AKTUÁLNÍ POZNATKY O LÉÈBÌ BIPOLÁRNÍ PORUCHY ARIPIPRAZOLEM: KONSENZUS EXPERTÙ 2012

Rubrika Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti se zamìøuje na pravidelná sdìlení z oblasti neuropsychofarmakologie. Informuje o aktualitách našeho oboru, pøináší podrobné pøehledy individuálních preparátù nebo charakteristiky skupin psychofarmak a zabývá se neurobiologií úèinku tìchto lékù. Jako platforma Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) pøináší také informace z oblasti lékové politiky a informuje o aktuálním dìní v ÈNPS. prof. MUDr. Ján Praško, CSc. AKTUÁLNÍ POZNATKY O LÉÈBÌ BIPOLÁRNÍ PORUCHY ARIPIPRAZOLEM: KOENZUS EXPERTÙ 2012 AN UPDATE ON TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER WITH ARIPIPRAZOLE: EXPERT COEUS 2012 JAROMÍR ŠVESTKA 1, KLÁRA LÁTALOVÁ 2, JIØÍ MASOPUST 3, RADOVAN PØIKRYL 4, PAVEL MOHR 5,6 1 Psychiatrická klinika FN, Brno 2 Psychiatrická klinika LF UP, Olomouc 3 Psychiatrická klinika LF UK, Hradec Králové 4 Psychiatrická klinika LF MU, Brno 5 Psychiatrické centrum Praha 6 3. LF UK Praha SOUHRN Bipolární afektivní porucha (BAP) je chronické onemocnìní s vysokou mírou komorbidity a funkèního postižení. Aripiprazol, dopaminový a serotoninový parciální agonista, je indikován k léèbì akutních manických epizod a dlouhodobé prevenci relapsù manických epizod. Èlánek je aktualizovaným konsenzem domácích odborníkù týkající se možnosti použití aripiprazolu v léèbì BAP, s dùrazem na nová data a klinické zkušenosti. Doporuèené postupy øadí aripiprazol mezi léky první volby v léèbì akutních manických epizod v monoterapii. Kombinace aripiprazolu s lithiem nebo valproátem je efektivní i u jen èásteèných respondérù na monoterapii tymoprofylaktiky. Aripiprazol je úèinným i u akutních psychotických a smíšených epizod BAP a rychlých cyklérù. V prevenci relapsù snižoval poèet manických relapsù, rehospitalizací a výskyt dokonaných suicidií. Aripiprazol není dostateènì úèinný ani snášený v léèbì a prevenci depresivních epizod BAP. Pøi zmìnì léèby na aripiprazol, kromì rebound fenoménù po vysazení pøedchozího antipsychotika, mùže u èásti nemocných vzniknout pøechodný aktivaèní syndrom. Doporuèuje se pomalá titrace a vysazování i nasazování antipsychotik, pøípadnì podání benzodiazepinù nebo promethazinu. Aripiprazol v monoterapii nebo kombinaci s lithiem/valproátem v dlouhodobé i krátkodobé léèbì nevyvolává nežádoucí metabolické úèinky ani nezvyšuje prolaktinémii. Léèba aripiprazolem je spojena s relativnì nízkým výskytem nárùstu hmotnosti. Extrapyramidové pøíznaky (vèetnì akatizie) se objevují zejména na poèátku léèby aripiprazolem a mají tendenci k poklesu pøi dlouhodobé léèbì. Klíèová slova: bipolární afektivní porucha, aripiprazol, akutní mánie, udržovací léèba, rebound, extrapyramidové pøíznaky SUMMARY Bipolar disorder (BP) is a chronic disorder with high rates of comorbidity and functional impairment. Aripiprazole, a partial dopamine and seronin agonist, is approved for treatment of acute manic episodes and in maintenance treatment for relapse prevention of manic episodes. The paper is an updated expert consensus on the use of aripiprazole in therapy of BP, reviewing new data and clinical experience. Treatment guidelines rank aripiprazole monotherapy among first-line drugs in the treatment of acute manic episodes. Combination of aripiprazole with lithium or valproate is effective in only partial responders to monotherapy with mood stabilizers. Aripiprazole is also effective in acute psychotic and mixed episodes and rapid cyclers. In prophylactic treatment, aripiprazole reduced number of manic episodes, rehospitalizations and suicide rates. Aripiprazole is neither sufficiently effective nor tolerated in treatment and prevention of bipolar depression. In addition to the rebound syndromes following previous antipsychotic withdrawal, switch to aripiprazole may be associated in some patients with transitory activation syndrome. Slow titration up, slow tapering off, or adjuvant administration 111

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti of benzodiazepines and/or promethazine are recommended. Aripiprazole in monotherapy or in combination with lithium/valproate does not induce metabolic side effects and does not increase prolactin levels. Aripiprazole treatment is associated with a relatively low risk of weight gain. Extrapyramidal symptoms (including akathisia) can be observed mostly in the beginning of treatment and tend to decline in the long-term therapy. Key words: bipolar disorder, aripiprazole, acute mania, maintenance treatment, rebound, extrapyramidal symptoms Švestka J, Látalová K, Masopust J, Pøikryl R, Mohr P. Aktuální poznatky o léèbì bipolární poruchy aripiprazolem: konsenzus expertù 2012. Psychiatrie 2012;16(2):111-119. Úvod Bipolární afektivní porucha (BAP) je vìtšinou celoživotní onemocnìní, charakterizované støídajícími se epizodami deprese a mánie. Onemocnìní je znaènì heterogenní a zahrnuje rùzné klinické varianty jako euforická mánie, agitovaná deprese, smíšená a psychotická epizoda nebo rychlé cyklování. Èást nemocných trpí kognitivním deficitem v dùsledku již probìhlých epizod nebo dlouhodobé léèby antiepileptiky (Mula et al., 2009). BAP je spojena se zvýšenou komorbiditou s jinými psychickými poruchami, zejm. úzkostnými, abúzem/ závislostí na psychoaktivních látkách a alkoholu a zvýšenou mortalitou z nepøirozených (suicidia) i pøirozených pøíèin (pøehled Látalová, 2010). Nedávný reprezentativní celoevropský prùzkum zkoumající prevalenci onemocnìní mozku potvrdil prevalenci bipolární poruchy 0,9 %, což pøedstavuje celkem 3 milióny Evropanù trpících BAP (Wittchen et al., 2011). Celková suma nákladù na léèbu BAP, souèet pøímých a nepøímých zdravotních a nezdravotních nákladù, dosahuje témìø 21,5 miliardy euro, což je na jednoho pacienta v prùmìru více než 7100 euro roènì (Gustavsson et al., 2011; Olesen et al., 2012). Rozšíøení poruch nálady na bipolární spektrum, vèetnì rozlišení poruchy na formu BAP I (depresivní epizody støídané plnì vyjádøenými manickými epizodami) a BAP II (depresivní epizody jsou støídány hypománií, ne však plnì vyjádøenou mánií) zvyšuje poèty nemocných diagnostikovaných BAP. Podprahové stavy zvyšují celoživotní prevalenci o dalších 2 5 % (Yatham et al., 2011b). BAP má za následek u 60 80 % nemocných snížení pracovní schopnosti, sociálních aktivit a interakcí, ale do 4 let dojde k návratu tìchto funkcí na premorbidní úroveò u 73 % pacientù (Carlson GA et al., 2012a). V terapii BAP se v poslední dobì ve velké míøe uplatòují i antipsychotika druhé generace, evidence o jejich úèinnosti je reflektována také v doporuèených postupech léèby BAP (Grunze et al., 2009; Yatham et al., 2009; Goodwin et al., 2009; Raboch et al., 2010). Jedním z nejnovìjších antipsychotik schválených v indikaci léèby BAP je aripiprazol. Aripiprazol úèinkuje jako parciální agonista dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A receptorù a antagonista serotoninových 5-HT2A zakonèení. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenalinovým a histaminovým H1 receptorùm. Aripiprazol také vykazoval mírnou vazební afinitu k místu zpìtného vychytávání serotoninu a žádnou afinitu k muskarinovým receptorùm (Abilify SPC, EMA 2012). Svým mechanizmem úèinku se liší od všech dalších antipsychotik, která jsou plní antagonisté dopaminových D2 receptorù. Úèinek aripiprazolu nezávisí jen na receptorovém profilu, ale také na prostøedí, ve kterém pùsobí. Ve zvíøecích modelech dopaminové hyperaktivity aripiprazol pùsobil antagonisticky a dopaminové hypoaktivity agonisticky. Rovnìž èásteèná agonizace 5-HT1A receptorù aripiprazolem ovlivòuje dopaminovou neurotransmisi obdobným mechanizmem jako pøi pùsobení na dopaminové D2 receptory. Za urèitých podmínek aripiprazol zvyšuje mesokortikální dopaminovou neurotransmisi a neovlivòuje mesolimbickou a za jiných inhibuje mesokortikální i mesolimbickou neurotransmisi (Tanahashi et al., 2012). Vyznaèuje se pomalou disociací z dopaminových D2 receptorù, dlouhým vyluèovacím poloèasem 75 hod. u rychlých metabolizátorù CYP2D6 a pøibližnì 146 hod. u pomalých metabolizátorù CYP2D6. Stabilizované plazmatické koncentrace je dosaženo za 15 až 30 dnù (EMA 2012, SPC Abilify; Shapiro et al., 2003). V roce 2010 byl v èeské literatuøe publikován konsenzus domácích odborníkù týkající se možnosti použití aripiprazolu v léèbì BAP (Švestka et al., 2010). Tento text pøedstavuje aktualizaci tohoto konsenzu, s dùrazem na nové poznatky a dosavadní klinické zkušenosti s aripiprazolem u BAP. Léèba akutní manické epizody Antimanická úèinnost aripiprazolu byla prokázána v celkem šesti dvojitì slepých randomizovaných studiích kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem (lithium nebo haloperidol). Jejich výsledky byly zpracovány ve formì meta-analýzy (Fountoulakis et al., 2011) (tab. 1). Po 3 týdnech léèby studie pøedèasnì ukonèilo 40,4 % léèených aripiprazolem a 42,8 % dostávajících placebo a po 12 týdnech 56,8 % pøi terapii aripiprazolem a 62,8 % pøi léèbì aktivním komparátorem. Pokles celkového skóre (CS) Young Mania Rating Scale (YMRS) po 3 a 12 týdnech byl signifikantnì vyšší po aripiprazolu proti placebu v 5/6 studií a významné zlepšení proti placebu bylo pozorováno již po 2 4 dnech léèby (p 0,05). Zastoupení pacientù, kteøí dosáhli klinického zlepšení a remise, je uvedeno souhrnnì v tab. 1. V další studii aripiprazol i lithium prokázaly vyšší antimanickou úèinnost vùèi placebu po 3 týdnech terapie a zachování úèinku srovnatelného s lithiem po 12 týdnech dle poètu pacientù v symptomatické remisi manie (EMA 2012; SPC Abilify). Nástup úèinku aripiprazolu byl patrný po 2 dnech a lithia po 7 dnech léèby (Keck et al., 2009). V pøímém srovnání s haloperidolem byl aripiprazol významnì úèinnìjší než haloperidol dle CS YMRS, poètu respondérù i remitérù po 12 týdnech léèby, ne však po 3 týdnech (Vieta et al., 2005). V druhém, nepøímém, srovnání se po 3 týdnech terapie jak aripiprazol, tak haloperidol signifikantnì odlišily od placeba v redukci CS YMRS, ale nikoliv dle poètu respondérù a remitérù. Po 12 týdnech léèby byl úèinek aripiprazolu srovnatelný s haloperidolem dle parametrù redukce CS YMRS, poètu respondérù i remitérù (Young et al., 2009). Aripiprazol v tìchto studiích významnì snižoval iritabilitu a agresivitu a byl úèinný i u nemocných s vysokou iniciální agitovaností (Sachs et al., 2007). V poètu pøesmykù do deprese 112

Tabulka 1: Výsledky léèby akutních mánií aripiprazolem: meta-analýza (Fountoulakis et al., 2011) Parametr Response aripiprazol N = 352 3 týdny 12 týdnů komparátor N = 218 placebo N = 179 aripiprazol N = 282 komparátor N = 240 prům. % respondérů 47,7 45,9 31,4 59,1 50,6 NNT 6 7-12 - Remise prům. % remitérů 39,6 38,8 32,3 56,1 46,2 NNT 14 16-10 - NNT: počet potřebný k léčbě ( number needed to treat ) se aripiprazol významnì nelišil od placeba (4,6 % vs. 4,7 %) ani haloperidolu (1,8 %) nebo lithia (14,4 %) (Fountoulakis et al., 2011). Nástup antimanického úèinku aripiprazolu lze urychlit použitím intramuskulárních injekcí s výsledkem zklidnìní pacientù do 45 60 min., stejnì jako po lorazepamu (Zimbroff et al., 2007). Pokud agitovanost pøetrvává, lze po dvou hodinách aplikovat druhou parenterální dávku a dle potøeby kombinovat s benzodiazepiny. Aripiprazol øadíme k tzv. nesedativním antipsychotikùm, tzn. že pùsobí selektivnì na manické symptomy bez nepøíjemné sedace, která by pozdìji mohla být pøíèinou nonadherence. Pokud je potøeba dodateèné sedace, lze jej v pøípadì potøeby kombinovat se sedativními látkami jako s antihistaminiky (promethazin), tlumivì pùsobícími antipsychotiky nebo s anxiolytiky (Fagiolini, 2008). Dosud nebyl zaznamenán žádný pøípad dechového útlumu po aripiprazolu (US Prescribing information for Abilify [aripiprazole], March 2012). Riziko dechového útlumu pøi kombinované léèbì aripiprazolu s diazepamem je v úrovni monoterapie diazepamem. Antimanická úèinnost aripiprazolu byla v nìkolika metaanalýzách srovnávána s ostatními antipsychotiky i standardními tymoprofylaktiky. Výsledky ukázaly, že v léèbì akutní mánie je aripiprazol srovnatelný s ostatními antipsychotiky 2. generace a haloperidolem (Perlis et al., 2006a; Scherk et al., 2007). Dle dalších meta-analýz byla antimanická úèinnost antipsychotik vèetnì aripiprazolu vyšší než tymoprofylaktik (Yildiz et al., 2011; Tarr et al., 2011; Cipriani et al., 2011). Kombinace antipsychotik (vèetnì aripiprazolu) s tymoprofylaktiky byla úèinnìjší než monoterapie tymoprofylaktiky (Tarr et al., 2011). Léèba aripiprazolem u psychotických a smíšených mánií a pøi rychlém cyklování Psychotické mánie se vyskytují u 40 60 % nemocných s BAP (Canuso et al., 2008; Haro et al., 2006), smíšené epizody u 30 40 % (Látalová et al., 2009; Gonzáles-Pinto et al., 2007) a rychlé cyklování (RC) u 14 56 % pacientù (Schneck et al., 2006, 2008; Garcia-Amador et al., 2009). Všechny tyto podtypy se na rozdíl od euforické mánie vyznaèují závažnìjším prùbìhem, èastìjšími relapsy, vyšší suicidalitou a nedostateèným úèinkem klasických tymoprofylaktik. Èastìjší je u nich komorbidita s abúzem/závislostí na alkoholu a drogách. U smíšených epizod a rychlého cyklování byl také èastìji pøítomen hypothyroidizmus (Allen et al., 2012; Chakrabarti, 2011; Chang et al., 1998). Úèinnost aripiprazolu u psychotických mánií byla vyhodnocena ve dvou spojených (poolovaných) analýzách, zahrnujících dvojitì slepé randomizované 3týdenní placebem kontrolované studie (Suppes et al., 2008; Marcus et al., 2004). Podle obou analýz byl aripiprazol v léèbì psychotických a nepsychotických mánií úèinnìjší než placebo dle CS YMRS. Post-hoc analýza dvou 3týdenních dvojitì slepých studií prokázala také úèinnost aripiprazolu v léèbì akutních smíšených epizod BAP (Suppes et al., 2008). Pokles CS YMRS u 190 nemocných se smíšenými epizodami byl pøi léèbì aripiprazolem signifikantnì vyšší než po placebu (p < 0,01) a nelišil se od úèinku u euforických manií (Suppes et al., 2008). Nástup úèinku byl patrný již po 4 dnech léèby. U pacientù se smíšenými epizodami aripiprazol proti placebu signifikantnì redukoval nejen manickou (škála YMRS), ale i depresivní symptomatologii (škála Montgomery Äsberg Depression Rating Scale; MADRS : p = 0,041) (Sachs et al., 2006). V dlouhodobé, 100týdenní studii, aripiprazol nebyl u 78 pacientù se smíšenými epizodami v prevenci relapsù úèinnìjší než placebo (6 % vs. 5 %) (Keck et al., 2007). Výsledky studie byly limitovány malým poètem léèených. Post-hoc analýza akutních studií také zkoumala efekt aripiprazolu v léèbì 316 pacientù s rychlým cyklováním (RC) po dobu 3 týdnù (Suppes et al., 2008). V redukci CS YMRS se aripiprazol nelišil u RC od nonrc (p < 0,01) a v obou skupinách byl úèinnìjší než placebo (p < 0,01). Aripiprazol byl podáván i 28 nemocným s RC v dvojitì slepé randomizované, placebem kontrolované studii po dobu 100 týdnù (Muzina et al., 2008). Èas do vzniku relapsu byl signifikantnì delší pøi podávání aripiprazolu než placeba a aripiprazol se opìt nelišil v úèinnosti u RC a nonrc pacientù. Zmìna CS YMRS a MADRS u RC se také nelišila od celé skupiny pacientù, ve studii s velmi malým poètem léèených. Léèba akutní depresivní epizody BAP Ve dvou dvojitì slepých randomizovaných studiích bylo léèeno aripiprazolem (5 30 mg) nebo placebem 304 nemocných s akutní bipolární depresí v rámci BAP I po dobu 8 týdnù (Thase et al., 2008; Fountoulakis et al., 2011). Do 5. 6. týdne léèby aripiprazol redukoval CS MADRS signifikantnì více než placebo. Po 8 týdnech studie však rozdíl v antidepresivní úèinnosti (CS MADRS, poèet respondérù a remitérù) mezi aripiprazolem a placebem vymizel. Poèet pacientù s pøedèasným pøerušením léèby, zejména pro nežádoucí úèinky (akatizie, nauzea, insomnie, únava, neklid, sucho v ústech) byl významnì vyšší po aripiprazolu než po placebu (48,6 % vs. 34,5 %). V post-hoc analýze bylo zjištìno, že aripiprazol byl 113

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Tabulka 2: Úèinnost aripiprazolu v prevenci relapsù BAP v dvojitì slepých studiích Autor, rok Délka (týdny) Keck, 2007 100 ARI PL El Mallakh, 2012 52 ARI Li Woo, 2011 24 ARI+VAL PL + VAL Carlson, 2012b 52 ARI+LMT PL + LMT Léky N % relapsů Čas do relapsu 78 83 28 38 40 43 178 173 celkem mánie deprese 43 52 P = 0,02 12 28 P < 0,05 7 0 14 16 8 13 všechny relapsy: AR > PL mánie: ARI > PL deprese: ARI = PL mánie a deprese: ARI = Li ARI = aripiprazol; PL = placebo; Li = lithium; VAL = valproát; LMT = lamotrogin; = bez signifikantního rozdílu 42,5 42 27 42 7,5 9,3 9 16 7,5 23 18 24 všechny relapsy: AR+VAL = VAL mánie: ARI+VAL = VAL Deprese: ARI+VAL = VAL po regresi s koncentrací VAL ARI+VAL >VAL všechny relapsy, mánie, deprese AR+LMT = LMT posthoc analýza: deprese: AR+LMT > LMT antidepresivnì úèinnìjší než placebo jen u nemocných s tìžkou depresí (CS Bech-6 > 15) po 8 týdnech terapie, zejména pokud byla použita nižší denní dávka aripiprazolu, 5 10 mg (Thase et al., 2012). Dlouhodobá profylaktická léèba, prevence relapsù BAP je vysoce recidivující psychická porucha, po dosažení remise do 2 let byl pozorován relaps afektivní epizody u 48,5 % nemocných a do 5 let u 80 % pacientù (Perlis et al., 2006b; Yatham, 2011b). Aripiprazol byl zkoušen v prevenci relapsù BAP ve 4 dvojitì slepých studiích (tab. 2). V prvé dvojitì slepé studii byl podáván aripiprazol nebo placebo po dobu 100 týdnù pøedtím stabilizovaných respondérù (Keck et al., 2007). Aripiprazol byl významnì úèinnìjší proti placebu v prodloužení èasu do celkem všech relapsù (p = 0,011) a manického relapsu (p < 0,005), ale v ovlivnìní èasu do depresivních relapsù se nelišil od placeba. V druhé studii byl za dvojitì slepých podmínek srovnán aripiprazol s lithiem po dobu 52 týdnù (El-Mallakh et al., 2012). V parametrech èasu do relapsu manické a depresivní epizody, poètu relapsù do mánie a deprese a udržení remise se aripiprazol nelišil od lithia. V tøetím dvojitì slepém 24týdenním srovnání nebyla kombinace valproátu s aripiprazolem signifikantnì úèinnìjší než monoterapie valproátem v prodloužení èasu do všech relapsù, manických i depresivních a v poètu všech relapsù, manických i depresivních (Woo et al., 2011). Ve ètvrté dvojitì slepé 52týdenní studii nebyla profylaktická úèinnost samotného lamotriginu signifikantnì rozdílná proti kombinaci lamotriginu s aripiprazolem v délce èasu do všech relapsù, manického/smíšeného ani depresivního relapsu ani v poètu všech a depresivních relapsù (Carlsson et al., 2012b). Až v následné analýze byla kombinace aripiprazolu s lamotriginem významnì úèinnìjší proti monoterapii lamotriginem v poètu relapsù do manie (p < 0,044). Dalším možným mìøítkem preventivní úèinnosti v dlouhodobé léèbì je sledování poètu nových psychiatrických hospitalizací u nemocných s BAP. V retrospektivním roèním sledování bylo léèeno 7169 nemocných aripiprazolem, ziprasidonem, olanzapinem, quetiapinem a risperidonem (Kim et al., 2011). Pøi terapii aripiprazolem bylo pozorováno signifikantnì ménì (re)hospitalizací než pøi podávání ziprasidonu, olanzapinu, quetiapinu (vše p < 0,05) a aripiprazol se signifikantnì nelišil od risperidonu (p = 0,10). V èásteènì se pøekrývající retrospektivní studii bylo sledováno 6162 nemocných s BAP (Kim et al., 2009). Nejprve byli pacienti léèeni 180 dnù tymoprofylaktiky (lithium, valproát, karbamazepin, oxkarbazepin, topiramat, lamotrigin) a pøi nedostateèném úèinku terapie byla pøidána antipsychotika 2. generace (aripiprazol, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, risperidon) po dobu 90 dnù. Èas do nové hospitalizace byl významnì delší pøi kombinaci tymoprofylaktik s aripiprazolem ve srovnání s kombinací s ostatními antipsychotiky 2. generace (vše p < 0,05). Èásteèní respondéøi k lithiu nebo valproátu Krátkodobý i dlouhodobý efekt pøídatné medikace aripiprazolem u pacientù, kteøí se zlepšili po léèbì valproátem nebo lithiem jen èásteènì, byl úspìšnì testován ve 3 studiích. Do prvé dvojitì slepé randomizované studie bylo zaøazeno 384 nemocných v manické/smíšené epizodì, kteøí nedosáhli plného zlepšení (YMRS 16; snížení CS YMRS 21 %) po 6týdenní monoterapii lithiem nebo valproátem (Vieta et al., 2008). Po dalších 6 týdnech kombinace aripiprazolu s lithiem/valproátem byla významnì úspìšnìjší proti monoterapii lithiem/valproátem v redukci CS YMRS (p < 0,01), poètu respondérù (62,8 % vs. 48,5 %; p < 0,01) a remitérù (50,2 % vs. 36,4 %; p < 0,05). Nástup úèinku kombinace aripiprazolu s lithiem/valproátem byl pozorovatelný již po 1. týdnu léèby. Výskyt nových depresivních epizod byl nižší pøi kombinaci aripiprazolu s lithiem/valproátem oproti obìma tymoprofylaktikùm samotným (7,7 % vs. 16,9 %; p < 0,01). Tato studie byla otevøenì prodloužena na dalších 46 týdnù u 283 pacientù (Vieta et al., 2010). Pøi léèbì kombinací aripiprazolu s lithiem/ valproátem bylo udrženo zlepšení CS YMRS a CS MADRS. Do tøetí dvojitì slepé randomizované studie bylo zaèlenìno 337 pacientù se souèasnou manickou/smíšenou epizodou s neadekvátní odpovìdí na monoterapii lithiem nebo valproátem po dobu 2 8 týdnù (Marcus et al., 2011). Neadekvátní terapeutická odpovìï byla definována koneèným CS YMRS 16 a poklesem CS YMRS 35 %. Kombinace aripiprazolu s lithiem/ valproátem byla významnì úèinnìjší než monoterapie obìma tymoprofylaktiky dle poètu relapsù (17 % vs. 29 %; p < 0,014), èasu do relapsu a zlepšení CGI-BP (p = 0,01). Aripiprazol v kombinaci s tymoprofylaktiky významnì prodloužil èas 114

Tabulka 3: Pøehled rebound fenoménù pøi pøevodu na aripiprazol (Gugger et al., 2011; Correll, 2010; Aichinson et al., 2009; Fagiolini, 2008; Roth et al., 2000) Typ reboundu Mechanizmus vzniku Příznaky Riziková předchozí AP Farmakologická léčba dopaminový senzitivita mezolimbických psychóza, mánie, agrese promethazin D2R -adrenergní senzitivita nigrostriatálních D2R senzitivita 1 a 2 receptorů EPS, akatizie, dyskinéza tremor tychykardie, hypertenze ( 1), hypotenze ( 2) histaminový senzitivita H1R úzkost, neklid, insomnie, akatizie cholinergní serotoninový senzitivita centrálních M1 a periferních M2-4R senzitivita 5HT2A a 5-HT2CR agitovanost, anxieta, insomnie, akatizie, slinění, KV poruchy, synkopa akatizie, psychóza (5HT2A), apetit (5HT2C) haloperidol risperidon amisulprid, zotepin risperidon, sertindol ziprasidon klozapin quetiapin klozapin olanzapin, quetiapin zotepin klozapin, olanzapin, zotepin risperidon sertindol, ziprasidon, olanzapin, klozapin při akatizii propranolol promethazin, benzodiazepiny anticholinergika, benzodiazepiny BZD, cyproheptadin (5-HT2C) AP antipsychotikum; BZD benzodizepiny; 5-HT 5-hydroxytryptamin (serotonin); GIT gastrointestinální trakt, K-V kardiovaskulární do relapsu manické, ale nikoliv depresivní epizody. Výskyt relapsù mánie byl významnì nižší pøi kombinaci aripiprazolu s lithiem/valpropátem než monoterapií Li/VAL (5 % vs. 15 %; p = 0,013), zatímco ve výskytu nových depresivních epizod nebyly mezi obìma skupinami významné rozdíly (10 % vs. 13 %). Souèasnì došlo k signifikantnímu poklesu CS YMRS, MADRS a CGI-BP pøi obou druzích terapie. Rizika pøi pøevodu z jiných antipsychotik na aripiprazol Vysazení nebo zmìna udržovací medikace vždy pøedstavují riziko destabilizace duševního onemocnìní, zejména relapsù. V pøípadì antipsychotik se toto riziko zvyšuje, pokud dochází k zámìnì antipsychotik s odlišným farmakodynamickým profilem, což se v klinické praxi týká i pøevodu na aripiprazol. Pøi pøevodu z jiných antipsychotik na aripiprazol se mohou vyskytnout tzv. rebound fenomény, tzn. znovuvzplanutí potlaèených pøíznakù (tab. 3). Hypersenzitivita mesolimbických dopaminových D2 receptorù v dùsledku jejich dlouhodobé blokády se po vysazení antagonistù tìchto receptorù mùže manifestovat tzv. hypersenzitivní psychózou, mánií nebo agitovaností. Na tìchto projevech se podílí i serotoninový (5HT2A a 2C), histaminový (H1) a muskarinový rebound (M1) (Gugger et al., 2011; Correll, 2010; Fagiolini, 2008). Hypersenzitivní psychóza se odlišuje od relapsu rychlým vznikem pøíznakù. Hypersenzitivita nigrostriatálních dopaminových receptorù (pøedevším D2) se projeví i extrapyramidovými nežádoucími úèinky vèetnì akatizie a opìt k ní pøispívá i odblokování histaminových H1, muskarinových M1 a serotoninových 5-HT2A a 2C receptorù (Correll, 2010). Odblokováním histaminových H1 a muskarinových M1 receptorù po vysazení pøedchozího antipsychotika dojde k projevùm anxiety a insomnie (Correll, 2010). Odblokováním dopaminových D4 receptorù by se teoreticky mohly objevit extrapyramidové nežádoucí úèinky, stejnì jako zhoršení kognice po odblokování serotoninových 5-HT 7 receptorù. Ukonèení léèby pøedchozím antipsychotikem pøi pøevodu na aripiprazol se mohou manifestovat i èetné somatické pøíznaky. Po ukonèení blokády adrenalinových 1 receptorù mùže vzniknout tachykardie, 2 receptorù hypertenze, muskarinových M2-M4 receptorù pocení, slinìní, synkopy, kardiovaskulární poruchy a gastrointestinální potíže (nauzea, zvracení, prùjmy). Prevencí projevù rebound fenoménu je pomalé vysazování pøedchozích antipsychotik, delší zkøížená titrace èi pøidání benzodiazepinù nebo promethazinu. Projevy lze zmírnit doèasnou kombinací aripiprazolu s benzodiazepiny, antihistaminiky (promethazin), u akatizie pøidáním propranololu, u cholinergního reboundu komedikací anticholinergiky a pøi nespavosti benzodiazepiny a Z hypnotiky (Correll, 2010). Aripirazol je doporuèeno zaèínat nižší dávkou a teprve po zjištìní snášenlivosti zvýšit aripiprazol na cílovou dávku. Dùležitou roli pøi pøevodu na aripiprazol mají i farmakokinetické parametry, zejména pak délka vyluèovacího poloèasu pøedchozího i následného antipsychotika. Zvýšené opatrnosti je tøeba pøi pøevodu z antipsychotik s krátkým vyluèovacím poloèasem, kdy postupnì vysazujeme pøedchozí medikaci nejvíce o 25 až 50 % denní dávky v minimálních intervalech ètyø vyluèovacích poloèasù pùvodního antipsychotika (Švestka et al., 2010). Pojem èasná psychóza v rámci dopaminového reboundu se èásteènì pøekrývá s tzv. aktivaèním syndromem, který se projevuje neklidem, insomnií, tenzí, zvýšenou iritabilitou, hostilitou nebo manickým stavem (Lea et al., 2007; Lambert, 2007; Quardo, 2004). Vzniká pøi pøevodu na aripiprazol nebo po jeho pøidání k jinému antipsychotiku. Èasná psychóza je navíc charakterizována i pøítomností psychotických pøíznakù, zejména paranoiditou a/nebo halucinacemi, zpravidla s nástupem do jednoho mìsíce po zmìnì terapie (Gugger et al., 2011; Adan-Manes et al., 2009; Raja, 2007; Ramaswamy et al., 2004, Reeves et al., 2004). Mezi zvažované pøíèiny tìchto jevù patøí kombinace mechanizmù vzniku hypersenzitivní psychózy s možným dopaminovým pùsobením aripiprazolu v hypodopaminovém prostøedí èi jeho minimální sedativní 115

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Tabulka 4: Pøerušení léèby (drop-outy) pro nesnášenlivost v randomizovaných kontrolovaných studiích s aripiprazolem v léèbì manické (smíšené) epizody a prevenci relapsu Autor Indikace Keck et al., 2003 mánie Sachs et al., 2006 mánie Vieta et al., 2005 mánie Young et al., 2009 mánie Keck et al., 2006 prevence relapsu Délka (týdny) Léky Přerušení léčby pro nežádoucí účinky (aripiprazol vs. komparátor) 3 ARI, PL aripiprazol 11 %; placebo 13 % 3 ARI, PL aripiprazol 8,8 %; placebo 7,5 % 12 ARI, HAL pro EPS: ARI 2,9 % vs. HAL 18,9 %; pro akatizii: ARI 5,1 % vs. HAL 14,2 % 3+9 ARI, HAL, PL stabilizace 6 18 prevence 26 aripiprazol 6 %; haloperidol 6 %; placebo 6 % ARI, PL aripiprazol 10,4 %, placebo 19,3 % Keck et al., 2007 prevence relapsu 74 ARI, PL Aripiprazol 16 %, placebo 28 % ARI aripiprazol, EPS extrapyramidové příznaky, HAL haloperidol, NÚ nežádoucí účinky, PL placebo úèinky (Gugger et al., 2011; DeFazio et al., 2010; Adan-Manes et al., 2009; Lambert, 2007; Reeves et al., 2004; Moncrieff, 2006). V randomizovaných studiích byly pøíznaky èasné psychózy po aripiprazolu stejnì èasté jako po aplikaci placeba (Gugger et al., 2011). Mezi rizikové faktory patøí pøedchozí léèba vysokými dávkami antipsychotik (prùmìrný chlorpromazinový ekvivalent 727 mg) a iniciální nižší závažnost psychózy (Pae et al., 2010; Takeuchi et al., 2009). Léèba aktivaèního syndromu spoèívá ve snížení dávek nebo vysazení nového antipsychotika, podání benzodiazepinù nebo sedativních antihistaminik (promethazin), pøípadnì sedativních antipsychotik. Pøi opakovaném nasazování aripiprazolu mùže dojít k recidivì aktivaèního syndromu (Adam-Manis et al., 2009; Reeves et al., 2004). Mortalita a somatická morbidita pacientù s BAP, jejich ovlivnìní farmakoterapií Bipolární afektivní porucha je ve srovnání s normální populací spojena s vyšší mortalitou a riziko úmrtí v posledních letech nadále vzrùstá (1,3 v roce 1999 vs. 1,9 v roce 2006) (Hoang et al., 2011). Riziko suicidálního jednání pacientù s BAP je více než 20krát vyšší než v obecné populaci (15 studií; Tondo et al., 2003). Léèba lithiem riziko suicidia prokazatelnì snižuje (Baldessarini et al., 2006). Podávání antiepileptik zvyšuje riziko suicidia u nemocných léèených pro rùzné diagnózy, jako je epilepsie, úzkostné a bolestivé poruchy (FDA 2008), avšak výjimku mají tvoøit nemocní s BAP (Leon et al., 2012; Gibbons et al., 2009, Pompilli et al., 2010). Riziko suicidality bylo zkoumáno u 20489 nemocnými s BAP (85 % pacientù) a jinými psychózami a užívajících antipsychotika 2. generace po dobu 3 mìsícù až 3 rokù (Yood et al., 2010). Aripiprazol s výjimkou risperidonu nezvyšoval riziko dokonaných suicidií proti olanzapinu, quetiapinu a ziprasidonu (HR = 0,69; 95% CI 0,42 1,14). Vedle nepøirozených pøíèin, jako jsou suicidia, homicidia a nehody, v posledních letech vzrùstá až dvojnásobnì mortalita v dùsledku tìlesných onemocnìní (Roshanaei-Moghaddam a Katon, 2009). Nejzávažnìjším rizikem mortality z pøirozených pøíèin ve všech studiích byla kardiovaskulární onemocnìní. Zaznamenána byla také vyšší prevalence diabetes mellitus, abdominální obezity, hypertenze a poruchy funkce štítné žlázy (Laursen et al., 2011). Vedle genetických pøedpokladù, bipolární poruchy samotné, životního stylu pacientù (kouøení, nedostatek pohybu, nevhodná strava), pøetrvávajících subsyndromálních pøíznakù a horší dosažitelnosti a kvality somatické péèe mají vliv na tìlesné zdraví pacientù také dlouhodobì podávaná tymoprofylaktika a antipsychotika (Hubeòák a Tùma, 2012; De Hert et al., 2011a; 2011b). Antipsychotika a tymoprofylaktika se liší výskytem vedlejších nežádoucích úèinkù. Pøi akutní léèbì mánie risperidon a aripiprazol nejèastìji vyvolávaly extrapyramidové pøíznaky (EPS), šetrný byl naopak ziprasidon. Quetiapin u nemocných BAP zpùsobuje nárùst hmotnosti, sedaci/ospalost a sucho v ústech, ale není spojen s EPS. Léèba risperidonem ve srovnání s placebem vedla k nárùstu hmotnosti, EPS, hyperprolaktinémii a sedaci. Haloperidol zpùsobil menší nárùst hmotnosti než olanzapin, ale více neurologických nežádoucích úèinkù. V udržovací léèbì je lithium dvakrát èastìji vysazováno pro nežádoucí úèinky než valproát a lamotrigin. Kombinace lithia/valproátu s antipsychotikem je spojena s horší snášenlivostí a vyšším nárùstem hmotnosti než monoterapie lithiem èi valproátem (Yatham et al., 2009a). Snášenlivost aripiprazolu Celková bezpeènost a snášenlivost aripiprazolu je ve srovnání s jinými antipsychotiky pøíznivá (Pae, 2009). Vzhledem k velmi nízké afinitì k muskarinovým M1 receptorùm nepùsobí anticholinergnì. Nízkou afinitu má i k adrenalinovým 1 a histaminovým H1 receptorùm a nezpùsobuje výraznou ortostatickou hypotenzi èi sedaci. Pacienti s BAP jsou pøi léèbì antipsychotiky druhé generace citlivìjší k extrapyramidovým pøíznakùm než nemocní schizofrenií (Gao et al., 2008). Extrapyramidové pøíznaky vèetnì akatizie byly spojeny èastìji s aripiprazolem než placebem a objevily se zejména na poèátku léèby aripiprazolem a jejich intenzita byla mírná až støední. Pøi akutní léèbì mánie byl aripiprazol dobøe snášen, jak ukazuje i nízký poèet nemocných, kteøí léèbu pøerušili pro nežádoucí úèinky (Keck et al., 2003; Sachs et al., 2006; Keck et al., 2009; Young et al., 2009) (tab. 4). V akutních studiích mìli pacienti léèení aripiprazolem podobný celkový výskyt nežádoucích úèinkù po 3 týdnech léèby jako po léèbì lithiem (Keck et al., 2009). Profil nežádoucích úèinkù s frekvencí nad 10 % byl podobný u aripiprazolu 116

i lithia: obstipace, bolest hlavy, nauzea, jen po aripiprazolu akatizie a sedace a jen po lithiu tremor. V akutní fázi nebyl rozdíl ve hmotnosti, BMI a metabolických parametrech mezi nemocnými léèenými aripiprazolem, lithiem a placebem. Ve 12týdenní studii se vyskytly extrapyramidové pøíznaky (EPS) pøi léèbì haloperidolem dvakrát èastìji než pøi podávání aripiprazolu (53,3 % vs. 23,5 %) (Young et al., 2009). Pøes dobrou snášenlivost ve vìtšinì studií akutní léèby mánie byl zaznamenán výskyt sedace/somnolence až u 20 % pacientù, pøièemž pokud se tyto nežádoucí úèinky vyskytnou, jsou vìtšinou mírné až støední intenzity (Keck et al., 2003; Sachs et al., 2006). Klinicky významný nárùst hmotnosti byl pozorován u 14,3 % léèených aripiprazolem (Keck et al., 2009). Pøi kombinaci aripiprazolu s lithiem a aripiprazolu s valproátem byl popsán tremor (17,0 % vs. 12,1 %), akatizie (6,6 % vs. 8,6 %), bolest hlavy (6,6 % vs. 4,0 %), insomnie (9,4 % vs. 10,3 %), deprese (7,5 % vs. 9,2 %) a nárùst hmotnosti (11,3 % vs. 8,6 %). Akatizie, tøes a insomnie byly nejvýraznìjší v prvních týdnech po nasazení aripiprazolu s tendencí k poklesu pøi dlouhodobé léèbì (Vieta et al., 2008; Vieta et al., 2010). Pokud jde o dlouhodobou bezpeènost a snášenlivost aripiprazolu v udržovací léèbì bipolární poruchy, ve 100týdenní placebem kontrolované studii byly po aripiprazolu èastìji než po placebu pozorovány EPS, vèetnì akatizie (22 % vs. 15 %) (Keck et al., 2007). Aripiprazol se od placeba statisticky významnì neodlišoval ve výskytu abnormalit glykémie, cholesterolu, LDL, HDL ani triglyceridù. Zatím bez vysvìtlení zùstává signifikantní nárùst prolaktinémie po podání placeba ve srovnání s aripiprazolem (6,2 ng/ml vs. -0,7 ng/ ml; -p = 0,007). Prùmìrná zmìna hmotnosti byla 0,4 kg ve skupinì s aripiprazolem a -1,9 v placebové skupinì (p = ). Nárùst hmotnosti oproti placebu byl významný u skupiny 11 pacientù léèených aripiprazolem s poèáteèním BMI v rozmezí 23 27 (3,0 kg vs. -2,6 kg; p = 0,025). Klinicky významný nárùst tìlesné hmotnosti ( 7 %) byl zjištìn u 20 % pacientù v aripiprazolové skupinì a u 5 % nemocných v placebové skupinì (p = 0,01) (Keck et al., 2007). Pøerušení léèby z dùvodu nežádoucích úèinkù bylo ménì èasté u pacientù léèených aripiprazolem oproti placebu (tab. 4). V dlouhodobé 52týdenní studii porovnávající aripiprazol s lithiem v udržovací léèbì BAP I byl mírný nárùst hmotnosti zjištìn v obou skupinách (0,97 kg vs. 0,74 kg) (McIntyre, 2011). U pacientù s poèáteèním BMI < 25 byla léèba aripirazolem spojena s vyšším váhovým pøírùstkem než léèba lithiem (2,66 kg vs. 0,4 kg). V hladinách cholesterolu, HDL, LDL, triglyceridù, glukózy a insulinu se obì skupiny nelišily. V postmarketingových studiích bylo u pacientù léèených aripiprazolem zaznamenáno zvýšení i snížení hmotnosti a hyperglykémie; jejich èetnost z dostupných údajù výrobce nebyl schopen urèit (Abilify SPC, EMA 2012). U adolescentù (se schizofrenií) bylo pozorováno snížení prolaktinémie ( 3 ng/ml u dìvèat a 2 ng/ml u chalpcù) u 29,5 % léèených dìvèat a 48,3 % chlapcù. Klinický význam snížené prolaktinémie není znám. Závìr Aripiprazol je indikován k léèbì akutních manických epizod a dlouhodobé léèbì v prevenci relapsu manických epizod. Doporuèené dávkování aripiprazolu v akutní i dlouhodobé léèbì je 15 nebo 30 mg pro die. Na základì kontrolovaných studií, vèetnì meta-analýz, jej aktuální doporuèené postupy v léèbì BAP øadí mezi léky první volby v léèbì akutních manických epizod v monoterapii. Kombinace aripiprazolu s lithiem nebo valproátem se ukázala jako efektivní i u èásteèných respondérù na monoterapii tymoprofylaktiky. Dostupná data navíc ukazují, že aripiprazol je souèasnì úèinným i u subpopulací s akutními psychotickými a smíšeným epizodami BAP i u rychlých cyklérù. Aripiprazol v dlouhodobé prevenci snižoval poèet relapsù, rehospitalizací a výskyt dokonaných suicidií. Aripiprazol není dostateènì úèinný ani snášený v léèbì ani v prevenci depresivních epizod BAP, i když nepùsobí depresogennì. Aripiprazol je proto indikován jen k prevenci dalších manických epizod BAP u respondérù k akutní léèbì. Relapsy BAP mohou vznikat i pøi nesprávnì provedené zámìnì tymoprofylaktik a antipsychotik vè. aripiprazolu. Rizikem je výskyt tzv. rebound fenomenù po vysazení pøedchozího antipsychotika a pomalém nástupu úèinku aripiprazolu. Pøi pøevodu na aripiprazol èi po pøidání aripiprazolu k jiným antipsychotikùm mùže u èásti nemocných vzniknout pøechodný aktivaèní syndrom. Øešení spoèívá v pomalé titraci vysazování i nasazování antipsychotik, pøípadnì komedikaci benzodiazepiny nebo promethazinem. Aripiprazol v monoterapii nebo kombinaci s lithiem/valproátem neovlivòuje významnì negativnì metabolické nežádoucí úèinky ve srovnání s placebem ani nezvyšuje prolaktinémii jak v dlouhodobé, tak v krátkodobé léèbì. Léèba aripiprazolem je spojena s relativnì nízkým nárùstem hmotnosti. Extrapyramidové pøíznaky byly spojeny èastìji s aripiprazolem než placebem. EPS (vèetnì akatizie) se objevují zejména na poèátku léèby aripiprazolem a mají tendenci k poklesu pøi dlouhodobé léèbì. Výskyt akatizie není závislý na denní dávce. Aripiprazol je prokázanì úèinným lékem v terapii manických epizod a v profylaxi manických epizod nemocných, kteøí na nìj pøíznivì reagovali v akutní léèbì. Publikace vznikla za podpory firmy Bristol-Myers Squibb. LITERATURA prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: svestka@vivo.cz Abilify, souhrn údajù o pøípravku, 2012, www.ema.europa.eu Adan-Manes J, Garcia-Parajua P. Aripiprazole in combination with other antipsychotic drugs may worsen psychosis. J Clin Pharm Ther 2009; 34: 245-246. Aitchison KJ, Bieroth M, Cookson J, Gray R, Haddad PM, Moore B, Ratna L, Sullivan G, Taylor M, Goodwin GM. A UK consensus on the administration of aripiprazole for the treatment of mania. J Psychopharmacol 2009; 23: 231-240. Allen M, Post R, McEvoy J. Identifying and managing patients with mixed states in bipolar disorder. Current Psychiatry; May 18, 2011. http:// newsletter.qhc.com/cp/cp_bms2.html. Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipol Disord 2006; 8: 625-639. Canuso CM, Bossie CA, Zhu Y, Youssef E, Dunner DL. Psychotic symptoms in patients with bipolar mania. J Affect Disord 2008; 111: 164-169. Carlson GA, Kotov R, Chang SW, Ruggero C, Bromet EJ. Early determinants of four-year clinical outcomes in bipolar disorder with psychosis. Bipol Disord 2012a; 14: 19-30. Carlson B, Ketter T, Sun W, Timko K, McQuade R, Sanchez R, Vester- Blokland M, Marcus R. Aripiprazole in combination with lamotrigine for the long-term treatment of patients with bipolar I disorder (manic 117

Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti or mixed): a randomized, multicenter, double-blind study (CN138-392). Bipol Disord 2012b; 14: 41-53. Chakrabarti S. Thyroid functions and bipolar affective disorder. J Thyroid Res 2011; 2011: 306-317. Epub 2011 Jul 26. Chang K, Keck P, Stanton S, McElroy S, Strakowski S, Geracioti T. Differences in thyroid function between bipolar manic and mixed states. Biol Psychiatry 1998; 43: 730-733. Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S, Purgato M, Spineli L, Goodwin G, Geddes J. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments metaanalysis. The Lancet 2011; 378: 1306-1315. Correll C. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing, and switching of antipsychotics. European Psychiatry 2010; 25: 12-21. DeFazio P, Girardi P, Maina G, Mauri M, Mauri M, Monteleone P, Perini G, Rossi A. Aripiprazole in acute mania and long-term treatment of bipolar disorder. A critical review by an Italian working group. C Drugs Investig 2010; 30: 827-841. De Hert M, Correll CU, Bobes Crtkovich-Bakmas M, Leucht S, Ndetei D, Newcomer J, Uwakwe R, Asai I, Möller H, Gautam S, Detraux J, Correll C. J. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World Psychiatry 2011a; 10: 52-77. De Hert M, Cohen D, Bobes J,. Cetkovitch-Bakmas M, Leucht S, Ndetei D, Newcomer J, Uwakve R, Asai I, Möller HJ, Gautam S, Detreux J, Correll C. Physical illness in patients with severe mental disorders. II. Barrriers to care, monitoring and treatment guidelines, plus recommendation at the system and individual level. World Psychiatry 2011b; 10: 138-151. El-Mallakh R, Marcus R, Baudelet C, McQuade R, Carson W, Owen R. A 40-week double-blind aripiprazole versus lithium follow-up of a 12-week acute phase study (total 52 weeks) in bipolar I disorder. J Affect Disord 2012; 136: 258-266. Fagiolini A. Practical guidance for prescribing with aripiprazole in bipolar disorder. Curr Med Res Opin 2008;24:2691-2702. FDA. Antiepiletic drugs and suicidality. US FDA web site: www.fda. gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1-01-fda.pdf. Ovìøeno bøezen 2012. Fountoulakis K, Vieta E, Schmidt F. Aripiprazole monotherapy in the treatment of bipolar disorder: A meta-analysis. J Affect Disord 2011; 133:361-70. Gao K, Kemp DE, Ganocy SJ, Gajwani P, Xia G, Calabrese JR. Antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in bipolar disorder and schizophrenia: a systematic review. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 203-209. Garcia-Amador M, Colom F, Valenti M, Horga G, Vieta E. Suicide risk in rapid cycling bipolar patients. J Affect Disord 2009; 117: 74-78. Gibbons RD, Hur K, Brown H, Mann J. Relationship between antiepileptic drugs and suicide attempts in patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 1354-1360. Gonzáles-Pinto A, Aldama A, Mosquera F. Epidemiology, diagnosis and management of mixed mania. C Drugs 2007; 21: 611-626. Goodwin GM, Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition--recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacology 2009;23:346 388. Gugger JJ, Tam CL, Alby CR. Is there a link between aripiprazole and treatment-emergent psychosis? Current Psychiatry 2011; 10: 53-59. Gustavsson A, et al. Cost of disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21:718-779. Grunze H, Vieta E, Goodwin G, Bowden C, Licht R, Moller H, Kasper S. The guidelines for the biological treatment of bipolar disorders. Update 2009 on the treatment of acute mania. World J Biol Psych 2009; 10: 85-116. Hoang U, Stewart R, Goldacre MJ. Mortality after hospital discharge for people with schizophrenia or bipolar disorder: retrospective study of linked English hospital episode statistics, 1999-2006. BMJ 2011; 343:d5422. doi: 10.1136/bmj.d5422. Haro JM, van Os J, Vieta E, Reed C, Lorenzo M, Goetz I and the EMBLEM Advisory Board. Evidence for the three distinct classes of typical, psychotic and dual mania: results from the EMBLEM study. Acta Psychiat Scand 2006; 113: 112-120. Hubeòák J, Tùma I. Metabolický syndrom a bipolární afektivní porucha. Psychiatrie 2012; 16: 29-36. Keck PE, Orsulak P, Cutler A, Sanchez R, Torbeyens A, Marcus R, Mc- Quade R, Carson W. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo and lithiumcontrolled study. J Affect Disord 2009; 112: 36-49. Keck PE, Calabrese JR, McIntyre RS, McQuade RD, Carson WH, Eudicone JM, Carlson BX, Marcus RN, Sanchez R, for the Aripiprazole Study Group. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1480-1491. Keck PE, Calabrese JR, McQuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM, Marcus RN, Sanchez R; Aripiprazole Study Group. A randomized, double-blind, placebo controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 626 637. Keck PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A, Ingenito G. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: 1651-1658. Kim E, You M, Pikalov A, Van-Tran Q, Jing Y. One-year risk of psychiatric hospitalization and associated treatment costs in bipolar disorder treated with atypical antipsychotics: a retrospective claims database analysis. BMC Psychiatry 2011; 11: 1-9. Kim E, Maclean R, Ammerman D et al. Time to psychiatric hospitalization in patients with bipolar disorder treated with a mood stabilizer and adjunctive atypical antipsychotics: A retrospective claims database analysis. Clin Therapeut 2009; 31: 836-848. Lambert T. Switching antipsychotic therapy: What to expect and clinical strategies for improving therapeutic outcome. J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl. 6): 10-13. Laursen TM, Munk-Olsen T, Gasse C. Chronic somatic comorbidity and excess mortality due to natural causes in persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. PLoS One 2011; 6: e24597. Látalová K. Bipolární afektivní porucha. Grada, 2010. Látalová K, Praško J, Kubínek R, Herman E, Doubek P. Smíšená epizoda u bipolární afektivní poruchy a její léèba. Psychiatrie pro praxi 2009; 10: 209-215. Lea JW, Stoner SC, Lafollette J. Agitation associated with aripiprazole initiation. Pharmacotherapy. 2007; 27: 1339-1342. Leon A, Solomon D, Chunshan Li, Fiedorowicz J, Corryell W, Endicott J, Keller M. Antiepileptic drugs for bipolar disorder and the risk of suicidal behavior: A 30-year observational study. Am J Psychiat 2012; 169: 285-291. Marcus R, Khan A, Rollin L, Morris B, Timko K, Carson W, Sanchez R. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valprote in the longterm treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valprote monotherapy: a multicenter, doubleblind, randomized study. Bipolar Disord 2011; 13: 133-144. Marcus R, McQuade R, Sanchez R, Carson W, Kostic D, Abou-Gharbia N, Jody D, Iwamoto T, Hardy S. Efficacy of aripiprazole in sub-populations of bipolar disorder patients with acute mania: a pooled analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (Suppl. 1): 159 (Abstract). McIntyre RS, McElroy SL, Eudicone JM, Forbes RA, Carlson BX, Baker RA. A 52-week, double-blind evaluation of the metabolic effects of aripiprazole and lithium in bipolar I disorder. Prim Care Companion C Disord 2011; 13: pii: PCC.11m01182. Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Scand. 2006; 114: 3-13. Mula M, Trimble M. Antiepileptic drug-induced cognitive adverse effects. C Drugs 2009; 23: 121-137. Muzina DJ, Momah C, Eudicone JM, Pikalov A, McQuade RD, Marcus RN, Sanchez R, Carlson BX. Aripiprazole monotherapy in patients with rapid-cycling bipolar I disorder: an analysis from a long-term, doubleblind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract 2008; 62: 679-687. Olesen J, et al. The economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol 2012;19:155-162. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x. Pae CU, Chiesa A, Mandelli L, Patkar A, Gibiino S, Seretti A. Predictors of early worsening after switch to aripiprazole: a randomized, controlled, open-label study. Clin Drug Investig. 2010; 30:187-193. Pae CU. A review of the safety and tolerability of aripiprazole. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 373-386. 118

Perlis RH, Welge J, Vornik L, Hirschfeld R, Keck P. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: A meta-analysis of randomized, placebocontrolled trials. J Clin Psychiatry 2006a; 67: 509-516. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, Marangell L, Zhang H, Wisniewski S, Ketter T, Miklowitz D, Ott M, Gyulai L, Reilly-Harrington A, Sachs G, Thase M. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2006b; 163: 217-224. Pompili M, Baldessarini R. Epilepsy: risk of suicidal behavior with antiepileptic drugs. Nat Rev Neurol 2010; 6: 651-653. Quardo de J. Worsened agitation with aripiprazole: adverse effect of dopamine partial agonism? J Clin Psychiatry 2004; 65: 132-133. Raboch et al. Psychiatrie: Doporuèení postupy psychiatrické péèe III 2010; Tribun EU Raja M. Improvement or worsening of psychotic symptoms after treatment with low doses of aripiprazole. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 107-110. Ramaswamy S, Vijay D, William M, Sattar S, Praveen F, Petty F. Aripiprazole possibly worsens psychosis. Int Clin Psychopharmacol 2004; 194: 45-48. Reeves R, Mack J. Worsening schizoaffective disorder with aripiprazole. Am J Psychiatry 2004; 161: 7. Roshanaei-Moghaddam B, Katon W. Premature mortality from general medical illnesses among persons with bipolar disorder: a review. Psychiatr Serv 2009; 60: 147-156. Roth BL, Kroeze WK, Patel S, Lopez E. The multiplicity of serotonin receptors: Uselessly diverse molecules or an embarrasment of riches? The Neuroscientist 2000; 6: 252-262. Sachs G, Gaulin B, Gutierrez-Esteinou R, McQuade R, Pikalov A, Pultz J, Sanchez R, Marcus R, Grandall D. Antimanic response to aripiprazole in bipolar I disorder patients is independent of the agitation level at baseline. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1377-1383. Sachs G, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McQuade R, Carson W, Abou- Ghardia N, Impellizzeri C, Kaplita S, Rollin L, Iwamoto T, the Aripiprazole Study Group. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episode in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20: 536-546. Shapiro DA, Renock S, Arrington E, Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology 2003; 38: 1400-1411. Schneck CD, Miklowitz DJ, Miyahara S, Araga M, Wisniewski S, Gyulai L, Allen MH, Thase ME, Sachs GS. The prospective course of rapidcycling bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2008; 165: 370-377. Schneck CD. Treatment of rapid cycling bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67 (Suppl. 11): 22-27. Scherk H, Pajonk F, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 442-455. Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145-154. Švestka J. Aripiprazol antipsychotikum nové generace s jen parciální agonizací dopaminových D2/D3 a serotoninových 5-HT1A receptorù. Psychiatrie 2003; 7: 279 289. Švestka J, Hoschl C, Anders M, Janù L, Masopust J, Mohr P, Pøikryl R. Možnosti použití aripiprazolu v léèbì bipolární afektivní poruchy. Konsensus expertù v Èeské republice. Psychiatrie 2010; 14: 218-224. Tanahashi A, Yamamura S, Nakagawa M, Motokára E, Okada M. Dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors mediate the actions of aripiprazole in mesocortical and mesoaccumbens transmission. Neuropsychopharmacology 2012; 62: 765-774. Takeuchi H, Uchida H, Suzuki T, Watanabe K, Kashima H. Predictors of clinical worsening after a switch to aripiprazole in patients with schizophrenia: a 1-year naturalistic follow-up study. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 394-395. Tarr G, Glue P, Herbison P. Comparative efficacy and acceptability of mood stabilizer and second generation antipsychotic monotherapy for acute mania a systematic review and meta-analysis. J Affect Disorder 2011; 134: 14-19. Thase ME, Jonas A, Khan A, Bowden CL, Wu X, McQuade RD, Carson WH, Marcus RN, Owen R. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 2008;28:13-20. Erratum in: J Clin Psychopharmacol 2009;29:38. Thase ME, Bowden CL, Nashat M, Eudicone JM, Marcus R, McQuade RD, Carlson BX. Aripiprazole in bipolar depression: a pooled, post-hoc analysis by severity of core depressive symptoms. Int J Psychiatry Clin Pract 2012;16:121-131. Tondo L, Isacsson G, Baldessarini RJ. Suicidal behaviour in bipolar disorder. Risk and prevention. C Drugs 2003; 17: 491-511. Vieta E, Owen R, Baudelet C, McQuade R, Sanchez R, Marcus R. Assessment of safety, tolerability and effectiveness of adjunctive aripiprazole to lithium/valproate in bipolar mania; a 46-week, open-label extension following a 6-week double-blind study. Current Med Res Opinion 2010; 26: 1485-1496. Vieta E, Tjoen C, McQuade R, Carson W, Marcus R, Sanchez R, Owen R, Nemeche L. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/ lithium monotherapy. A placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 1316-1325. Vieta E, Bourin M, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McQuade R, Carson W, Abou-Gharbia N, Swanink R, Iwamoto T. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187: 235-242. Wittchen HU, et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21:655-679. Woo Y, Bakh W, Chung M, Kim D, Yoon B, Lee J, Ahn Y, Chung S, Kim J, Lee K, Paik K. Aripiprazole plus divalproex for recently manic or mixed patients with bipolar I disorder: a 6-month, placebo-controlled, doubleblind maintenance trial. Hum Psychopharmacology 2011; 26: 543-553. Yatham LN. A clinical review of aripiprazole in bipolar depression and maintenance therapy of bipolar disorder. J Affect Disord 2011a; 128: S21-S28. Yatham LN, Malhi G. Bipolar disorder. Oxford University Press, 2011b; 1-17. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, Parikh SV, Beaulieu S, O Donovan C, MacQueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Young AH, Alda M, Milev R, Vieta E, Calabrese JR, Berk M, Ha K, Kapczinski F. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord 2009; 11: 225-255. Yildiz A, Vieta E, Leucht S, Baldessarini R. Efficacy of antimanic treatment: meta-analysis of randomized, controlled trials. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 375-389. Yood MU, De Lorenze G, Quesenberry CP, Tsai AI, Phillips S, Willey V, Niemczyk S, Skovron ML, Cziraky M, Carson W, Oliviera S. Epidemiologic study of aripiprazole use and the incidence of suicide events. Pharmacoepidemiol Drugs Safety 2010; 19: 1124-1130. Young A, Oren D, Lowy A, McQuade R, Marcus R, Carson W, Spiller N, Torbyens A, Sanchez R. Aripiprazole monotherapy in acute mania: 12-week randomised placebo- and haloperidol-controlled study. Br J Psychiatry 2009; 194: 40-48. Zimbroff D, Marcus R, Manos G, Stock E, McQuade R, Auby P, Oren D. Management of acute agitation in patients with bipolar disorder. Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 171-176. 119