SYMPATIKUS - /NOR/ ADRENERGNÍ NEUROTRANSMISE Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie Seznam použitých zkratek ADR adrenalin ACh acetylcholin BAV biologická dostupnost camp cyklický adenosinmonofosfát DOP dopamin GF glomerulární filtrace HEB heato-encefalická bariéra ISA vnitřní sympatomimetická aktivita na receptoru ISO isoprenalin (syn. isoproterenol) KOMT katechol-o-methyltranseráza Seznam použitých zkratek MAO monoaminooxiáza MSV minutový srdeční výdej MÚ mechanismus účinku NOR noradrenalin NÚ nežádoucí účinek PCR periferní cévní rezistence PKA proteinkináza A TK arteriální krevní tlak SF srdeční frekvence T 0,5 biologický poločas eliminace 1
Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Syntéza katecholaminů Prekursor = tyrosin (aktivně do nervových zakončení) Syntéza v několika stupních: v cytoplazmě neuronu (1, 2 a 5) ve vezikulách (3 a 4) 1) tyrosin L-DOPA (dihydroxyfenylalanin) Tyrosinhydroxyláza: hydroxylace = limitující stupeň syntézy NOR 2) L-DOPA dopamin DOPA-dekarboxyláza: odštěpení -COOH 3) dopamin: z cytoplasmy do vezikul (lze blokovat reserpinem) 4) dopamin noradrenalin (NOR, syntéza uvnitř vezikul) dopamin-beta-hydroxyláza: -hydroxylace 5) noradrenalin adrenalin (ADR, syntéza v cytoplasmě) N-methyltransferáza: N-methylace NOR (pak aktivně zpět do vezikul) 2
Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Hlavní místo syntézy ADR dřeň nadledvin fylogeneticky = ganglion zde ADR = až 80 % obsahu katecholaminů sekrece přímo do krve regulována glukokortikoidy indukce N-metyltransferázy, DOPA-dekarboxylázy i betahydroxylázy = adaptace na stres v adrenergních zakončeních zejména NOR a málo ADR NOR skladování a uvolňování Skladování vznik ve vezikulách + vychytávání z cytoplazmy po reuptake ze synaptické štěrbiny skladován spolu s ATP, Ca 2+, chromograninem A, kyselinou askorbovou a dopamin- -hydroxylázou při exocytóze výlev těchto látek s katecholaminy např. aktivita dopamin- -hydroxylázy v plazmě může být užita jako marker aktivity sympatiku Uvolňování depolarizace presynaptické membrány vlivem AP otevření napěťově řízených Ca 2+ kanálů vstup Ca 2+ do nervových zakončení indukuje exocytózu usnadnění splynutí vezikul s presynaptickou membránou výlev vezikulárního obsahu do synaptické štěrbiny NOR v synaptické štěrbině Vazba na postsynaptické receptory adrenergní účinky Vazba na presynaptické receptory zpětnovazebná regulace výdeje katecholaminů Zpětné vychytávání uptake 1 = neuronální uptake (reuptake) Vychytávání do extraneuronálních tkání zde hraje roli hormonu = uptake 2 Difuze do cirkulace ztrácí úlohu přenašeče (= outflow) 3
Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007. Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Významná úloha zpětného vychytávání reuptake, uptake 1 podléhá mu až 90 % uvolněného NOR syntéza katecholaminů je složitější než u ACh NOR je proto recyklován (na rozdíl od ACh) v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně Autoregulace výdeje NOR Autoregulace výdeje NOR samotným neurotransmiterem (NOR) Aktivace presynaptických α 2 receptorů aktivace G i -proteinů snížení aktivity adenylátcyklázy camp PKA fosforylace Ca 2+ kanálů vstup Ca 2+ inhibice exocytózy aktivace G o -proteinů otevření K + kanálů hyperpolarizace membrány inhibice exocytózy Inhibice výdeje NOR Presynaptické β receptory význam neujasněný 4
Aktivace presynaptických α 2 receptorů Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-omethyltransferázy (KOMT) MAO intracelulární lokalizace vázaná na povrch mitochondriální membrány mimo neurony též v játrech a ve střevě 2 isoformy obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy cíl pro antiparkinsonika (I-MAOB) KOMT v neuronech i dalších tkání uplatňuje se zejména po uptake 2 do extraneuronálních tkání inhibitory = antiparkinsonika Biodegradace katecholaminů MAO vede k deaminaci katecholaminů v součinnosti s aldehyddehydrogenázou vzniká karboxylová kyselina KOMT vede ke vzniku methylovaných produktů (na katecholové OH skupině) Konečné produkty degradace kyselina vanilmandlová (VMA, kys. 3-methoxy-4- hydroxymandlová) MOPEG (kyselina 3-methoxy-4-hydroxy-fenyl-ethylenglykol) kyselina homovanilová (konečný produkt degradace dopaminu) a v CNS jejich stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu) 5
Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem využívají specifické druhé posly α-receptory α 1 a α 2 podtyp afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin β-receptory β 1, β 2 a β 3 podtyp afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin α-receptory α 1 -podtyp postsynaptická lokalizace hl. sval cév (zejména kůže, sliznice, splanchnicus, ) GIT, urogenitál (kapsula prostaty, uretra, močový měchýř), játra transdukce signálu v hl. svalu G protein aktivuje fosfolipázu C IP 3 a DAG IP 3 cytosolické Ca 2+ kalmodulin myosinkinázy fosforylace myosinu = kontrakce α 2 -podtyp lokalizace presynaptická postsynapticky trombocyty, pankreatické β-buňky, též hl. sval cév transdukce signálu G protein inhibice adenylátcyklázy camp inhibice Ca 2+ kanálů a otevření K + kanálů 6
Aktivace presynaptických α 2 receptorů Účinky zprostředkované α-receptory α 1 -účinky cévy - vasokonstrikce periferní cévní rezistence (PCR) a krevní tlak (TK) konstrikce v cévách kůže, sliznic, splanchniku GIT - kontrakce sfinkterů, snížení peristaltiky játra glykogenolýza α 2 -účinky presynapticky negativní zpětná vazba uvolnění NOR postsynapticky inhibice sekrece inzulinu, konstrikce některých cév agregace destiček β-receptory Všechny podtypy aktivují adenylátcyklázu camp β 1 -podtyp myokard camp proteinkináza A (PKA) aktivace L-typ Ca 2+ kanálů Ca 2+ v kardiomyocytech účinky pozitivní chronotropní dromotropní inotropní bathmotropní 7
β-receptory β 2 -podtyp hladký sval camp inhibice myosinkinázy inhibice fosforylace myosinu bronchodilatace, vasodilatace (cév kosterního svalu), uterorelaxace, motolity GIT kosterní sval tremor, síla kontrakce a objem svalové hmoty játra glykogenolýza pankreas sekrece inzulinu, glukagonu β 3 -podtyp lipolýza, termogeneze význam u člověka? Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika (adrenergní agonisté) Přímo působící sympatomimetika neselektivní sympatomimetika působící na α i β receptory selektivní sympatomimetika působící na α receptory tj. α-sympatomimetika selektivní α 1 -sympatomimetika selektivní α 2 -sympatomimetika selektivní sympatomimetika působící na β receptory tj. β-sympatomimetika neselektivní β-sympatomimetika selektivní β 1 -sympatomimetika selektivní β 2 -sympatomimetika Nepřímo působící sympatomimetika (nepřímo působící adrenergní agonisté) Rozdělení sympatotropních látek Sympatolytika (antiadrenergní látky, adrenergní antagonisté) Přímo působící sympatolytika Přímo působící α-sympatolytika neselektivní α-sympatolytika selektivní α 1 -sympatolytika selektivní α 2 -sympatolytika Přímo působící β-sympatolytika neselektivní β-sympatolytika (s ISA či bez ISA) selektivní β 1 -sympatolytika (s ISA či bez ISA) β-sympatolytika s kombinovanými účinky selektivní β 2 -sympatolytika (pouze experimentální význam) Nepřímo působící sympatolytika 8
SYMPATOMIMETIKA (ADRENERGNÍ AGONISTÉ) Napodobují ( mimikují ) účinky vyvolané podrážděním sympatiku Deriváty fenylethylaminu či imidazolinu Rozdělení přímo působící přímí agonisté α a β receptorů nepřímo působící léčiva zvyšující koncentrace NOR v synaptické štěrbině léčiva se smíšenými účinky přímé i nepřímé účinky Účinky sympatomimetik Stimulační účinky na některé hladké svaly vazokonstrikce α 1 receptory Inhibiční účinky na některé hladké svaly bronchy, GIT, cévy kosterního svalstva zejména β 2 receptory Stimulační účinky na srdce 4 pozitivní účinky hlavně β 1 (vedle toho částečně i β 2 a α 1 receptory) Metabolické účinky glykogenolýza - receptory β 2 a α 1 lipolýza - receptory β 3 9
Účinky sympatomimetik Endokrinní účinky modulace sekrece insulinu (receptory β 2 a α 2 ) sekrece reninu - receptory β 1 Účinky na CNS u lipofilních látek psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky Presynaptická modulace uvolňování neurotransmiterů presynapticky lokalizované receptory α 2 a β Účinky sympatomimetik na KVS systém Pozitivní účinky chronotropní, dromotropní, inotropní a bathmotropní dominantní úloha β 1 receptorů β 2 a α 1 - nabývají na významu při srdečním selhání ( počtu i citlivost β 1 a množství β 2 a α) Zvýšená zátěž myokardu zvýšené nároky na perfuzi a 0 2 možnost navození ischemie myokardu a arytmií Účinky sympatomimetik na cévy Účinek je odlišný dle lokalizace vazokonstrikce cévy kožní, slizniční a splanchnické (téměř výhradně α 1 - receptory) velké artérie a žíly - krevní TK vasodilatace cévy kosterního svalstva - zvýšení perfuze Slabší účinek na koronární arterie cévy plic a CNS perfuze dominantně regulována jinými mechanismy 10
Účinky sympatomimetik na krevní TK Účinek bývá komplexnější liší se dle afinity léčiv k receptorům (faktor dávky) na výsledku se podílí aktivace baroreflexů Noradrenalin (NOR) vasokonstrikce (α 1 - receptory) systolický, diastolický i střední SF - většinou dominuje baroreflex nad β 1 -účinkem Adrenalin (ADR) vasodilatace (β 2 -účinek), vasokonstrikce (α 1 -účinek) v nejnižších dávkách mírná vasodilatace, následně stoupá systolický a střední TK vhledem k vasokonstrikci Účinky sympatomimetik na krevní TK Isoprenalin agonista β 1 a β 2 receptorů (více než ADR) výrazná vasodilatace a tachykardie systolický TK stoupá, diastolický TK klesá Dopamin D 1 - receptory vasodilatace již v nízkých dávkách (ledviny, mesenterické a koronární a.) 1 -receptory - střední dávky α 1 - receptory vysoké dávky zvýšení systolického TK bez zvýšení periferního odporu Účinky sympatomimetik hladký sval Bronchy bronchodilatace (zejména při zvýšeném tonu) užití u CHOPN zejména β 2 -selektivní látky β-neselektivní mimetika kardiotropní NÚ Děloha tokolýza (snížení tonu gravidní dělohy) potlačení/prevence předčasného porodu otázka možné kardiotoxicity léčby? GIT a močový trakt snížení peristaltiky, zvýšení tonu svěračů 11
Účinky sympatomimetik na metabolismus CNS polární léčiva (NOR, ADR, DOP ) nepronikají do CNS nemají přímé CNS účinky neklid, bolesti hlavy mohou být dány účinky na KVS lipofilnější léčiva (efedrin, amfetaminy) pronikají HEB - smíšené nebo nepřímé úč. na CNS psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky Oko a 1 - kontrakce m. dilatator pupilae (mydriáza) 2 - relaxace m. ciliaris (akomodace do dálky) Účinky sympatomimetik na metabolismus Katabolický účinek glykogenolýza, glukoneogeneze ( 2 a a 1 ), lipolýza( 3 ) glykémie, volné MK Komplexní účinek na sekreci inzulinu sekrece insulinu ( 2 ) sekrece insulinu (a 2 ) - s následnou hyperglykémií Účinky sympatomimetik na sval a histamin Kosterní sval 2 účinky, ale méně než na myokard záškuby a třes rychle se kontrahujících (bílých) vláken zvýšená kontraktilita a růst svalové hmoty doping Uvolnění histaminu Inhibice uvolnění z mastocytů ( 2 ) Hypokalemizující účinek ovlivněním Na + K + ATPázy 12
Indikace sympatomimetik α 1 -sympatomimetika dekongesce sliznic přísada k lokálním anestetikům při hypotenzních stavech navození mydriázy α 2 -sympatomimetika hypertenze (hl. centrální účinek) β 1 -sympatomimetika kardiogenní šok, srdeční zástava akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem zátěžové testy v kardiologii Indikace sympatomimetik β 2 -sympatomimetika CHOPN (např. astma) potlačení předčasného porodu anafylaktické reakce Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní ischemie, nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β 2 -mimetika) Rebound hyperemie kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva 13
Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem (inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) u glaukomu Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Přirozené neurotransmitery sympatiku Noradrenalin (NOR) Adrenalin (ADR) Dopamin (DOP) společné rysy farmakokinetiky nelze podávat p.o./nepronikají HEB málo lipofilní, rozklad MAO ve střevě, vazokonstrikce nízká BAV parenterální podání u silně vazokonstrikčních látek (NOR) jen přísně i.v. i.m., s.c. lze např. u ADR krátký biologický poločas (často podávány infuzně) Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům α 1,2 β 1 β 2 na rozdíl od ADR jsou zde β 2 -účinky téměř zanedbatelné reflexní bradykardie Terapeutické užití dnes spíše zřídka hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi přísada k lokálním anestetikům NÚ Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie 14
Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům β 2 β 1 α 1,2 kardiovaskulární systém a TK nižší dávky β-účinky ( PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky na cévách dominují α 1 -účinky ( PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání capilary leak syndromu, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen) pro autoaplikaci u rizikových pacientů přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus Dopamin Zejména neuromediátor CNS a enterického NS málo VNS prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům D 1/2 β 1 α 1,2 D 1/2 - účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké renální dávky neprokázáno zlepšení GF Terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým MSV kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií i.v. infúze NÚ hypertenze, zvýšení srdeční frekvence příp. s arytmiemi Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky Další neselektivní sympatomimetika Efedrin alkaloid, dnes biotechnologická výroba absorpce z GIT, prostupuje HEB přímé (α i β) + nepřímé účinky periferní i centrální účinky dříve pomocné bronchodilatans a antiobezitikum dnes málo používán pseudoefedrin optický isomer efedrinu jako dekongescens (systémové podání) Oxyfedrin, dopexamin 15
Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 1 přímá selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci lokální užití více lipofilní a stabilní nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin užití rhinitidy, konjuktivitidy možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou nežádoucí účinek rebound hyperémie sanorinismus, atrofie sliznice, suchá rhinitida u citlivých pacientů možné ovlivnění systémového TK Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 1 sympatomimetika s přímými i nepřímými účinky Etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin dříve užívány při hypotenzních stavech Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Užití při hypertenzi hlavně centrální účinky snížení tonu sympatiku zesílením zpětnovazebné inhibice pokles PCR a SF Při spastických stavech jako centrálně působící myorelaxans Při glaukomu Léčiva klonidin α methyldopa apraklonidin tizanidin dexmedetomidin 16
Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Klonidin účinky CNS - na α 2 a imidazolinových receptorech (blokáda I 1 ) v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum inhibice aktivity sympatiku periferní - α 2 receptory výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických nerv. zakončení pokles PCR, SF a krevního TK užití dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) systémové NÚ Hypotenze (často ortostatická), sedace, sucho v ústech Rebound hypertenze při náhlém vysazení, retence Na + Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Methyldopa (α methyldopa) proléčivo aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin falešný mediátor vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních vyšší afinita k α 2 -receptorům (inhibice výdeje NOR) nižší afinita k α 1 -receptorům účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) NÚ CNS sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida ortostatická hypotenze GIT sucho v ústech, zažívací obtíže poškození jater a poruchy krvetvorby Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α 2 - sympatomimetika Další léčiva apraklonidin, brimonidin k lokální léčbě glaukomu (obdobně jako klonidin) tizanidin systémová léčba bolestivých svalů kosterního svalstva centrální myorelaxační účinek NÚ - významná sedace, hypotenze dexmedetomidin anestetikum s myorelaxačními účinky častěji ve veterinární medicíně léčiva jako moxonidin a rilmenidin - centrální antihypertenzní účinek již selektivně jen blokádou I 1 -receptorů (imidazolinových r. ) v CNS a v ledvinách (méně NÚ minimální sedace, není retence Na + ) 17
Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika Neselektivní β-sympatomimetika Terapeuticky nepříliš vhodné bronchodilatace (β 2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β 1 ) kardiotropní účinky β 1 jsou provázeny vasodilatací β 2 Isoprenalin syntetický agonista na β 1 a β 2 -receptorech delší účinek dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β 1 -selektivní sympatomimetika Dobutamin Jen mírné β 2 a α 1 účinky (podíl na klinickém účinku?) infuzní podání pozitivní účinky na srdce podstatně více inotropní, než chronotropní (bez tachykardie - důvod neznámý) terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV kardiogenní šok v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii NÚ: TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky selektivita je ale relativní (dávka) vyšší vnímavost u pacientů se srdečním selháním provázeným up-regulací β 2 -receptorů tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek při nutnosti zvyšování dávky kardiotropní účinky významnější výhodná kombinace s glukokortikoidy vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) u astmatu možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem 18
Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Nežádoucí účinky u vyšších dávek/citlivých pacientů palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů arytmie třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika β 2 -selektivní sympatomimetika Krátkodobě působící fenoterol (p.o., inhal., inf. i jako tokolytikum) salbutamol (p.o., inhal.) terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) hexoprenalin Dlouze působící (T 0,5 až 12 hod) na noc, lepší BAV formoterol salmeterol prokaterol, klenbuterol Nepřímo působící sympatomimetika Efedrin původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče 19
Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po systémovém podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie užití jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD vasokonstrikce snížení otoku (včetně paranasálních dutin) symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor doping!! interakce IMAO (wash out perioda) Nepřímo působící sympatomimetika Amfetamin, metamfetamin - budivé aminy lipofilní látky více nepřímý účinek Inhibice reuptake katecholaminů, inhibice MAO a mohutný výlev katecholaminů do synaptické štěrbiny dominuje CNS účinek vedle NOR, uvolňuje i 5HT a dopamin účinky psychostimulační, centrálně analeptické, anorektické možnost vzniku lékové závislosti i psychotických stavů jejich deriváty s méně vyznačenými CNS účinky - užití jako anorektika (např. fentermin) dnes spíše obsoletní užití omezené CNS stimulace u narkolepsie, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder malé děti s hyperaktivitou a bez schopnosti soustředit se na více než pár minut) - spíše se užívá dextroamfetamin a methylfenidát Nepřímo působící sympatomimetika Tyramin vzniká fermentací potravin normálně bez účinku nízká BAV rozklad MAO ve střevě a játrech při léčbě antidepresivy - neselektivními ireversibilní inhibitory MAO BAV dramaticky stoupá riziko hypertenzní krize a arytmií dietní omezení: zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu) 20
Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007. SYMPATOLYTIKA (ANTIADRENERGNÍ LÁTKY, ADRENERGNÍ ANTAGONISTÉ) Látky antagonizující účinky stimulace sympatiku či podání sympatomimetik Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007. 21
Přímo působící sympatolytika Blokují adrenergní receptory kompetitivní antagonisté na α či β receptorech α-sympatolytika a/nebo β-sympatolytika výjimka ireverzibilní fenoxybenzamin Neselektivní α a β sympatolytika blokují všechny podtypy α a β receptorů Selektivní α či β sympatolytika např. α 1 -selektivní sympatolytika či β 1 -selektivní sympatolytika Kombinovaná sympatolytika blokující jak α, tak i β receptory Přímo působící sympatolytika a-sympatolytika Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-sympatolytika námelové alkaloidy ergotamin, ergometrin či ergotoxin nejstarší, začátek vývoje syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α 1 -selektivní sympatolytika novější a mnohem častěji užívaná prazosin, doxazosin, terazosin α 2 -selektivní sympatolytika terapeuticky okrajový význam yohimbin Přímo působící sympatolytika a-sympatolytika Indikace Hypertenze nejsou ale léky první volby především α 1 selektivní antagonisté, dlouze působící prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom při hypertenzi, která onemocnění provází při prevenci TK při odstraňování nádoru (spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty často užívány zejména léčiva působící na α 1A a α 1D receptory tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení angiospazmy, Raynaudova choroba α 1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí 22
Neselektivní a-sympatolytika Antagonizují α 1 i α 2 blok α 1 cévního tonu, periferního prokrvení, TK léčba často provázená tachykardií blokádou α 2 -receptorů desinhibovaný výlev NOR neprojeví se na cévách (α 1 -receptory jsou zablokované), ale na srdci β 1 aktivací baroreflexů (menší význam) výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O 2 riziko ortostatické hypotenze Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy Deriváty kyseliny lysergové ergotamin, dihyroergotamin, dihydroergotoxin a nicergolin Farmakologický profil komplexní a jednotlivé deriváty se mohou lišit neselektivní blokáda α-receptorů (popř. parciální agonisté) blokáda 5HT a aktivace D-receptorů myotropní účinky na hladký sval (děloha, cévy) účinky vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní uterotonické antimigrenózní (ergotamin) Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy Ergotamin a dihydroergotamin antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech antagonisté 5HT 1 (téměř chybí D 2 -blokáda) terapeutické užití léčba migrény a vasomotorických bolestí hlavy Dihydroergotoxin směs 3 dihydrovaných alkaloidů dihydroergokristin, dihydroergokornin a dihydroergokryptinu α sympatolytické účinky bez výrazného vasokonstrikčního působení blokují 5HT a jsou agonisty na D receptorech účinek na CNS zlepšení prokrvení zlepšení utilizace O 2, ovlivnění glukózového metabolismu, tvorby ATP terapeutické užití při poruchách centrálního a periferního prokrvení 23
Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy Dihydroergokristin významnější vasodilatační účinky na arterie hypotenzivní účinky (dříve v kombinaci jako antihypertenzivum) terapeutické užití chronická žilní insuficience, po imobilizaci dolních končetin dilatace arteriol a zvýšení tonu žil (v kombinace s flavonoidy) Nicergolin dobrý průnik do CNS účinky vasodilatační, antiagregační, zlepšení metabolismu neuronů terapeutické užití poruchy prokrvení CNS (vertigo, tinitus, poruchy sluchu) kognitivní a behaviorální změny ve stáří cévního či degenerativního původu poruchy periferního prokrvení Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy Odvozené deriváty bromokryptin agonista D-receptorů zejména v CNS léčba Parkinsonovy choroby methysergid antagonista/parciální agonista 5-HT 2 receptorů Ergotismus chronická intoxikace ergotismus gangrenosus (ischemické potíže na periferii či na srdci) ergotismus convulsivus (postihující zejména CNS - halucinace apod.) Neselektivní a-sympatolytika Syntetické látky Antagonisté α-receptorů kompetitivní (deriváty imidazolu) fentolamin, tolazolin nekompetitivní (ireversibilní) fenoxybenzamin účinnější než námelové alkaloidy účinek často provázen NÚ hypotenze, tachykardie(!) zčervenání, zduření nosní sliznice Fentolamin také účinek na 5HT, M a H receptorech dříve užíván při léčbě hypertenzních krizí lokální nekróza při extravazaci silně vasokonstrikčních sympatomimetik 24
Neselektivní a-sympatolytika Syntetické látky Tolazolin kromě blokády α-receptoru je agonistou na H-receptorech možnost aktivace vředové choroby; působí i na H receptory v srdci a plicích) terapeutické užití oftalmologie (cirkulační poruchy sítnice a zrakového nervu) poruchy periferního prokrvení, plicní hypertenze Fenoxybenzamin ireverzibilní, dlouze působící blokátor α 1 a α 2 receptorů kovalentní vazba a alkylace receptorů, účinek přetrvává 3-4 dny - do syntézy nových receptorů blokuje též r. pro ACH, histamin, serotonin a inhibuje uptake 1 terapeutické užití: feochromocytom Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní léčiva Afinita k receptorům α 1 je o 2-3 řády vyšší než k α 2 Hlavní účinky vasodilatace (arteriol i vén, zodpovědné hl. receptory α 1B ) preloadu i afterloadu periferní rezistence a pokles TK bez výrazné tachykardie (α 2 -receptory nejsou ovlivněny) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci naopak tendence k LDL, HDL, zlepšení glukózové tolerance relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. měchýře usnadnění odtoku moči hl. receptory α 1A a α 1D Terapeutické užití v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní léčiva Nežádoucí účinky efekt první dávky (krátce po první dávce) hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) léčba zahajována na noc Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) posturální hypotenze inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi bolesti hlavy perimaleolární otoky zduření nosní sliznice 25
Selektivní α-sympatolytika α 1 -selektivní léčiva S účinkem na cévy i močový trakt prazosin relativně krátký T 0,5 (cca 4 hod.), podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP doxazosin, terazosin delší poločas T 0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S uroselektivnějším účinkem alfuzosin, tamsulosin účinek zejména na α 1A a α 1D -receptory minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem Urapidil (pro léčbu hypertenze) blokáda α 1B -receptorů pokles PCR a TK (bez tachykardie) CNS účinky blok 5HT 1A receptorů (podíl na hypotenzivním účinku) Selektivní α-sympatolytika α 2 -selektivní léčiva Yohimbin přírodní alkaloid selektivní α 2 -blokáda zvýšený výdej NOR zvyšuje SF a TK krátkodobý účinek terapeutické užití dnes spíše okrajové při erektilní dysfunkci účinnost nejistá, placebo účinek? β adrenergní blokátory či β-blokátory Terapeuticky velmi významná skupina Chemická struktura dobrý vztah struktura-účinek podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci lipofilita léčiv se liší lipofilní propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější atenolol lipofilita determinuje přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva first-pass effect (více u lipofilních) BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) význam jaterní biotransformace CYP2D6» genetický polymorfismus interindividuální variabilita úč.» interakce O Ar OH N H 26
β-blokátory Farmakodynamické aspekty pro klasifikaci Kardioselektivita (β 1 selektivita) ISA ( intrinsic sympathomimetic activit ) vnitřní sympatomimetická aktivita bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor jen jej obsazuje s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) nespecifický chinidin-like účinek (blokáda Na + kanálů) v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky s α-blokádou, s β 2 -mimetickým účinkem, antioxidačním uč. β-blokátory Všechna léčiva kompetitivní antagonisté blokují účinek agonistů β-receptorů endogenních - noradrenalin, adrenalin exogenních - sympatomimetik s účinkem na β-receptory Selektivita účinku k podtypům β-receptorů klinicky užívaná léčiva neovlivňují β 3 -receptory neselektivní léčiva blokují kromě β 1 i β 2 -receptory β 2 -blokáda je nevýhodná nepodílí se na účinku a je zdrojem NÚ kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β 1 -blokáda není nikdy absolutně selektivní určitou malou měrou jsou blokovány i β 2 -receptory ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u prevence reinfarktu, srdečního selhání β-blokátory Účinky na srdce (blokáda β 1 -receptorů) negativně chronotropní SA uzel: blokáda β 1 -receptorů camp vstup Ca 2+ do buněk rychlost spontánní diastolické depolarizace SF dromotropní AV uzel: blokáda β 1 -receptorů camp vstup Ca 2+ do buněk prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: camp Ca 2+ vstup L-typem kanálů a uvolňování ze SR kontraktilita bathmotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: blokáda β 1 -receptorů camp vstup Ca do buněk klidový membránový potenciál je více negativní excitabilita 27
β-blokátory Účinky na kardiovaskulární systém Účinky na srdce snížení metabolické zátěže a nároků na 0 2 prodloužení diastoly zlepšení perfuze myokardu snížení arytmogenicity myokardu mj. snížení rizika náhlé smrti snížení remodelačních účinků katecholaminů Hemodynamika více ovlivněna u pacientů se zvýšenou sympatikotonií než u zdravých pacientů MSV výdej u zdravého pacienta - menší pokles nebo žádná změna (na rozdíl od pacienta s hypertenzí či ICHS) látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA perfuze periferních tkání klesá s nižším MSV, může přispívat β 2 -blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK) β-blokátory Účinky na kardiovaskulární systém antihypertenzivní účinek normální tlak minimálně ovlivněn podíl několika mechanismů minutového srdečního výdeje (MSV)» Negativně inotropní a chronotropní účinek sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, centrální účinek - u lipofilních lč. - tonu sympatiku změna citlivosti baroreceptorů» malé riziko posturální hypotenze, reflexní reakce zachovány blokáda presynaptických β receptorů» snížení uvolňování NOR? účinek nastupuje již první dny léčby, maximum dosaženo po 2-3 týdnech stejný pokles TK vleže i vstoje (bez posturální hypotenze) β-blokátory Účinky na kardiovaskulární systém Účinky u ICHS snížená zátěž myokardu a nároky na kyslík a perfuzi prodloužení diastoly optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti Účinky u srdečního selhání Akutní srdeční selhání či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání kontraindikace!!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! inhibice jeho účinků v této situaci kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem 28
β-blokátory U chronického srdečního selhání inhibice chronické hyperaktivace sympatiku (= maladaptivní změna) komplexní mech.: SF, MSV, nároky O 2, sekrece reninu, antiarytmický účinek = zlepšení symptomů i přežití pacientů nasazení léčby - opatrně, nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled) β-blokátory Mechanismy hlavních nežádoucích účinků Bronchokonstrikce u pacientů s CHOPN blokáda β 2 - bronchodilatace podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky riziko hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (tj. NOR přes β 2 -receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu zásah do metabolismu lipidů mírné hladiny triacylglycerolů a hladiny HDL-lipoproteinu u β-lytik bez ISA β-blokátory - klinické indikace Kardiovaskulární systém Hypertenze patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie vhodné i do kombinací jasné důkazy o orgánového poškození a snížení mortality ICHS základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP riziko zhoršení koronárních spasmů zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu akutní formy nestabilní AP snížení rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu snížení rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií snížení rizika náhlé smrti (o 30 %, fibrilačního prahu) snížení celkové mortality (o 20 %) snížení rizika re-infarktu v 1. roce (až o 40 %) 29
β-blokátory - klinické indikace Kardiovaskulární systém Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) léčba zaváděna pod dohledem kardiologa (až u ¼ pacientů výskyt přechodné dekompenzace) pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (1/8-1/15) cílové dávky postupné zvyšování (2-násobné), každé 2-3 týdny dle tolerability jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii (např. ACE-I) patrně se nejedná o class effect - důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu, nebivololu Arytmie SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. arytmie z endokrinních příčin thyreotoxikóza, feochromocytom β-blokátory - klinické indikace Mimo kardiovaskulární systém Glaukom lokálně nitrooční tlak ( tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). zejména: timolol, betaxolol, karteolol Prevence migrény podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění) β-blokátory - nežádoucí účinky Nejčastěji krátce po nasazení Bronchokonstrikce u pacientů s CHOPN (hl. asthmatem) riziko určuje selektivita léčiva, dávka, aktuální tíže CHOPN může jít až o život ohrožující stav Kardiovaskulární komplikace bradykardie, AV-blokády exacerbace srdečního selhání, hypotenze Poruchy periferního prokrvení chladná akra zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK Zvýšená únavnost + zhoršená adaptace na fyzickou zátěž CNS (lipofilita!) děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně) 30
β-blokátory - nežádoucí účinky Metabolické NÚ mírná dyslipidemie TAG, HDL, celkový cholesterol většinou beze změny u diabetiků riziko náhlé hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem (maskování symptomů a inhibice kompenzačních reakcí zprostředkovaných sympatikem a NOR) snížení sekrece inzulinu u pacientu s DM II. Typu Při alergických reakcích zesílení reakce (působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů uvolnění histaminu) Rebound fenomén při náhlém vysazení dlouhodobé léčby up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize β-blokátory - kontraindikace Akutní srdeční selhání s nízkým SV/akutní dekompenzace chronického SS hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF 50tepů /min) hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN hl. závažnější formy asthma bronchiale hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) vážnější formy poruchy perfuze DK hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK β-blokátory - kontraindikace Diabetes hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem bradykardie a AVblokáda, srdeční selhání antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem 31
β-blokátory - rozdělení léčiv Neselektivní β-blokátory Bez ISA propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black Nobelova cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace metipranolol původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně timolol léčba glaukomu (oční kapky) sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA pindolol, bopindolol (prekurzor pindololu) t.č. bez registrace karteolol pouze při glaukomu (oční kapky) β-blokátory - rozdělení léčiv β 1 -selektivní blokátory Bez ISA atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy 1 x denně bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání β-blokátory - rozdělení léčiv β 1 -selektivní blokátory Bez ISA esmolol velmi krátký T 0,5 jen akutně (parenterálně), léčba arytmií nebivolol - zvyšuje dostupnost NO (mírná vasodilatace), význ. metabolizace S ISA acebutolol - aktivní metabolit (s delším T 0,5 ) 32
β-blokátory - rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem β 1 -blok. + mírný β 2 -mimetický účinek (ISA na β 2 ) celiprolol vasodilatační účinek, dobře snášen, nižší riziko bronchospasmu, málo lipofilní, renální/hepatální eliminace bez metabolizace terapeutické užití hypertenze a ICHS β 1 -blok. + mírný β 2 -mimetický úč. (ISA na β 2 )+α 1 -blok. labelatol významná vasodilatace léčba hypertenze (včetně hypertenze v těhotenství a hypertenzní krize) t.č. dostupné LP jen pro i.v. podání β-blokátory - rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α 1 -blok. karvedilol + blok Ca 2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického srdečního selhání? β-blokátor β 1-selektivita ISA Lipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T 1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol + + Střední 40-60 + 3-4 (8-13) 2 x d Atenolol + 0 Nízká 50 0 6-9 1 x d Betaxalol + 0 Střední/ vysoká 80-90 0 14-22 1 x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol + 0 Střední/ vysoká 80-90 0 10-12 1 x d Bopindolol 0 + 60-70 + 10-14 1 x d Carteolol 0 + Střední 90 + 6-7 2 x d gtt. opth. Glaukom Carvediol 0 0 Vysoká 25 + 6-8 1 x d Esmolol + 0 Pouze i.v. 0 9 min i.v. Akut. Arytmie Metipranolol 0 0 Vysoká 50 + 4-6 2 x d Metoprolol + 0 Střední 40-50 0 3-4 2 x d 1 x d tbl. ret. Nebivolol + 0 12 (96%) + 22 1 x d Pindolol 0 + Střední 75-90 0 3-4 2 x d Propranolol 0 0 Vysoká 25-30 + 3-4 2 x d Sotalol 0 0 Nízká/ střední 75-90 0 10-15 2 x d Arytmie Timolol 0 0 střední 50-75 0 4-5,5 2 x d gtt. opth. Glaukom 33
Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007. Nepřímo působící sympatolytika Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam reserpin původní vysvětlení účinku methyldopy karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu blokátory nervových zakončení bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na + kanálu (excitability neuronů) Nepřímo působící sympatolytika Reserpin alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina dříve užíván pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) mechanismus inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi vasodilatace dříve v kombinaci jako hypotenzivum NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších 34
Literatura Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II. Nakladatelství Karolinum, Praha, 2007. Lincová D, Farghali H. a kol. Základní a aplikovaná farmakologie. Druhé vydání. Nakladatelství Galén a Univerzita Karlova v Praze, 2007. Rang HP, Dale MM, Ritter JM: Pharmacology. 6th ed., Churchill Livingstone, 2007. Brunton L, Chabner B, Knollman B: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw-Hill Professional, 2010. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical pharmacology, 11th ed., McGrawHill Lange, 2009. Literatura Brunton LL, Lazo JS, Parker KL: Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., McGraw- Hill Medical Publishing Division, 2006. Katzung BG: Basic and Clinical Pharmacology, 10th Ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2007. Lullmann H, Mohr K, Lutz H: Barevný atlas farmakologie, 5. vydání, Grada Publishing, Praha, 2007. Marek J et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí, 4. vydání, Grada Publishing, Praha, 2010. Aschermann M et al. Kardiologie, 1. vydání, Nakladatelství Galén a Univerzita Karlova v Praze, Praha, 2004. Kontaktní informace Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie 495 816 312 sterbam@lfhk.cuni.cz 35