Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls231505/2010 a příloha ke sp. zn. sukls38147/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Subutex 2 mg, sublingvální tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje buprenorphini hydrochloridum, což odpovídá buprenorphinum 2 mg. Pomocné látky: přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Sublingvální tablety Popis přípravku: oválné, ploché, bílé až krémové sublingvální tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyryto logo a na druhé straně B2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 TERAPEUTICKÉ INDIKACE Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci specializované medicínské, sociální a psychologické péče. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Subutex je určena pro užití u dospělých a dospívajících ve věku od 15 let, souhlasících s léčbou své závislosti. Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu molekuly na opioidní receptory, který může uspíšit abstinenční symptomy u nemocných závislých na opioidech. Výsledek léčby závisí na předepsaném dávkování, jakož i na kombinaci lékařských, psychologických, sociálních a výchovných opatřeních, přijatých v průběhu monitorování pacienta. 1/8
Lék se aplikuje pod jazyk: Lékař musí pacienta důkladně poučit, že podání pod jazyk je jediným účinným a dobře snášeným způsobem podání léku. Tableta musí být držena pod jazykem, dokud se nerozpustí, což obvykle trvá 5 až 10 minut. Zahájení léčby: Zahajovací dávka se pohybuje v rozmezí 0,8-4mg a podává se jako jediná denní dávka. u pacientů závislých na drogách opioidního typu, kteří neprodělali abstinenční syndrom: při zahájení léčby má být podána dávka buprenorfinu alespoň 4 hodiny po požití poslední dávky opioidu nebo při prvních známkách abstinenčního syndromu. u pacientů užívajících methadon: před zahájením léčby buprenorfinem má být dávka methadonu snížena na maximálně 30 mg/den; nicméně buprenorfin může u pacientů užívajících methadon uspíšit abstinenční syndrom. Úprava dávkování a udržovací dávka: Dávka má být individuální pro každého pacienta. Udržovací dávka se bude lišit případ od případu a měla by se určit progresivním zvyšováním dávky až do minimální účinné dávky. Průměrná udržovací dávka je 8 mg, u některých pacientů bude třeba až 16 mg/den. Maximální denní dávka nemá překročit 16 mg. Dávka se titruje podle opakovaného hodnocení klinického stavu a celkové léčby pacienta. Doporučuje se denní přidělování buprenorfinu, zejména v počátcích léčby. Po stabilizaci je pak možno dát pacientovi množství léku postačující pro několik dní léčby. Doporučuje se však přidělit omezené množství léku na dobu maximálně 7 dní. Redukce dávky a ukončení léčby: Poté, co se podaří dosáhnout uspokojivě dlouhého období stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka buprenorfinu postupně redukována; pokud je to v některých případech vhodné, může být léčba přerušena. Skutečnost, že tablety přípravku Subutex jsou k dispozici v silách 0,4 mg, 2 mg a 8 mg, umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. Po ukončení léčby buprenorfinem je třeba pacienty sledovat vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. - Děti do 15 let. - Závažná respirační insuficience. - Závažná jaterní insuficience. - Akutní alkoholismus nebo delirium tremens - Kombinace s methadonem, opioidními analgetiky stupně III. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tento léčivý přípravek je doporučen pouze pro léčbu závislosti na drogách opioidního typu. Doporučuje se též, aby léčbu předepsal lékař, který zajistí úplnou kontrolu léčby pacienta závislého na drogách. Vzhledem k riziku zneužití, zvláště intravenózní cestou, a adaptaci při dávkování, má být doba platnosti předpisu krátká, zvláště na začátku léčby. Je-li to možné, má být v souladu s léčebnými předpisy prováděna kontrola a lék má být přidělován v omezeném množství. Přerušení léčby může způsobit abstinenční syndrom, který může být opožděný. Subutex obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti s dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat. 2/8
Útlum dechu: Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno. Hepatitida, poruchy jaterní funkce: Byly hlášeny závažné případy akutního poškození jater v souvislosti s nesprávným užíváním, zvláště při užívání intravenózně (viz bod 4.8). Tato poškození jater byla pozorována hlavně při vysokých dávkách a mohou být způsobena mitochondriální toxicitou. Preexistující nebo získané mitochondriální poškození (genetické nemoci, virové infekce, zvláště chronická hepatitida C, nadbytečné užívání alkoholu, anorexie, přidružené mitochondriální toxiny, jako jsou aspirin, isoniazid, valproát, amiodaron, analoga antiretrovirálních nukleozidů...), může podpořit výskyt takových jaterních poškození. Souhrn těchto faktorů je nutné brát v úvahu před předepsáním přípravku Subutex a v průběhu monitorování léčby. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledku může být přípravek postupně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčnímu syndromu a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce. Pokud je buprenorfin závislým pacientům podáván dříve než za 4 hodiny po poslední dávce drogy, může vyvolat opioidní abstinenční symptomy (viz bod 4.2). Jako u ostatních opioidů je nutná opatrnost u pacientů, kteří užívají buprenorfin a mají: poranění hlavy a zvýšený kraniální tlak, hypotenzi, hypertrofii prostaty a uretrální stenózu. Protože buprenorfin je opioid, bolest jako symptom nemoci může být zeslabená. Podávání buprenorfinu může vyvolat ospalost, kterou mohou dále zhoršit ostatní centrálně účinkující látky, jako jsou alkohol, trankvilizéry, sedativa a hypnotika (viz body 4.5 a 4.7). Buprenorfin může způsobit ortostatickou hypotenzi. Ze studií provedených na zvířatech, jakož i z klinických zkušeností vyplynulo, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale v nižší míře než morfin. Proto je důležité dodržovat doporučení pro zahájení léčby, dávkování a monitorování pacienta (viz bod 4.2). Sportovci by měli být upozorněni na to, že tento léčivý přípravek může vyvolat pozitivní reakci na antidopingové testy. Tento přípravek je nutno užívat se zvýšenou opatrností u pacientů s: astmatem nebo respirační insuficiencí (při podávání buprenorfinu byly hlášeny případy respirační deprese), renální insuficiencí (20 % podané dávky se vylučuje prostřednictvím ledvin; při jejich nedostatečnosti může být proto renální vylučování zpomaleno), jaterní insuficiencí (při ní může být změněn metabolismus buprenorfinu v játrech). Protože inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) mohou zvýšit koncentrace buprenorfinu, u pacientů již léčených inhibitory CYP3A4 by se měla dávka přípravku Subutex pečlivě titrovat, protože pro tyto pacienty může být dostatečná redukovaná dávka. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 3/8
Kontraindikované kombinace Methadon: snížení účinku methadonu kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu. Opioidní analgetika stupně III: u pacientů užívajících analgetika stupně III může docházet ke snížení analgetického účinku morfinomimetik, kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu. Nedoporučované kombinace Naltrexon: riziko abstinenčního syndromu. Analgetika stupně II: u pacientů užívajících analgetika stupně II může docházet ke snížení analgetického účinku morfinomimetik kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu. Kodein, ethylmorfin: u pacientů užívajících kodein nebo etylmorfin může docházet ke snížení analgetického účinku morfinomimetik kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu. Alkohol: Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a obsluha strojů může být nebezpečná. Je třeba se vyvarovat užívání přípravku Subutex v kombinaci s alkoholickými nápoji nebo s léky obsahujícími alkohol. Kombinace, které by měly být užívány s opatrností Kombinace s benzodiazepiny může potencovat respirační depresi centrálního původu, která může vyústit až k úmrtí. Proto musí být dávky omezeny a při této kombinaci je nutné se vyvarovat rizika špatného užívání (viz body 4.4 a 4.8). Před předepsáním této kombinace je třeba náležitým způsobem posoudit poměr přínosu a rizika. Ostatní léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém: ostatní opioidní deriváty (analgetika a antitusika); některá antidepresiva, sedativní antagonisté H 1 -receptorů, benzodiazepiny, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky. Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Barbituráty: zvýšené riziko útlumu dechu. Inhibitory CYP3A4: Studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) měly za následek zvýšení Cmax a AUC buprenorfinu (přibližně o 70 %, respektive 50 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající Subutex mají být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. azolové fungicidní látky jako ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo posakonazol) může být žádoucí snížení dávky (viz bod 4.4). Inhibitory proteáz: Hrozí riziko zvýšení nebo snížení účinků buprenorfinu, z důvodu inhibice, respektive indukce jeho metabolismu inhibitory proteáz (např. ritonavirem, nelfinavirem nebo indinavirem). Výsledným efektem mohou být buď známky abstinenčního syndromu, nebo známky předávkování. Pacienty užívající Subutex v kombinaci s inhibitory proteáz je třeba pečlivě monitorovat a pokud je to nezbytné, je třeba zvážit úpravu dávkování (viz bod 4.4). Induktory CYP3A4: Interakce buprenorfinu s induktory CYP3A4 nebyla studována, proto je doporučeno pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně Subutex a induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Další nedoporučované kombinace Alkohol: Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a obsluha strojů může být nebezpečná. Je třeba se vyvarovat užívání přípravku Subutex v kombinaci s alkoholickými nápoji nebo s léky obsahujícími alkohol. 4/8
Dosud nebyly zjištěny žádné významnější interakce buprenorfinu s kokainem, což je látka nejčastěji užívaná osobami závislými na několika drogách současně v kombinaci s opioidy. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Vzhledem k dostupným údajům a prospěchu pro matku/plod lze buprenorfin užívat v těhotenství. Pro udržení terapeutické účinnosti léčby však může být potřebná titrace dávky. Chronické užívání buprenorfinu matkou na konci těhotenství, v jakékoliv dávce, může způsobit abstinenční syndrom u novorozence. Tento syndrom nastupuje zpravidla po několika hodinách až několika dnech po narození. Kojení Do mateřského mléka přecházejí velmi malá množství buprenorfinu a jeho metabolitu. Tato množství nestačí k prevenci abstinenčního syndromu, který u kojených dětí může nastupovat opožděně. Po zhodnocení individuálních rizikových faktorů lze u pacientek léčených buprenorfinem zvážit kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Subutex může způsobit ospalost, zvláště když se užívá spolu s alkoholem nebo s látkami tlumícími centrální nervový systém. Proto se doporučuje opatrnost při řízení a obsluze strojů (viz body 4.4 a 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Nástup nežádoucích účinků je závislý na výši prahu tolerance konkrétního pacienta; tento práh je u osob závislých na drogách vyšší než u běžné populace. Tabulka 1 zahrnuje nežádoucí účinky hlášené během klinických studií. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené ve vztahu k léčbě podle orgánových systémů Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000), včetně izolovaných hlášení (CIOMS III) Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy nervového systému Časté Cévní poruchy Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné Gastrointestinální poruchy Časté halucinace insomnie, bolest hlavy, mdloba, závrať ortostatická hypotenze respirační deprese (viz body 4.4 a 4.5) zácpa, nauzea, zvracení 5/8
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté astenie, ospalost, pocení Ostatní nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh: - Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivní reakce jako jsou vyrážka, kopřivka, svědění, bronchospazmus, angioneurotický edém, anafylaktický šok - Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4): Během normálních podmínek užívání: vzácně zvýšení transamináz a hepatitida se žloutenkou, která byla obvykle příznivě vyřešena. V případě intravenózního nesprávného užívání byly hlášeny místní reakce, někdy septické, a potenciálně závažná akutní hepatitida a endokarditida podmíněné nebezpečnými injekčními praktikami (viz bod 4.4). U pacientů s výraznou drogovou závislostí, může podávání buprenorfinu zpočátku vyvolávat obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu. 4.9 Předávkování Buprenorfin má široký bezpečnostní profil vzhledem ke svým částečným agonistickým vlastnostem ve vztahu k opioidům. V případě náhodného předávkování je nezbytné zahájit podpůrná opatření včetně pečlivého monitorování respirační a srdeční funkce pacienta. Mióza je běžná známka předávkování. Hlavním symptomem vyžadujícím zákrok je respirační deprese, která může vést k respirační zástavě a smrti. Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky. Léčba: Je třeba provádět symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistované nebo kontrolované dýchání. Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít částečný vliv na navrácení respiračních symptomů buprenorfinu; buprenorfin se vysoce váže na morfiové receptory. Pokud se podává opioidní antagonista (jako naloxon), je nutno vzít v úvahu dlouhé trvání účinku přípravku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC01 Buprenorfin je opioidní částečný agonista/antagonista, který se váže na a receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu minimalizuje potřebu další dávky drogy. 6/8
Buprenorfin má široký bezpečnostní profil, a to vzhledem ke své částečné agonistické aktivitě, která omezuje jeho účinky zejména na pokles srdečních a respiračních funkcí. Bezpečnostní profil buprenorfinu se může zúžit, pokud se kombinuje s benzodiazepiny nebo je-li buprenorfin zneužíván. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Při perorálním podání prochází buprenorfin významnou přeměnou při prvním průchodu játry, spolu s N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto vhodné. Při podání pod jazyk není absolutní biologická dostupnost buprenorfinu zcela známá, ale byla odhadnuta mezi 15 30 %. Maximálních plazmatických koncentrací se dosahuje během 90 minut po podání pod jazyk a vztah mezi maximální dávkou a koncentrací je lineární, v rozmezí 2 mg 16 mg. Distribuce Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází. Jeho poločas eliminace činí 2-5 hodin. Metabolismus a vylučování Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace originální molekuly a dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je agonista s jen slabou vlastní aktivitou. Eliminace buprenorfinu má bi- nebo tri-exponenciální charakter, s dlouhým terminálním eliminačním poločasem v trvání 20-25 hodin, a to zčásti v důsledku jeho reabsorpce po intestinální hydrolýze konjugovaného derivátu, a zčásti v důsledku vysoce lipofilního charakteru jeho molekuly. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (80 %); zbytek se vylučuje močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita studovaná u čtyř druhů (hlodavců a nehlodavců) a při čtyřech odlišných cestách podání neukázala žádné klinicky relevantní prvky. V jedné roční studii u psů při perorálním podání byla pozorována hepatická toxicita při velmi vysoké dávce (75 mg/kg). Studie teratogenních účinků u potkanů a králíků umožňují udělat závěr, že buprenorfin není embryotoxický ani teratogenní. U potkanů nebyl zaznamenán žádný vliv na plodnost, nicméně u těchto druhů při podání intramuskulárně a orálně byla pozorována vysoká peri- a post- natální úmrtnost, způsobená obtížným porodem a snížením mateřské laktace. Ve standardní sérii testů nebyl prokázán žádný genotoxický potenciál. Studie karcinogenity u myší a potkanů ukazují, že nejsou rozdíly v incidenci různých typů tumoru mezi zvířaty léčenými buprenorfinem a kontrolními zvířaty. Avšak ve studii u myší s podáváním farmakologických dávek byla prokázána u léčených zvířat atrofie a tubulární mineralizace testes. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, 7/8
Mannitol, Kukuřičný škrob, Povidon 40, Kyselina citronová, Natrium-citrát, Magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 1 rok 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 o C. Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/ Alb listr, krabička Velikost balení: 7 nebo 28 sublinguálních tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI RB Pharmaceuticals Limited 103-105 Bath Road, Slough SL1 3UH Berkshire Velká Britínie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/138/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.3.2000 / 22.2.2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.12.2010 8/8