IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE. Michaela Matoušková

Transkript

1 IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Michaela Matoušková

2

3 IMUNOTERAPIE ZN Z UROTELU lokalizovaná onemocnění - BCG VAKCÍNA pokročilá onemocnění

4 BCG VAKCÍNA po instilaci vazba BCG k fibronektinu produkovanému urotelem aktivace urotelu s následnou zánětlivou reakcí na povrchu urotelu a antigen prezentujících buněk je BCG antigen jako součast HHC II. typu, stimulující CD4+, T lymfocyty, především Th1 k im odpovědi tento komplex a imunitní reakce navozená BCG provází krátkodobá sekrece cytokinů v moči (IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IP-10, TNF-, GM CSF, INF Th1 cytokiny (INF, IL-2 a IL-12) dobrá BCG odpověď Th2 cytokiny (IL-10 a IL-6) korelují se selháním BCG

5 NÁDOROVĚ SPECIFICKÉ MUTACE MOHOU POTENCOVAT VZNIK NEOANTIGENŮ Zehir A, et al Nat Med Jun, 23(6):

6 MOŽNOSTI LÉČBY (SHRNUTÍ RŮZNÝCH REŽIMŮ U ROZDÍLNÝCH POPULACÍ) HD MVAC nebo GP TXL Vinflunin + G nebo CBDCA GEM-CBDCA PS 0-1; GFR dobrá PS 0-1; GFR špatná P2; GFR špatná ORR % ORR % ORR % mpfs M mpfs M mpfs M mos M mos M mos M

7 IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE LOKALIZOVANÁ ONEMOCNĚNÍ BCG VAKCÍNA METASTATICKÁ ONEMOCNĚNÍ RECEPTORY KONTROLNÍCH BODŮ (CHECK POINTS) MOLEKULY NA BUŇKÁCH IMUNITNÍHO SYSTÉMU, POTŘEBNÉ KE SPOUŠTĚNÍ ČI POTLAČENÍ IMUNITNÍ ODPOVĚDI. NÁDOROVÉ BB NĚKDY VYUŽÍVAJÍ CHECK POINTY ZABRÁNILI SPUŠTĚNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚDI. NOVÁ LÉČIVA, CÍLENÉ NA KONTROLNÍ BODY, PŘEDSTAVUJÍ NADĚJNOU PROTINÁDOROVOU LÉČBU. PD-L1 ATEZOLIZUMAB (TECENTRIQ), DURVALUMAB (IMFINZI), AVELUMAB (BAVENCIO) - CÍLENÉ NA PD-L1, PROTEINY BUNĚK, VČETNĚ NĚKTERÝCH NÁDOROVÝCH. BLOKOVÁNÍM PD-L1 ZVYŠUJÍ IMUNITNÍ PROTINÁDOROVOU ODPOVĚ D, ZMĚNŠUJÍ NĚKTERÉ TUMORY NEBO JEJICH RŮST. PD-1 NIVOLUMAB (OPDIVO) CÍLÍ PD-1, DALŠÍ PROTEIN KTERÝ POMÁDÁ UDRŽOVAT KONTROLU IMUNITNÍHO SYSTÉMU. BLOKOVÁNÍ PD-1 POSÍLIT VLIV IMUNITNÍHO SYSTÉMU NA NÁDOROVÉ BUŇKY. TATO LÉČIVA MOHOU BÝT PODÁNA PACIENTŮM PO SELHÁNÍ REŽIMU S PLATINOU, ATEZOLIZUMAB TAKÉ U PACIENTŮ, KTEŘÍ NEBYLI VHODNÍ K PODÁNÍ PLATINY.

8 IMUNITNÍ ODPOVĚĎ PERSPEKTIVNÍ JE VYUŽITÍ MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTEK BLOKUJÍCÍCH TLUMIVÉ RECEPTORY T LYMFOCYTŮ, PŘEDEVŠÍM CTLA- 4 A PD- 1. TENTO PŘÍSTUP VEDE K ODBLOKOVÁNÍ NÁDOROVĚ SPECIFICKÝCH T LYMFOCYTŮ A VÝRAZNÉMU ZVÝŠENÍ JEJICH PROTINÁDOROVÉ AKTIVITY.

9 VROZENÁ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ NA NÁDOROVÉ BUŇKY

10 SPECIFICKÁ PROTINÁDOROVÁ IMUNITA Anti-CTLA4 ipilimumab tremilimumab vakcíny Anti-PD-L1/PD-1 vivolumab, avelumab pembrolizumab atezolizumab Chen & Mellman (2013) Immunity durvalumab

11 FÁZE II IMvigor210 a KN052 kohorta I - odstup od neoadjuvantní chemoterapie > 12 měsíců - PS nevhodní k léčbě cddp (GFR mezi ml/min, ztráta sluchu Gr. 2 (25 db ve dvou následných frekvencích, periferní neuropatie, PS > 2) cíle primární ORR hodnocené podle RECIST - sekundární OS, bezpečnost Balar AV et al: Lancet 2017; 389: Balar AV at al: Lancet Oncol 2017; /S (17)

12 IMvigor210 ATEZOLIZUMAB, LANCET 2017, MEDIAN PŘEŽITÍ 15.9 MĚSÍCE NÚ SPOJENÉ S LÉČBOU 66 %; G %

13 HLAVNÍ VÝSTUPY Z KEYNOTE-052 PEMBROLIZUMAB ORR 27 %, CR 6 %, PR 21 %

14 SOUČASNÉ STUDIE III. F PRO 1.L mub studie režim cíl MK /KEYNOTE-361 IMvigor130 PEMBRO ± chemo vs. chemoterapie ATEZO ± chemo vs. chemoterapie DANUBE Durvalumab ± tremelimumab vs. SOC chemoterapie CzeckMate901 Nivolumab + ipilimumab vs. chemoterapie PFS, OS PFS, OS, % s AEs PFS, OS PFS, OS

15 ORR 15 %

16 LANCET 2017 Objektivní odpověď 52 % median OS 8.74 m NÚ s souvislosti s léčbou 64 % G %

17 MEDIÁN OS 10.3 M (PEMBRO) X 7.4 M (CHEMO) NÚ SPOJENÉ S LÉČBOU 61 % G %

18 KOMBINACE IMUNOTERAPIE MŮŽE ZLEŠIT ODPOVĚĎ VE SROVNÁNÍ S JEDNOTLIVÝMI ANTI PD1/PD-L1 HLEDÁNÍ BIOMARKERŮ (PD-L1) Nadal R et al, ESMO 2017

19 NOVÉ STUDIE ZAMĚŘENÉ NA ČASNÁ STADIA NÁDORŮ MĚCHÝŘE KEYNOTE 057: PEMBRO u pacientů BCG non-respondeři; HR NMIBC

20 NOVÉ STUDIE ZAMĚŘENÉ NA ČASNÁ STADIA NÁDORŮ MĚCHÝŘE ABACUS neoadjuvantní atezolizumab u uroteliálních tumorů

21 Probíhající fáze III pooperační podání u HR pacientů s nádory MM nebo HMC účinná látka trial primární cíl IMvigor010 atezolizumab NCT DFS CheckMate 274 nivolumab NCT DFS Ambassador pembrolizumab NCT DFS/OS

22 SOUČASNÉ MOŽNOSTÍ LÉČBY V ALGORITMU EMA/FDA SCHVÁLENÍ ANO NE První linie léčby Vhodní k cddp? PS0-1 GFR 60 ml/min standardní CHT GP, MVAC HD-MVA, PCG PS2 nebo GFR 60 ml/min kombinovaná CHT s CBDCA IT PD1/PDL-1 PS2 a GFR 60 ml/min monoterapie CBDCA, BSC IT PD1/PDL-1 Druhá linie léčby PS 0-1 doporučení - IT PD1/PDL-1 Standardní II. linie chemoterapie doporučení klinické studie PS 2 BSC