Možnosti ovlivnění kostní patologie MUDr. Jana Katolická, PhD
Kostní metastázy skelet častou cílovou tkání pro metastázy v bohatě vaskularizované tkáni mechanizmy chemoatrakce seed and soil, mechanizmy mikroprostředí
Kostní metastázy jsou často smíšené Osteoblastic Osteolytic Myeloma Breast Prostate Adapted from Halvorson K et al. Clin J Pain 2006;22:587.
Frekvence kostních metastáz světová 5letá prevalence tisíce [1] incidence medián přežití kostních metastáz % [2] měsíce [2-5] Prs 4406 65 75 19 25 Prostata 2369 65 75 12 53 Plíce 1369 30 40 6 7 Močový měchýř 1110 40 6 9 Melanom 643 14 45 < 6 Ledviny 586 20 25 12 Štítná žláza 531 60 48 1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Chiappori A, et al. Oncology. 2005;68:382-390.
Remodelace kosti koordinovaná činnost osteoklastů a buněk osteoblastickéřady osteoblastů, osteocytů a kostních povrchových bb lining cells Sommerfeldt DW, Rubin CT. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86 S95. Reprodukce fotografií se souhlasem A Boyde.
Akcelerovaná kostní remodelace vede ke zvýšenému riziku fraktur Zvýšená kostní remodelace Zhoršení struktury Zvýšená kostní fragilita Zvýšené riziko fraktur Snímky se svolením Davida W Dempster, PhD.
CaP a kostní patologie věk androgenní deprivace metastazování komorbidita
Kostní metastázy mohou vyústit v závažné SRE SRE jsou definovány jako: 1 Ozáření kosti Patologická zlomenina Míšní komprese Incidence u metastázujícího karcinomu prostaty: 2 * Operace kosti 29 % 22 % 7 % 3 % Prevalentní SRE zvyšuje riziko následných SRE 3 1. www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071590.pdf (Accessed 2 March 2011); 2. Saad F et al. J Nat Clin Inst 2002;94:1458 68; *Podíl pacientů s metastazujícím CRPC (kastračně rezistentním karcinomem prostaty, 3. Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5:390 6. u kterých došlo k SRE v placebovém rameni 15měsíční studie
SRE vedou k dalším kostním příhodám Pacienti s karcinomem prostaty s 1 SRE (%) Průměrný počet SRE za rok 60 50 40 30 20 10 0 3.0 2.0 1.0 0.0 p = 0.028 38 Kyselina zoledronová (n = 214) 2.3 24 měsíců 24 měsíců Pacienti s 1 předchozísre(n = 78) Pacienti bez předchozísre(n = 130) 1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 2. Saad F et al. Clin Genitourinary Cancer 2007;5:390 6. 49 Neléčené kontroly (n = 208) 0.98 Téměř 50% pacientů s karcinomem prostaty neléčených pro kostní metastázy utrpělo 1 SRE během následujících 2 let 1 Pacienti s karcinomem prostaty s 1 SRE mají více než dvonásobnou pravděpodobnost, že utrpí kostní příhodu, než pacienti bez předchozí SRE 2 SRE kostní příhoda (skeletal-related event)
U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním s neléčenými kostními metastázami jsou SRE běžné Procento pacientů s SRE Průměrný počet SRE /pac/rok Procento pacientů Průměrný počet SRE/pac./rok Prs 1 (24 měsíců) Prostata 2 (24 měsíců) 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613 21. Plíce a ostatní solidní nádory 3 (21 měsíců) Prs 1 Prostata 2 Plíce a ostatní solidní nádory 3 Data z placebového ramene 3 velkých studií placebo vs. iv. bisfosfonát u různých typů nádorů
Další projevy kostní generalizace algický syndrom hyperkalcemie myelosuprese
S prodloužením celkového přežití se zvyšuje u pacientů riziko SRE Medián doby do první SRE vs medián celkového přežití Prs 1,2 7.0 25.2 Prostata 3,4 10.7 21.7 5.2 Plíce 5,6 12.3 Medián doby do první SRE Medián celkového přežití 0 5 10 15 20 25 30 Měsíce 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 2. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666 76; 3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;411 22; 5. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613 21; 6. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542 50.
Kostní metastázy mohou mít vážné důsledky 1 Onemocnění SRE Důsledky Konečný důsledek Zlomenina Ztráta soběstačnosti Ozařování kosti Významná morbidita Kostní metastázy Míšní komprese Snížená kvalita živoa 2 Zkrácené přežití Hyperkalcémie Bolesti kostí Operace kostí (vč. cementoplastiky) Zvýšené náklady a čerpání zdrav. péče 1.Adapted from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs 2007;11 Suppl 2:S28-31. 2.Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, et al. Ann Oncol 2005;16:579-584. SRE = kostní příhody (skeletal-related events)
Kostní příhody mají dlouhodobé důsledky SRE Patologická zlomenina Ozáření kosti Operace kosti Míšní komprese Potenciální komplikace Prodloužená doba hojení 1 Zkrácené přežití 2 Snížení pohyblivost Potřeba ošetřovatelské péče (zvlášť u zlomeniny krčku kosti stehenní) 3 Možnost přechodného zhoršení bolesti po léčbě, tzv. pain flare 4 Myelosuprese 5 Opakované návštěvy v souvislosti s léčbou míšní komprese 6 Hospitalizace Mortalita za hospitalizace ~8% 7 Vysokáčetnost pooperačních komplikací 7,8 Vysokáčetnost selhání; nemožnost obnovy funkce 7 Nesnesitelná bolest 8 Potřeba léčby steroidy 8 Opakované návštěvy kvůli radioterapii 6 Ireverzibilní paraparéza nebo paraplegie 8 Inkontinence 8 1. Gainor BJ, Buchert P. Clin Orthop Relat Res 1983:297-302. 2. Saad F, Lipton A, Cook R, et al. Cancer 2007;110:1860-1867. 3. Poor G, Atkinson EJ, Lewallen DG, et al. Osteoporos Int 1995;5:419-426. 4. Loblaw DA, Wu JS, Kirkbride P, et al. Support Care Cancer 2007;15:451-455. 5. Hellman RS, Krasnow AZ. J Palliat Med 1998;1:277-283. 6. Maranzano E, Trippa F, Chirico L, et al. Tumori 2003;89:469-475. 7. Katzer A, et al. Arch Orthop Trauma Surg 2002;122:251-258. 8. Loblaw DA, Perry J, Chambers A, et al. J Clin Oncol 2005;23:2028-2037.
Kostní generalizace CaP zlomeniny při kostní generalizaci zkracují přežití nemocných počet kostních meta koreluje s dobou přežití 1. Sommerfeldt DW, Rubin CT. Biology of the bone and how it orchestrates the form and function of the skeleton. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86 S95. 2. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human anatomy and physiology, 7 th edition. London: Pearson, Benjamin, Cummings; 2006, p176 98.
Diagnostika kostního postižení laboratorní diagnostika ALP, kostní frakce, degradační produkty kolagenu I. typu (ICTP, hydroxyprolin, N-telopeptid, C-telopeptid), osteokalcin, osteoprotegerin, PTHrP scintigrafie skeletu 99m Tc rtg (event. CT, NMR) PET CT denzitometrie
Kostní obrat je posuzován pomocí biomarkerů kostní novotvorby a kostní resorpce Markery kostní novotvorby Kostní alkalická fosfatáza (BSAP) Osteokalcin N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP) Buněčný původ Osteoklasty Markery kostní resorpce Močový N-telopeptid (untx) C-telopeptid (CTx) Tartrát rezistentní kyselá fosfatáza (TRAP) 5b Osteoblasty www.labtestsonline.org/understanding/analytes/bone_markers/glance-2.html (Accessed May 2011) Vyšetření krve; Vyšetření krve nebo moči
Studie fáze III u kastračně rezistentního karcinomu prostaty: zoledronová kyselina vs. placebo Vstupní kritéria Kastračně rezistentní karcinom prostaty Kostní metastázy n = 643 R A N D O M I Z A T I O N Kyselina zoledronová 4 mg Kyselina zoledronová 8 mg» 4 mg Placebo Jednou za 3 týdny 20 cyklů (15 měsíců) Primární cíl: podíl pacientů s 1 kostní komplikací Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68.
Kyselina zoledronová v prevenci kostních komplikací u metastazujícího CRPC Nižší podíl pacientů s 1 kostní komplikací Prodloužená doba do první kostní komplikace Pacienti s 1 kostní komplikací (%) 50 40 30 20 10 0 33,2 kyselina zoledronová 4 mg (n = 214) p = 0,021 38,5 kyselina zoledronová 8/4 mg (n = 221) p = 0,222 44,2 Pacienti bez příhody (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 kys.zoledronová 4 mg (p = 0,011 vs placebo) kys. zoledronová 8/4 mg (p = 0,491 vs placebo) placebo 0 placebo 0 90 180 270 360 450 540 (n = 208) Doba od zahájení léčby ve studii (dny) Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68.
Klíčové komponenty dráhy RANK ligand/rank/opg RANK ligand 1 signální protein exprimovaný osteoblasty/výstelkovými buňkami váže se na RANK a podporuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů RANK 1,2 exprimován osteoklasty a jejich prekursory je aktivován vazbou RANK ligandu Osteoprotegerin (OPG) 1 přirozený inhibitor RANK ligandu brání signalizaci RANK ligandu, čímž zajišťuje rovnováhu kostní remodelace 1. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618 25; 2. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337 42. RANK, receptor aktivující nukleární faktor kappa B (receptor activator of nuclear factor κ B)
Denosumab inhibuje RANK ligand Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se váže na lidský RANK ligand s vysokou afinitou a specificitou 1 Vazbou na RANK ligand brání denosumab aktivaci receptoru RANK na povrchu osteoklastů a jejich prekursorů 1 napodobuje endogenní účinek OPG 1 V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné neutralizační protilátky 2 4 podobně jako u všech terapeutických proteinů i zde existuje možnost imunogennicity 1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821 31; 2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813 22; 4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:1125 32.
Denosumab a bisfosfonáty přerušují začarovaný kruh Denosumab izoluje volný RANK ligand a tím inhibuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů a jejich prekursorů RANK ligand Osteoblasty Osteoklast Nádor Upraveno dle Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664. Bisfosfonáty jsou pohlceny osteoklasty. Inhibují esenciální enzymatické dráhy a způsobují inaktivaci a apoptózu osteoklastů
Léčba metastazujícího CRPC Metastatický CRCP chemonaivní Asymptomatický pacient Metastatický CRCP chemonaivní Symptomatický pacient Hormonální léčba 2.linie (Docetaxel) Sipuleucel- T Docetaxel Prevence SRE: denosumab nebo kys. zoledronová Metastatický CRCP Pacient předléčený docetaxelem Cabazitaxel Abirateron Mitoxantron Radium-223 Dle: Higano CS. Cancer Treat Rev 2011 Sep 22 [Epub ahead of print]. v současnosti není schválen 23 v EU
Denosumab versus kyselina zoledronová v léčbě pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami : Výsledky randomizované studie fáze 3 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22. 24
Studie fáze III: denosumab vs zoledronová kyselina u pacientů s CRPC s kostními metastázami Studie 103 Zařazeno N = 1904 R A N D O M I Z A C E Denosumab 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W* (n = 950) Denní supplementace kalciem ( 500 mg) a vitaminem D ( 400 IU) Zoledronová kyselina 4 mg i.v. Q4W* + Placebo s.c. Q4W (n = 951) Vstupní kritéria CRPC Kostní metastázy Vylučovací kritéria orální bisfosfonáty pro léčbu kostních metastáz předchozí léčba i.v. bisfosfonáty *Dle protokolu a SPC Zometa byl i.v. přípravek upraven dle vstupní clearance kreatininu a následné dávkové intervaly stanoveny dle sérového kreatininu Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22.
Primární cíl: Signifikantně delšíčas bez kostních komplikací na denosumabu vs. kyselina zoledronová Pacienti bez kostních komplikací (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 No. v riziku Zoledronová kys. Denosumab Doba do první kostní komplikace (primární cíl) (n = 1901) 17,1 měsíce Denosumab 20,7 měsíce Zoledronová kys 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Měsíc ve studii 951 950 733 758 544 582 407 472 299 361 207 259 140 168 93 115 64 70 47 39 HR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.95) P = 0,008 (superiorita) 18% redukce rizika Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22. HR, hazard ratio
Signifikantně méně kostních komplikací při léčbě denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou Kumulativní průměrný počet kostních komplikací na pacienta 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22. Doba do první a další SRE* (n = 1901) SRE celkem: Denosumab: 494 Zoledronová kys: 584 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Měsíc ve studii RR = 0,82 (95% CI, 0,71 0,94) P = 0,008 (superiorita) 18% redukce rizika *Příhody vyskytující se s odstupem minimálně 21 dnů (analýza mnohočetných událostí) RR, rate ratio
Méně SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina napříč různými typy SRE 25 21 Zoledronová kys.(n = 951) Pacienti s první kostní komplikací (%) 20 15 10 5 19 15 14 Denosumab (n = 950) 4 3 0 <1 <1 Ozáření kosti Patologická fraktura Míšní komprese Operace kosti Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22.
Vybrané výsledky bezpečnosti Nežádoucí příhody, % Zoledronová kys. (n = 945) Denosumab (n = 943) Infekční nežádoucí příhody 40 43 Reakce akutní fáze (první 3 dny)* 18 8 Kumulativní osteonekróza čelisti(celkem) 1 2 Hypokalcémie 6 13 Nová primární malignita 1 2 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22. *Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias, and myalgias; P = 0.09. P < 0.0001
Reakce akutní fáze v průběhu prvních 3 dnů po zahájení léčby Studie fáze 3 20050103 Procento pacientů (%) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 17,8% (n=168) Zoledronic Acid P<0,0001 8,4% (n=79) Denosumab Drudge-Coates L, Turner B, Harrelson S, et al. IEAUN 2011: abstract P9.s and poster presentation. 30
Doba do první SRE dle věku Studie fáze 3 Integrovaná analýza Podíl pacietnů bez SRE ve studii 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 < 65 let 18 % HR 0,82 (95% CI 0,73, 0,93) P=0,0015 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 28,8 kys. zoledronová: 19,5 0 6 12 18 Měsíc Redukce rizika 24 30 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0.0 0 6 65 let 18 % 12 18 Měsíc Redukce rizika HR 0,82 (95% CI 0,72, 0,94) P=0,0039 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 24,9 kys.zoledronová: 19,4 24 30 Pacienti v riziku denosumab: kys. zoledronová 1591 1524 933 857 607 567 338 308 121 101 8 11 1271 1337 733 739 470 424 232 214 76 77 14 15 Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. EMCC 2011: abstrakt 3061 a poster 31
Léčba a zhojení ONJ Studie fáze 3 Integrovaná analýza Intervence, n (%) Menší intervence (sequestrace, nekrektomie a extrakce) Zoledronová kyselina (n = 37) Denosumab (n = 52) Všichni (n = 89) 16 (43) 21 (40) 37 (42) Resekce kosti 1 (3) 3 (6) 4 (4) Výsledek*, Medián nebo n (%) Zoledronová kyselina (n = 37) Denosumab (n = 52) Všichni (n = 89) Zhojeno 11 (30) 21 (40) 32 (36) Doba do zhojení, měsíce 8.7 8.0 8.2 Pokračující, přítomná v okamžiku úmrtí nebo neznámo 26 (70) 31 (60) 57 (64) *Treatment and outcomes as per July 1, 2010; Resolved = complete mucosal coverage of exposed bone; Among patients with ONJ resolution. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].
Studie fáze 3 Integrovaná analýza U zoledronové kyseliny byla v průběhu studie zapotřebí vstupní úprava dávky a vynechání dávky Celková expozice Zoledronové kys. (n = 2838) denosumabu (n = 2839) Medián počtu dávek (Q1, Q3) 11.0 (5.0, 19.0) 13.0 (6.0, 20.0) Úprava dle funkce ledvin Pacienti s úpravou dávky kvůli výchozí clearanc kreatininu, n (%) Pacienti s vynecháním dávky kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie, n (%) Celkový počet vynechaných dávek kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie 502 (17.7) nevyžadováno 277 (9.8) nevyžadováno 1181 nevyžadováno Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P]. 33
Kyselina zoledronová, denosumab Suplementace p.o. Vitamin D 400 m.j./ den Calcium 500 mg/den Pokud není přítomná hyperkalcemie 34
XGEVA (denosumab): indikace a dávkování Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostíči kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg, podávaná jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. 1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. 35
Kyselina zoledronová: indikace a dávkování Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostíči kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Doporučená dávka kyseliny zoledronové je 4 mg, podávaná jednou za 3-4 týdny ve formě jednorázové infuze po dobu 15 minut.
Současná doporučení zahrnují denosumab 120 mg Q4W v prevenci kostních příhod u kostních metastáz NCCN ESMO ASCO EAU Modrá kniha Prs 2012 2012 2011 2012 Prostata 2012 2010 2012 2012 NSCLC 2012 2012 2011 2012 Ledviny 2012 2012 2010 2012 Močový měchýř 2012 2011 2012 2012 Zahrnut: denosumab bisfosfonáty doporučení neexistují nebo není zmíněna léčba kostních příhod 37