupují radioterapii jsou současně sledovány radiačním onkologem 11. Literatura: (včetně citace doporučení odborné společnosti) www.linkos.cz www.onkogynekologie.com www.klinickaonkologie.cz www.cgps.cz www.nccn.org www.uzis.cz www.svod.cz
17/18 Rob L. Halaška M, Robová H: Nerve-sparing and individually tailored surgery for cervical cancer The Lancet Oncol 2010; 11: 292-301 Rob L, Pluta M, Robová H: Less radical surgery than radical hysterectomy in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2010; 117(1): 148 Halaška M J, Nováčková M, Malá I. at al.: A prospektive study of postoperative lymphedema after surgery for cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20(5): 900-904 Rob L, Šlapa P, Robová H: Fertility- sparing surgery in patiens with cervical cancer. Lancet Oncol 2011; 12, 192-200 Rob L, Robova H, Chmel R. et al. Surgical options in early cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2012;28(6):489-500 Cibula D, Petruželka L. Onkogynekologie, Grada Publishing, 2009 Thigpen J. T. et al.: The role of Ifosfamid and Systemic Therapy in the Management of Carcinoma of the Cervix Seminars in Oncology 23 1996, suppl. 6, p.56-64 Kim. R. Y., Alvarez R. D.: Recent Developments in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cancer of the Cervix, Oncology 14, 2000, 9, p. 1327-1338 Šlampa P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů, 1. vyd. KAP CZ s. r. o. Brno, 2000. 67s. Dimopoulos, M.A., Papadinutriou, CH. A., et al.: Combination of Ifosfamide, Paclitaxel, and Cisplatis for the treatment of metatstaticc and recurent carcinoma of the uterine cervix. A phase II. study of the Hellenic cooperative oncology group, Gyn.Oncol, 85, 2002, 476-482 Zhoubné nádory rodidel, Moderní gynekologie a porodnictví, 9,4, 2000, 640-660 Robová H. Rob L, Pluta M Svoboda B, Cibula D, Ševčík L, Bartoš P, Sláma J, Stankušová H, Soumarová R, Melichar B, Svoboda T: Guideline gynekologických zhoubných nádorů: - komplexní léčba časných stádií zhoubných nádorů děložního hrdla, http://www.onkogynekologie.com/wp-content/uploads/2011/03/guideline- C53_2013.pdf Robova H, Halaska M, Pluta M, et al.: The role of neoadjuvant chemotherapy and surgery in cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2010, 20(11 Suppl 2): S42-6. Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3d dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77. Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: a survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109. del Carmen MG, McIntyre JF, Goodman A. The role of intraoperative radiation therapy (IORT) in the treatment of locally advanced gynecologic malignancies. Oncologist 2000;5:18-25
18/18 Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009 0: JCO.2009.21.8909. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2004;22:3113-3119. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007;105:299-303. Long HJ, 3rd, Bundy BN, Grendys EC, Jr., et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633. Tewari KS, Sill M, Long HJ, et al. Incorporation of bevacizumab in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer: A phase III randomized trial of the Gynecologic Oncology Group [abstract]. J Clin Oncol 2013;31: Abstract 3. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA, et al. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 2006;100:385-388. Tewari KS1, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. A randomized, phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (TC) versus paclitaxel plus cisplatin (TP) in stage IVb, persistent or recurrent cervical cancer: Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0505) [abstract]. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15):Abstract 5006. 12. Weiss GR, Green S, Hannigan EV, et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990;39:332-336. Kudelka AP, Winn R, Edwards CL, et al. An update of a phase II study of paclitaxel in advanced or recurrent squamous cell cancer of the cervix. Anticancer Drugs 1997;8:657-66.