Současná léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní

farmakoterapeutické postupy Současná léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní MUDr. Eva Krasulová; doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Úvod Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Jedná se o nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob v produktivním věku, s prevalencí v České republice (ČR) 1/1 000 obyvatel. 1 U 85 % pacientů onemocnění začíná relaps-remitentní formou (RR-RS), kdy se střídají akutní vzplanutí nemoci (ataky, relapsy) s úplnou nebo částečnou remisí. Převládající patofyziologickou úlohu u RR-RS hraje autoimunitní zánět v CNS, proti kterému jsou cíleny všechny dosavadní léčebné postupy (akutní léčba ataky i dlouhodobá imunomodulační a imunosupresivní léčba). Zánět v CNS různou měrou poškozuje vlastní nervová vlákna (neurodegenerace). Po 6 10 letech průběhu choroby tak dochází k vyčerpání rezerv CNS (30 40 %), neurologický deficit bez úpravy stavu pozvolna narůstá a hovoříme o sekundárně-progresivní fázi choroby (SP-RS). Zánětlivá aktivita pozvolna vyhasíná a na neurologické invaliditě se především podílí neurodegenerace. S tím souvisí také snížení účinku protizánětlivých léků v této fázi RS. V současné době nemáme k dispozici účinné neuroprotektivní léky, proto je zásadním léčebným principem včasná a adekvátní protizánětlivá léčba, která oddaluje vyčerpání rezerv a nástup ireverzibilního neurologického postižení. Částečně i díky lepší dostupnosti vyšetření magnetickou rezonancí (MR) se v dnešní době stále častěji setkáváme s pacienty po první atace neurologických obtíží, kde byla dle klinického nálezu, MR i vyšetření mozkomíšního moku vyslovena suspekce na rozvoj definitivní diagnózy RS. Jedná se o klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome CIS). CIS představuje z medicínského hlediska optimální dobu k zahájení imunomodulační léčby. Bohužel, vzhledem k finanční náročnosti léků první volby není v současné době možné v ČR tyto léky u CIS indikovat, na rozdíl od vyspělejších států Evropské unie (EU). Asi 10 % pacientů nemá typické ataky na počátku onemocnění, průběh je pozvolna progredující bez akutních zhoršení. Jedná se o primárně-progresivní formu (PP-RS), zřejmě patofyziologicky s výraznější převahou neurodegenerace. Neexistuje jednoznačné mezinárodní doporučení pro léčbu této formy RS. Jelikož však nelze dopředu odhadnout individuální podíl zánětu, i u těchto pacientů má smysl vyzkoušet některé protizánětlivé léčebné postupy. Asi u 3 % pacientů může mít choroba velmi agresivní průběh provázený těžkými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým nárůstem neurologického deficitu. Ověřené léčebné postupy u této tzv. relabující-progredující či maligní formy RS nebývají dostatečně účinné a je ke zvážení experimentální léčba vysokodávkovanou imunoablací s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk. U všech forem RS pak dle individuální potřeby pacientů indikujeme často ve spolupráci s příbuznými obory (urologie, psychiatrie aj.) symptomatickou léčbu. Léčba akutní ataky roztroušené sklerózy Vzhledem k tomu, že v ložisku zánětu zodpovědném za neurologické symptomy při atace může být přetrženo až 11 000 nervových vláken na 1 mm 3, 2 je nutno ataku RS považovat za akutní stav vyžadující akutní léčbu. Lékem volby je methylprednisolon 3 podaný v dávce 3 5 gramů během 3 7 dnů se současnou suplementací kalia a ochranou žaludeční sliznice (H 2 -antihistaminika nebo inhibitory protonové pumpy). Následuje postupné snižování dávek perorálních Stupeň neurologického postižení obrázek 1 Průběh a jednotlivé formy roztroušené sklerózy mozkomíšní Relaps-remitentní forma Zánět Sekundárně-progresivní forma Primárně-progresivní forma Neurodegenerace Čas 619

obrázek 2 Atrofie sekvence FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) kortikosteroidů jako prevence rebound fenoménu (od dávek 30 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu snižujeme postupně o 5 mg každých 5 7 dnů). U pacientů se zvýšeným rizikem s diabetes mellitus, ischemickou chorobou srdeční, arytmiemi, depresemi a jinými psychiatrickými onemocněními, trombofilními stavy je na místě pečlivé monitorování, v některých případech změna léčby přidruženého rizikového onemocnění a redukce denní i celkové dávky methylprednisolonu dle účinku. Vysokodávkovaná léčba methylprednisolonem nesmí být podána v případě akutní infekce (bakteriální, virové či mykotické) pro riziko septického stavu. V takovém případě nejprve léčíme infekci, posléze při zjevném účinku antimikrobiální léčby přidáváme kortikosteroid. V případě nesnášenlivosti methylprednisolonu užíváme dexamethason v ekvivalentních dávkách; hydrocortison a další kortikosteroidy s nevyhovujícím mineralokortikoidním účinkem a nevhodnou farmakokinetikou nepoužíváme. Pokud není dosaženo dostatečného účinku léčbou methylprednisolonem, dále již dávku kortikosteroidu pro převažující nežádoucí účinky nezvyšujeme a přidáváme jednorázově cytostatikum cyclophosphamid v dávce 1 g i. v. U těžké ataky RS neodpovídající na výše uvedenou léčbu, zvláště pokud je způsobena rozsáhlým ložiskem někdy až tumoriformního charakteru podle MR mozku s předpokládanou významnou účastí protilátkové imunity, může být účinná plazmaferéza. Ve výjimečných případech lze zvážit intratekální aplikaci depotního methylprednisolonu (80 mg), popřípadě v kombinaci s cytosin-arabinosidem (v bezpečné dávce 50 mg). Léčba relaps-remitentní roztroušené sklerózy 620 obrázek 3 Mnohočetný supratentoriální ložiskový nález sekvence FLAIR Léky první volby u této formy RS představují tzv. léky modifikující průběh choroby (disease-modifying drugs DMD) interferony-ß a glatiramer acetát s prokazatelnou schopností snížit počet a závažnost atak i progresi choroby na MR. 4 11 Interferon-β (IFN-β) je cytokin s komplexním vlivem na autoimunitní děje u RS snižuje aktivaci i průnik autoagresivních T-lymfocytů do CNS, snižuje produkci prozánětlivých cytokinů (interferon-γ, tumor nekrotizující faktor-α aj.), naopak zvyšuje tvorbu protizánětlivých cytokinů (interleukin-10, transformující růstový faktor-β) a zlepšuje funkci regulačních T-lymfocytů. Všechny dostupné interferony jsou vyráběny rekombinantně (interferon-β1a v savčích buňkách, interferon-β1b bakteriálním kmenem Escherichia coli s nutností záměny dvou aminokyselin k dosažení stabilizace neglykosylované molekuly). Aplikace je parenterální, s rozdílným dávkováním podle typu přípravku (1x týdně i. m., 3x týdně nebo obden s. c.). K typickým nežádoucím účinkům patří tzv. flu-like syndrom, kdy po vpichu IFN-β dochází k rozvoji typických chřipkových příznaků (subfebrilie, zimnice, cefalea, artralgie), které lze většinou úspěšně řešit podáním nesteroidních antiflogistik. U řady pacientů flu-like vymizí nebo se zmírní do několika měsíců podávání IFN-β, jen u malého procenta pacientů je velmi intenzivní flu-like důvodem ke změně dlouhodobé terapie. Další možné nežádoucí účinky představují lokální reakce v místě vpichu, deprese, únava, lymfopenie, trombocytopenie či hepatopatie, pro které jsou nutné pravidelné laboratorní kontroly. Glatiramer acetát (GA) je kopolymer čtyř aminokyselin (Glutamát, Lysin, Alanin, TYRozin), které jsou ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP). MBP je důležitým autoantigenem v patogenezi RS. GA tak vlastně působí jako antigenní šidítko, protože je již na periferii předkládán T-lymfocytům, které se stávají GA-specifickými. 1

farmakoterapeutické postupy GA-specifické lymfocyty vstupují do místa výskytu antigenu MBP (CNS), nicméně nereagují autoagresivně, naopak produkují protizánětlivé cytokiny Th2 buněčné odpovědi, mají schopnost zmírnit zánětlivou aktivitu namířenou také vůči ostatním autoantigenům (tzv. bystander suppression), je známa i schopnost těchto buněk produkovat neuroprotektivní brain-derived neurotrophic factor (BDNF). GA je podáván jedenkrát denně s. c. Kromě lokálních reakcí může dojít při nechtěném vpichu přípravku do podkožní cévy k celkové reakci zrudnutí, dušnosti, úzkosti. Tato reakce spontánně a bez jakýchkoliv následků odeznívá do několika minut. Vzhledem k finanční náročnosti těchto léčiv (350 400 tisíc Kč ročně) jsou v současné době v ČR platná přísná kritéria pro jejich indikaci, zahrnující kromě jisté diagnózy RS podle McDonaldových diagnostických kritérií 12,13 určitou aktivitu choroby (dva dokumentované relapsy za posledních 12 měsíců nebo tři relapsy za posledních 24 měsíců). K dispozici je však stále větší objem údajů poukazujících na nutnost daleko včasnější léčby jako jediné účinné prevence trvalého neurologického deficitu, a lze předpokládat, že kritéria platná v ČR budou muset být i vzhledem k našemu členství v EU co nejdříve revidována. Výsledky několika klinických studií s IFN-β u pacientů s CIS 14 19 jednoznačně prokázaly význam včasné léčby již po první atace suspektní z rozvoje definitivní RS, a rovněž podle mezinárodního konsensu (The International Working Group for Treatment Optimization in MS) je doporučeno zvážit zahájení léčby DMD u pacientů s vysokým rizikem rozvoje definitivní RS. 20 Statisticky se účinek všech DMD udává kolem 30 %, což v praxi znamená, že se setkáváme jak s vynikajícími respondenty, tak s řadou pacientů, u kterých nedojde k optimální stabilizaci stavu a je nutno přistoupit ke změně či intenzifikaci léčby. obrázek 4 Ložisko ve výši Th6 T2W sekvence obrázek 5 Akutní plaka s typickým gadolinium ring-enhancementem, T1W sekvence Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) jsou oficiálně zařazeny mezi léky druhé volby, byť metaanalýza studií s DMD a IVIG ukázala srovnatelnou účinnost. 21 Opět je popsáno několik mechanismů účinku: IVIG obsahují antiidiotypové protilátky, modulují aktivitu přirozené buněčné i komplementové imunity, interferují s proliferací T- i B-lymfocytů, podporují remyelinizaci. IVIG jsou aplikovány v dávce 0,15 0,20 g/kg jedenkrát měsíčně, z nežádoucích účinků hrozí alergická reakce, vzácněji pak zvláště u pacientů s geneticky podmíněným hyperkolagulačním stavem také hluboká žilní trombóza či plicní embolie. IVIG představují velmi vhodnou variantu léčby u pacientů s opakovanými infekcemi (někdy přímo s prokázaným imunodeficitem), které jsou vyvolávajícím faktorem relapsů RS. Dalším důvodem volby IVIG může být nemožnost zavedení účinné imunosuprese. Mezi léky druhé volby patří také klasické imunosupresivum azathioprin, většinou podávané v dávce 50 100 mg denně v kombinaci s malou dávkou p. o. kortikosteroidů (ekvivalent maximálně 10 mg prednisolonu denně). Tento lék je v léčbě autoimunitních chorob znám již přes 30 let. Nebyly u něj sice provedeny dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie, jaké jsou dnes požadovány u všech nových léčiv, přesto však má zřejmý účinek, 22 a v každém případě zůstává kombinovaná imunosuprese důležitým léčebným přístupem, pokud se nepodaří zahájit léčbu DMD. Před zahájením terapie azathioprinem vyšetřujeme standardně genomovou kyselinu deoxyribonukleovou (DNA) na přítomnost alelických variant enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT). Pacienti homozygoti pro nefunkční alelu TPMT metabolizují azathioprin dvěma dalšími možnými metabolickými cestami se zvýšenou tvorbou myelotoxických thioguaninových nukleotidů, a jsou tak ohroženi vzácnou komplikací léčby azathioprinem útlumem kostní dřeně. 23 Stanovení nulové či nízké (heterozygoti) aktivity TPMT a tím kontraindikace azathioprinu představuje skvělý příklad využití farmakogenetiky v praxi. Normální aktivita TPMT však nevylučuje nesnášenlivost azathioprinu ani případnou hepatopatii. Vždy je proto potřeba pravidelně kontrolovat pacienty laboratorně. 621

obrázek 6 Mechanismy účinku interferonu-β Produkce protizánětlivých cytokinů: IL-10, TGF-β Produkce prozánětlivých cytokinů: INF-γ, TNF-α Apoptózy aktivovaných lymfocytů Zlepšení funkce regulačních T-lymfocytů IFN-β Exprese MHC II Exprese adhezivních molekul = průniku lymfocytů do CNS 622 V případě nesnášenlivosti azathioprinu využíváme další imunosupresiva methotrexát, mycophenolat mofetil nebo ciclosporin A. Pokud není dosaženo dostatečné stabilizace stavu podáváním DMD, podle dosavadních doporučení je možno u pacienta na nižší dávce IFN-β dávku zvýšit. Pokud i nadále přetrvává aktivita choroby, je možno stabilizace dosáhnout za pomoci cytostatických režimů. Jediným mezinárodně uznávaným cytostatikem s dostatečným množstvím vědeckých podkladů je v takovém případě mitoxantron, 24,25 u kterého je ovšem pro kardiotoxicitu stanovena kumulativní dávka 140 mg/m 2, a ani riziko vyvolání malignity (zejména akutní promyelocytární leukemie) není zanedbatelné. V případě agresivního průběhu RS volíme po pečlivém screeningu (echokardiografie, rentgen plic, vyloučení infekce včetně asymptomatické infekce močových cest) nejčastěji režim 20 mg mitoxantronu a 1 g methylprednisolonu v měsíčních intervalech, po šesti měsících léčby je pokračováno ve stejné dávce v intervalech tří měsíců. Kontroly krevního obrazu a jaterních testů provádíme za 14 dní po každé aplikaci cytostatika. Po ukončení léčby indikujeme kontrolní echokardiografické vyšetření (elektrokardiografie není dostačující, ve vztahu k tomuto kardiotoxickému cytostatiku je nutno znát hodnotu ejekční frakce levé komory srdeční). Častěji pro menší toxicitu využíváme pulsy cyclophosphamidu 26 v dávce 800 mg/m 2 v kombinaci s 1 g methylprednisolonu jedenkrát měsíčně individuálně podle účinku tři až šest měsíců. Rovněž u tohoto cytostatika je nezbytné pečlivé vyloučení infekce před aplikací a pravidelné laboratorní kontroly pacienta. U mladých mužů je před zahájením cytostatické léčby na místě kryoprezervace spermatu. V současné době se na významné místo v léčbě RR-RS dostala nová humanizovaná monoklonální protilátka natalizumab, která se váže na adhezivní molekulu α4β1-integrin na povrchu lymfocytů. Touto vazbou brání natalizumab interakci integrinu s molekulou VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) na endotelu cévy a tím i dostatečně pevnému přilnutí lymfocytu k cévní stěně, které je zásadní pro vstup buňky do místa zánětu (u RS do CNS). Výsledky placebem kontrolované klinické studie III. fáze byly mimořádně úspěšné: 27 za první rok studie došlo u pacientů léčených natalizumabem ke snížení počtu relapsů o 68 % ve srovnání s placebovou větví. Lék byl v roce 2004 urychleně registrován Úřadem pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration FDA). Bohužel však došlo u dvou pacientů k rozvoji závažné oportunní infekce CNS progresivní multifokální encefalopatii (PML) a veškeré studie s natalizumabem byly v únoru 2005 zastaveny. Byly pečlivě vyhodnoceny případy PML (třetí případ PML byl diagnostikován u pacienta s Crohnovou chorobou, u které se natalizumab rovněž s velkým úspěchem zkoušel). U všech tří pacientů došlo k nadměrné imunosupresi kombinací léčiv (pacienti s RS byli v paralelní studii léčeni kombinací natalizumab + IFN-β). Jednoznačně tedy vyplynulo, že natalizumab může být podáván pouze v monoterapii, se zřetelem na dosavadní imunosupresivní a cytostatickou léčbu pacienta i celkový stav jeho imunitního systému. V roce 2006 bylo zahájeno pokračování studie s natalizumabem a lék byl také registrován v ČR. Je určen pro pacienty s vysokou aktivitou relaps-remitentní nebo relaps-progredující RS a/nebo s nedostatečným účinkem dosavadních léků první volby. Bohužel jsou kategorizace přípravku i jeho úhrada s vysokým doplatkem pro pacienta v současné době nastaveny v ČR tak, že natalizumab není v praxi u nás pro indikované pacienty k dispozici. Nelze však předpokládat, že situace nedostupnosti doposavad nejúčinnějšího léku v terapii RS bude dlouhodobě udržitelná také se zřetelem na iniciativy organizací v EU, jako je např. European Multiple Sclerosis Platform, požadující rovný přístup pacientů v EU k léčbě. Léčba sekundárně-progresivní roztroušené sklerózy Ve fázi sekundární progrese více či méně převažuje neurodegenerace nad zánětem. Účinek protizánětlivé terapie je velmi individuální, v závislosti na míře zbytkové aktivity zánětu. Byl popsán účinek IFN-β, 28 ovšem zdaleka ne tak velký jako u RR-RS, a především na počátku přechodu do SP-RS ještě v přítomnosti relapsů. Z cytostatických režimů využíváme v této fázi choroby cyclophosphamid a mitoxantron. Cyclophosphamid podáváme dle harvardského schématu v dávce 800 mg/m 2 v kombinaci s 1 g methylprednisolonu jedenkrát měsíčně, ve druhém roce po 6 týdnech

obrázek 7 Schéma mechanismu účinku glatiramer acetátu Makrofág CD4, Th1 Krev CD4, Th0 CD4, Th2 (Antigen prezentující buňka) GA Hematoencefalická bariéra Astrocyt IL-4 IL-10 Th1 (proti různým antigenům myelinu) CNS BDNF TNF-α NO Vysvětlivky GA glatiramer acetát BDNF brain-derived neurotrophic factor Mikroglie TGF-β a případné následující roky v intervalu dvou měsíců. 29 Kromě zásad podávání cytostatické léčby zmíněných výše dbáme na pravidelné urologické vyšetření v rámci onkoscreeningu (cytologie moči každých 6 měsíců a cystoskopie jedenkrát ročně). Francouzské schéma podávání mitoxantronu obdobně jako u RR-RS představuje útočnější protizánětlivou léčbu, využívanou především u pacientů s rychlou progresí zpravidla na počátku sekundárně progresivní fáze RS. 24 Mitoxantron může být s úspěchem aplikován také samostatně v dávce 5 nebo 12 mg/m 2 jedenkrát za dva měsíce, 30 samozřejmě i v tomto případě po pečlivém onkoscreeningu a echokardiografickém vyšetření. Určitý účinek na stabilizaci progrese může mít také pulsní podávání methylprednisolonu (500 1 000 mg měsíčně nebo 3 g 4x ročně). V tomto případě, stejně jako u ostatních léčebných režimů využívajících kortikosteroidy, provádíme v pravidelných intervalech denzitometrii k vyloučení osteoporózy a pacientům preventivně dodáváme vitamin D (alespoň 800 IU denně) a vápník (500 1 000 mg denně). Další léčebnou možností je perorální kombinovaná imunosuprese: malá dávka p. o. kortikosteroidu (ekvivalent 624 maximálně 10 mg prednisolonu denně) s azathioprinem (50 100 mg denně) či methotrexátem (2,5 mg třikrát týdně). V případě kontraindikace nebo neúčinnosti imunosuprese je možno vyzkoušet také v této fázi RS intravenózní imunoglobuliny v dávce 0,20 g/kg jedenkrát měsíčně. Optimální interval ke zhodnocení progrese a tím i účinku léčby je 6 měsíců. Pokud po této době nedojde ke stabilizaci stavu, není na místě pokračovat ve zvolené terapii pro rizika převažujících nežádoucích účinků. Léčba primárně-progresivní roztroušené sklerózy V patofyziologii této formy RS předpokládáme od počátku onemocnění převahu neurodegenerace nad zánětem. Tím lze také vysvětlit, proč má většina protizánětlivých terapeutických postupů u této formy RS mnohem menší účinnost a neexistuje žádné mezinárodní doporučení pro léčbu PP-RS. U jednotlivého pacienta však ani u této formy RS nelze odhadnout míru aktivity zánětu, proto je zcela na místě vyzkoušet imunosupresivní, pulsní cytostatickou či kortikosteroidní léčbu, popřípadě i léčbu intravenózními imunuglobuliny, stejně jako u SP-RS. I zde platí interval šes-

farmakoterapeutické postupy ti měsíců k zodpovědnému zhodnocení účinku na zpomalení progrese. Léčba maligní, relaps-progredující formy RS V případě vysoké četnosti relapsů s nedostatečnou úpravou stavu a rychlým nárůstem neurologického deficitu hovoříme o maligní RS. Jedná se o agresivní průběh choroby, většinou s nedostačujícím účinkem veškerých dostupných léků a s rychle postupující invalidizací pacienta. Léčebně je v těchto případech na místě zvážit odpovídajícím způsobem agresivní experimentální terapii vysokodávkovanou imunoablaci s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk. 31 Tento léčebný postup zahrnuje několik kroků: poskytnutí podrobných informací a diskuse s pacientem a jeho rodinou o zamýšleném léčebném postupu, který stále patří mezi postupy experimentální, podpis informovaného souhlasu; podrobná vyšetření k vyloučení závažné orgánové patologie či latentní infekce. Nutné je také vyšetření kostní dřeně získané trepanobiopsií; vyplavení kmenových CD34+ buněk z kostní dřeně do periferní krve pomocí vysoké dávky cyclophosphamidu (4 g/m 2 ) a růstových faktorů (tzv. priming). Kmenové buňky se poté sesbírají leukaferézou z periferní krve a jsou zamraženy (právě pro sběr kmenových buněk z krve, a nikoli přímo z kostní dřeně označujeme výkon pojmem vysokodávkovaná imunoablace s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk, a nikoliv autologní transplantace kostní dřeně); následuje podání vysokodávkované chemoterapie (tzv. conditioning), která má za úkol zcela zničit původní imunitní systém a kostní dřeň pacienta; pacientovi jsou vráceny do periferní krve jeho vlastní předem získané a zamražené kmenové buňky. K odstranění potenciálních autoagresivních lymfocytů, které by mohly být vráceny pacientovi společně s kmenovými buňkami, slouží intravenózní podání antithymocytárního globulinu ATG (tzv. in vivo purging). Krevní obraz se při nekomplikovaném průběhu obnovuje do 10 14 dnů od vrácení kmenových buněk. Po dobu chemoterapie až do obnovy krevního obrazu a imunokompetence je pacient hospitalizován na transplantační jednotce; poslední, ale z dlouhodobého hlediska zcela zásadní součástí této léčebné metody je intenzivní rehabilitace. Do současnosti bylo tímto režimem léčeno již 300 pacientů (údaje European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT), z toho 40 pacientů v ČR. Jednoznačně dnes již víme, že z tohoto výkonu mají největší prospěch pacienti s délkou trvání choroby do pěti let a s mírou postižení do 5,5 stupně Kurtzkeho škály (schopnost ujít bez opory a bez zastavení alespoň 100 metrů). Mortalita u souboru 300 pacientů dosahovala podle databáze EBMT 2,3 %. U správně indikovaných pacientů (tedy s vysokou aktivitou zánětu a ještě poměrně malým ireverzibilním poškozením nervových vláken) dosahuje interval bez progrese délky více než 6 let u přibližně 60 % pacientů. 32 Takového účinku nelze u agresivní RS dosáhnout prakticky žádnou jinou dostupnou léčbou, proto zůstává vysokodávkovaná imunoablace s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk ve spektru léčebných možností u RS a je předmětem dalšího intenzivního výzkumu. Méně agresivní režim pro léčbu maligní RS představuje rovněž experimentální pulsní léčba vysokodávkovaným methotrexátem intravenózně. Také v tomto případě je před zahájením terapie nutné pečlivé vyšetření pacienta k vyloučení orgánových onemocnění či asymptomatických infekcí, není ale potřeba vyšetření kostní dřeně. Methotrexát je podáván v dávce 2,5 g/m 2 i. v. jedenkrát měsíčně během krátké hospitalizace na hematologickém oddělení. Pulsy jsou podle účinku podávány 4 6 měsíců. V současnosti se jedná o léčbu využívanou jen zřídka u pacientů s agresivním průběhem RS, kde není na místě nejintenzivnější režim vysokodávkované imunoablace s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk. Symptomatická léčba Symptomatická léčba je nedílnou součástí léčby všech forem RS. obrázek 8 Schéma metabolismu azathioprinu Azathioprin Narušení kostimulace (CD28) Vysvětlivky TPMT thiopurinmethyltransferáza XO xantinoxidáza HGPRT hypoxantinguaninfosforibosyltransferáza 6-MMP 6-methylmerkaptopurin 6-TA 6-thiomočová kyselina 6-TG 6-thioguaninové nukleotidy Glutathiontransferáza (Narušení syntézy purinových bází) 6-MMP TPMT 6-merkaptopurin HGPRT XO 6-TA 6-TG Myelotoxické! 625

obrázek 9 Schéma mechanismu účinku natalizumabu Lymfocyt α4β1-integrin Natalizumab Krev VCAM-1 Hematoencefalická bariéra Astrocyt Makrofág CNS Deprese se v různé fázi onemocnění objeví u více než 50 % pacientů. Léky volby představují nenávyková moderní antidepresiva ze skupiny selektivních blokátorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI selective serotonin reuptake inhibitors), které příznivě zasahují i do vlastních zánětlivých procesů v CNS a podle některých pokusů na zvířatech mohou mít i neuroprotektivní účinek. 33 Návyková anxiolytika (alprazolam, bromazepam, diazepam aj.) užíváme jen výjimečně v akutních případech a do doby nástupu účinku SSRI. V léčbě nespavosti, která je častým nežádoucím účinkem pulsní léčby kortikosteroidy i doprovodným příznakem deprese, užíváme hypnotika třetí generace (zolpidem, zopiclon). Při nutnosti intenzifikace léčby spolupracujeme s psychiatrem, důležitou a nepostradatelnou součástí týmu pečujícího o pacienty s RS je také klinický psycholog. Spasticitu typický symptom léze centrálního motoneuronu léčíme ve chvíli, kdy pacientovi působí obtíže. Kombinujeme rehabilitaci s antispastiky ve velmi individuálních dávkách (baclofen, tetrazepam, tizanidin, thiokolchicosid). Cílem je ulevit pacientovi od nepříjemné tuhosti končetin a bolestivých křečí, nicméně tak, aby zároveň nedošlo k nadměrné relaxaci svalstva dolních končetin a omezení chůze či ke zhoršení sfinkterových obtíží. V případě těžké spasticity dolních končetin s nedostatečným účinkem 626 p. o. antispastik je ke zvážení implantace baclofenové pumpy s kontinuálním uvolňováním baclofenu intratekálně, která může významně zlepšit kvalitu života pacienta. V léčbě lokální spasticity má své místo také aplikace botulotoxinu. Sfinkterové obtíže řešíme ve spolupráci s urologem. Na základě podrobné anamnézy, změření postmikčního rezidua sonograficky a popřípadě urodynamického vyšetření, jsou podle typu sfinkterové poruchy indikována anticholinergika, spasmolytika, α 1 -sympatolytika a myorelaxancia (v indikovaných případech také botulotoxin). Pokud je i při p. o. léčbě přítomna retence s reziduem přes 100 ml, je na místě pacientovi nabídnout čistou intermitentní autokatetrizaci, popřípadě zavedení epicystostomie, pokud pacient autokatetrizaci pro omezenou hybnost nezvládne. V obou případech je nutné pacientovi podrobně vysvětlit, že se jedná nejen o prevenci uroinfekce, a tedy možnosti zhoršení vlastní RS, ale také o prevenci vezikoureterálního refluxu s potenciálním nevratným poškozením ledvinného parenchymu. Nikdy neponecháváme dlouhodobě zaveden permanentní katétr. Sfinkterové poruchy představují u pacienta s RS zvýšené riziko uroinfekce, navíc často asymptomatické, při současném postižení senzitivních drah. Pravidelně proto kontrolujeme kultivačně moč a léčíme antibiotiky případnou uroinfekci dle citlivosti. Chronická uroinfekce je důvodem k dlouhodobé-

mu preventivnímu podávání antibiotika na noc (furantoin, co-trimoxazol). K možným příznakům RS patří také sexuální dysfunkce, někdy i s podílem deprese. Ve spolupráci s urologem, andrologem či sexuologem lze vyzkoušet sildenafil, vardenafil, tadalafil či vazoaktivní látky podávané intrakavernózně. Bolesti u RS mohou být různého původu. Neuralgické a neuropatické bolesti léčíme antiepileptiky (gabapentin, pregabalin, carbamazepin). K léčbě bolestí vertebrogenního původu užíváme cílenou fyzioterapii, nesteroidní antiflogistika, v případě podílu osteoporózy může osteolog kromě standardně podávaného vitaminu D a vápníku indikovat léčbu bisfosfonáty, kalcitoninem aj. Léčba bolestí souvisejících se spasticitou je popsána výše. Třes bývá u RS léčebně málo ovlivnitelný. Je na místě vyzkoušet clonazepam, často však nežádoucí účinky (snížení pozornosti, únava a spavost) zabrání dosažení účinné třes ovlivňující dávky. U těžkého léčebně neovlivnitelného třesu je ke zvážení hluboká mozková stimulace. Velmi častým příznakem RS bývá únava. Na té se podílí nejen vlastní zánětlivý a neurodegenerativní proces, často ale také deprese, asymptomatická infekce nebo přidružené onemocnění štítné žlázy (zejména autoimunitní thyreoiditis s hypofunkcí štítné žlázy). Proti únavě doporučujeme na prvním místě pravidelné aerobní cvičení. Farmakologicky přichází v úvahu u těžké únavy psychostimulans modafinil. Závěr Léčba roztroušené sklerózy zahrnuje v současné době širokou škálu terapeutických postupů. Většina z nich působí imunosupresivně či imunomodulačně proti autoimunitnímu zánětu, v tuto chvíli ovšem chybí léky neuroprotektivní a neuroregenerační. Zcela zásadní proto zůstává včasná léčba, která jako jediná může oddálit ireverzibilní poškození CNS a invaliditu těchto pacientů mladého věku. Podpořeno VZ - MSM0021620849. Snímky byly zapůjčeny prof. MUDr. Z. Seidlem, CSc., Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Literatura 1 Havrdová E. Neuroimunologie. Praha: Maxdorf 2001:180 263. 2 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:278 85. 3 Paty DW, Ebers GC, Hartung HP, et al. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis and treatment guidelines. Eur J Neurology 1999;6:(Suppl 1):S1 35. 4 The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo- -controlled trial. Neurology 1993;43:655 61. 5 Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing- -remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:662 7. 6 The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995;45:1277 85. 7 Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285 94. 8 Simon JH, Jacobs LD, Campion M, et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998;43:79 87. 9 Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498 504. 10 Bornstein MB, Miller A, Slagle S, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533 9. 11 Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268 76. 12 McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121 7. 13 Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840 6. 14 Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343:898 904. 15 Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576 82. 16 Kinkel RP, Kollman C, O Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006;66:678 84. 17 Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta-1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:1489 96. 18 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370: 389 97. 19 Barkhof F, Polman CH, Radue EW, et al. Magnetic resonance imaging effects of interferon beta-1b in the BENEFIT study: integrated 2-year results. Arch Neurol 2007;64:1292 8. 20 Karussis D, Biermann LD, Bohlega S, et al. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2006;13:61 71. 21 Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol 2002;9:557 63. 22 Cavazzuti M, Merelli E, Tassone G, et al. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment. A retrospective study. Eur Neurol 1997;38:284 90. 23 Frohman EM, Havrdova E, Levinson B, et al. Azathioprine myelosuppression in multiple sclerosis: characterizing thiopurine methyltransferase polymorphisms. Mult Scler 2006;12:108 11. 24 Edan G, Miller D, Clanet M, et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112 8. 25 Le Page E, Leray E, Taurin G, et al. Mitoxantrone as induction treatment in aggressive relapsing remitting multiple sclerosis: treatment response factors in a 5-year follow-up observational study of 100 consecutive patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;(Epub, v tisku). 26 Smith DR, Weinstock-Guttman B, Cohen JA, et al. A randomized blinded trial of combination therapy with cyclophosphamide in patients-with active multiple sclerosis on interferon beta. Mult Scler 2005;11:573 82. 27 Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899 910. 28 European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491 7. 29 Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993;43:910 8. 30 Hartung HP, Gonsette R, König N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018 25. 31 Kozák T, Havrdová E, Piťha J, et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2000;25:525 31. 32 Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C, et al. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult Scler 2006;12:814 23. 33 Sanchez V, Camarero J, Esteban B, et al. The mechanisms involved in the long-lasting neuroprotective effect of fluoxetine against MDMA ('ecstasy')-induced degeneration of 5-HT nerve endings in rat brain. Br J Pharmacol 2001;134:46 57. 628