Ovariální hyperstimulační syndrom v programu asistované reprodukce - analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází

GYNEKOLOGICKO PORODNICKÁ KLINIKA LÉKAŘSKÉ FAKULTY MASARYKOVY UNIVERZITY A FAKULTNÍ NEMOCNICE BRNO Ovariální hyperstimulační syndrom v programu asistované reprodukce - analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází as. MUDr. Robert Hudeček GYNEKOLOGIE A PORODNICTVÍ Brno, červenec 2006 1

Obsah 1. ÚVOD 1.1. Epidemiologie a etiologie poruch plodnosti 1.2. Dysfertilita a asistovaná reprodukce 1.3. Definice ovariálního hyperstimulačního syndromu 1.4. Patofyziologie ovariálního hyperstimulačního syndromu 1.5. Incidence a klasifikace ovariálního hyperstimulačního syndromu 1.6. Databázové systémy a dolování znalostí z databází v asistované reprodukci 1.7. Dolování z dat a rizikové faktory ovariálního hyperstimulačního syndromu 1.8. Databázové systémy AR a jejich validita 1.9. Monitorované atributy léčebního cyklu AR 2. CÍL PRÁCE 2.1. Formulace cílů 3. MATERIÁL 3.1. Základní charakteristika souboru dat 3.2. Zdrojové soubory 3.3. Charakteristika analyzovaných atributů 3.4. Základní statistické charakteristiky sledovaného souboru 3.5. Sledovaný soubor incidence OHSS v závislosti na klinickém stupni 3.6. Sledovaný soubor typy stimulačních protokolů 4. METODIKA 4.1. Systém pro dolování znalostí z databází SHLUK 4.2. Datová analýza a předzpracování dat 4.3. Problémové analýzy fáze léčebného cyklu IVF 4.4. Vývojové fáze léčebného cyklu IVF 4.5 Rozdělení analyzovaných atributů 4.6. Analýza příčin vzniku OHSS metodou GRIMPL 4.6.1. Popis metody GRIMPL 4.6.2. Test významnosti 4.7. Analýza vzniku OHSS metodou četnosti neúspěchů ACETN 4.8. Analýza četnosti neúspěchů a OHSS 4.9. Klasifikace OHSS pro data mining 4.10. Dolování z dat a rizikové faktory OHSS 5. VÝSLEDKY 5.1 Statisticky signifikantní rizikové faktory vzniku OHSS 5.2. Věk pacientky a riziko vzniku OHSS 5.3. Délka menstruačního cyklu a riziko vzniku OHSS 5.4. Faktor neplodnosti a riziko vzniku OHSS 5.5. Výskyt OHSS v předchozích cyklech AR a riziko opakovaní OHSS 5.6. Typ stimulačního protokolu a riziko vzniku OHSS 5.7. Celková dávka gonadotropinů a riziko vzniku OHSS 5.8. Hladina 17 - β estradiolu v séru a riziko vzniku OHSS 2

6. DISKUSE 6.1. Definice preventivních opatření u rizikové skupiny pacientek 6.2. Zdrojové databáze asistované reprodukce 6.3. Efektivita metod pro dolování z dat v medicíně 7. ZÁVĚR 7.1. Definice rizikových faktorů vzniku OHSS 7.2. Specifikace vlivu rizikových faktorů vzniku OHSS 7.3. Definice protektivních faktorů vzniku OHSS 7.4. Specifikace vlivu protektivních faktorů vzniku OHSS 7.5. Definice rizikové pacientky pro vznik OHSS 7.6. Závěry projektu 7.7. Doporučení pro klinickou praxi center asistované reprodukce 7.8. Doporučení pro užití metod pro data mining 7.9. Perspektivy dolování z dat v asistované reprodukci 8. LITERATURA 9. PŘÍLOHY 9.1. Publikace 9.2. Ocenění prací a certifikace pracovišť 3

1. ÚVOD 1.1. Epidemiologie a etiologie poruch plodnosti Podle platné definice světové zdravotnické organizace (WHO) je partnerská dvojice považována za neplodnou, pokud žena neotěhotní po dobu dvou let při pravidelném nechráněném pohlavním styku. Z praktického hlediska lze tento interval (training time) individuálně modifikovat a to především s přihlédnutím k věku nechtěně neplodného páru a jeho zdravotní anamnéze. Délka snahy o spontánní graviditu před absolvováním prvního léčebného cyklu asistované reprodukce (AR) je důležitým prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledek následné terapie dysfertility. Páry zařazené do programu AR nejpozději v průběhu tří let neúspěšné snahy o spontánní koncepci mají v programu AR signifikantně vyšší procento oplozených oocytů (fertilisation rate - FR) a vyšší procento získaných klinických gravidit (Pregnancy rate PR) než páry léčené technikami asistované reprodukce po více než tříletém intervalu [12]. Za jednu z hlavních příčin dysfertility lze považovat poruchy činnosti vaječníků tzv. ovariální faktor, jehož incidence se pohybuje kolem 40 % nechtěně neplodných párů. Stejným dílem (40 %) se na etiologii poruch plodnosti podílí andrologický faktor. Tubární faktor neplodnosti (25-30 %), reprezentující patologické stavy vejcovodů, patřil ke klíčovým příčinám ženské neplodnosti především v počáteční éře technik in vitro fertilizace. Mezi faktory s nižší incidencí, ale přinejmenším stejným klinickým významem, zle zařadit endometriózu (10 %), uterinní a cervikální faktor (5 %) a imunologický faktor neplodnosti (1 %). Pojem tzv. idiopatické sterility v sobě skrývá především genetické faktory neplodnosti či inkompletní diagnostický algoritmus. Význam technik asistované reprodukce, jako nejprogresivnějšího způsobu léčby poruch plodnosti, se netýká jen České republiky, ale je vpravdě celosvětový [40]. Globálně zasahuje dysfertilita negativně do životů 60-80 milionů párů, přičemž prevalence poruch plodnosti se v jednotlivých státech Evropy i světa výrazně liší (5 % Čína, 17,6 % Švédsko) [17, 18]. 1.2. Dysfertilita a asistovaná reprodukce Z databáze Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) vyplývá, že v průběhu roku 1998 bylo v zemích unie, které dodávají data o technikách AR do evropského registru, provedeno celkem 232 225 léčebných cyklů asistované reprodukce v 521 centrech AR. Spektrum provedených technik reprezentuje 103 919 cyklů (44,7%) in vitro fertilizace (IVF), 89 196 cyklů (38,4%) intracytoplasmatické injekce spermie (ICSI) a 34 036 cyklů (14,7%) s transferem rozmražených embryí po kryokonzervaci (KET). Úspěšnost jednotlivých technik vyjádřena procentem dosažených klinických gravidit/embryotransfer PR byla za sledované období u techniky IVF = 27,0%, ICSI=26,8% a KET=14,7%. Dle údajů posledního kompletního Národního registru asistované reprodukce (NRAR) bylo v ČR v průběhu roku 2000 v 16 centrech provedeno celkem 7 158 monitorovaných cyklů AR a dosaženo 1 742 klinických gravidit. Efektivita všech metod (PR = 26,3 %) je zcela srovnatelná s úspěšností center AR v Evropské unii. Závěry Národního registru asistované reprodukce České republiky [34, 35, 36] a publikovaných tuzemských demografických studií [5] potvrzují, že metody léčby neplodnosti a techniky asistované reprodukce zaznamenaly v ČR za posledních 20 let obrovský rozvoj a korespondují s celosvětovým nárůstem počtu párů s poruchou fertility. Z prognostického hlediska se asistovaná reprodukce stává oborem, jehož uplatnění bude v budoucnosti nabývat stále většího významu. 4

1.3. Definice ovariálního hyperstimulačního syndromu Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS), především jeho závažný nebo kritický stupeň, je zásadní, potenciálně nebezpečnou iatrogenní komplikací kontrolované ovariální stimulace v programu léčby neplodnosti technikou IVF. OHSS se nejčastěji klinicky projevuje mnohočetným cystickým zvětšením ovarií, bolestmi v hypogastriu, hemokoncentrací a přesunem intravaskulárních tekutin do třetího prostoru s tvorbou ascitu eventuelně hydrothoraxu či hydroperikardu [1]. Právě vzestup kapilární permeability se podílí na vzniku sekundárních komplikací. Plně rozvinutý kritický OHSS může provázet alterace celkového stavu pacientky podmíněná renálním selháním s oligourií, hypovolemickým šokem, trombembolickou příhodou, nebo syndromem dechové tísně (ARDS). 1.4. Patofyziologie ovariálního hyperstimulačního syndromu Současné poznatky o patofyziologii OHSS poukazují především na vzestup kapilární permeability. Přestože je ve hře více teorií a definitivní patofyziologický mechanizmus vzniku a rozvoje OHSS je i nadále předmětem výzkumu, porucha kapilární permeability pod vlivem uvolněných vasoaktivních látek produkovaných vaječníky v průběhu ovariální stimulace stále hraje klíčovou roli ve vzniku OHSS [10]. Dříve se koncentrace zájmu upírala na roli a vliv histaminu, serotoninu, prostaglandinů a prolaktinu, v současnosti se považují za etiologicky zodpovědné systémy renin - angiotenzin, cytokiny a interleukiny, tumor nekrosis faktor alpha, endotelin 1 a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Dominantní role těchto systémů ve změně kapilární permeability vysvětluje převážnou většinu symptomů OHSS. 1.5. Incidence a klasifikace ovariálního hyperstimulačního syndromu Dle literárních zdrojů se incidence OHSS pohybuje u středního stupně od 0,005% do 7 % stimulovaných cyklů a těžký stupeň OHSS se vyskytuje u 0,008-10 % léčebných cyklů s gonadotropiny indukovanou ovulací v programu IVF. Tento velký rozptyl v incidenci OHSS dle jednotlivých literárních zdrojů je odrazem nejednotné klasifikace OHSS [3, 4]. Tak jak se historicky v čase vyvíjí a postupně zlepšují techniky a možnosti léčby poruch plodnosti, tak doznala i klasifikační kritéria klinické obtížnosti OHSS řadu změn. Klasifikace dle Rabauna, Golana či Navota (Tab. 1., 2., 3.) vycházejí zpravidla z laboratorních ukazatelů, ultrazvukových kriterií a měření či klinického stavu pacientky s již rozvinutým OHSS. Tyto klasifikace však neodrážejí potenciálně rizikové parametry monitorovaných atributů samotného léčebného cyklu, tzn. klinické a laboratorní parametry, které jsou sledovány před zahájením léčby a v průběhu řízené ovariální stimulace. Klasifikační kritéria tak umožňují zařadit pacientku do příslušného stupně závažnosti až retrospektivně a neumožňují včasné nasazení preventivních opatření. Řešení tohoto problému umožnila existence klinického registru léčebných cyklů AR na našem pracovišti v elektronické podobě programu PC PAR. Díky spolupráci s informatiky z FEI, VŠB- TU Ostrava jsme v průběhu grantu IGA MZ ČR č. 4916-3 [13] úspěšně aplikovali metody pro dolování znalostí z databází v asistované reprodukci a takto získané zkušenosti pak využili k analýze a definování rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu v rámci řešení grantu IGA MZ ČR č. 7696-3 [15]. 5

Tab. 1. Klasifikace OHSS dle Rabaua (1967) Stupeň OHSS Mírný Střední Závažný Kritéria jen laboratorní známky OHSS ovaria do 5x5 cm distenze břicha ovaria do 12x12 cm ascites či hydrotorax ovaria nad 12x12 cm hemokoncentrace s poruchou koagulace Tab. 2. Klasifikace OHSS dle Golana (1989) Stupeň OHSS Mírný Střední Těžký Kritéria ovaria do 10 cm abdominální distenze nauzea, vomitus, diarea navíc UZ známky ascitu ovaria nad 10 cm navíc klinické známky asciteu či hydrothoraxu (dyspnoe) ovaria nad 12 cm hemokoncentrace, hyperkoagulace, poruchy elektrolyt. metabolismu, oligurie až počínající renální selhání Tab. 3. Klasifikace OHSS dle Navota (1992) Stupeň OHSS Závažný Kritický Kritéria různě zvětšená ovaria masivní ascites - hydrothorax hematokrit > 45 % leukocyty > 15.000 oligurie kreatinin > 100-150 mmol/l, clearence kreatininu > 50 ml/min jaterní dysfunkce, anasarka různě zvětšená ovaria excesivní ascites event. hydrothorax či perikardiální výpotek hematokrit > 55 % leukocyty > 25.000, oligo-anurie, kreatinin > 160, renální selhávání, trombembolické projevy, ARDS 6

1.6. Databázové systémy a dolování znalostí z databází v asistované reprodukci Databázové systémy a data mining v asistované reprodukci představují alternativní a vysoce efektivní metodu analýzy multifaktoriálně podmíněných procesů v reprodukční gynekologii [19, 20]. Pro hledání souvislostí mezi příčinami a důsledky v léčebných cyklech AR pomocí analyzování dlouhodobě evidovaných údajů lze použít klasické metody matematické statistiky. Mezi tyto techniky patří: korelační analýza pro danou dvojici atributů určit míru jejich (lineární) závislosti regresní analýza pro danou dvojici atributů určit parametry nejlepší (elementární) funkce, vyjadřující jejich závislost testování významnosti formulovaných hypotéz o tom, zda zkoumaný výběr pochází ze základního souboru nebo ne. Základním předpokladem těchto metod je, že předem položíme otázku o souvislosti nebo závislosti údajů a metody statistiky nám na ni kladně nebo záporně odpoví. Pokud je monitorovaných atributů nízký počet a máme několik málo otázek, nenastává žádný problém. Na nevyslovené otázky nedostaneme odpověď. Pokud jsou však analyzovaná data rozsáhlá, souvislosti mezi příčinami a následky v datech mohou být výrazně komplikované. Složitost vztahů může být buď v nelineárních závislostech (neplatí např., že když je jeden údaj větší, druhý je také úměrně větší). Jiný typ složitosti spočívá v tom, že vztah neplatí pouze mezi dvěma faktory, ale až skupina několika vhodně nastavených parametrů vyvolává jisté následky. Hledání souvislostí mezi více atributy na jedné i druhé straně vztahu se říká mnohorozměrná analýza. Pokud testované závislosti nejsou lineární nebo předem předvídatelného typu a pokud jde o souvislosti mezi skupinami atributů, klasická statistika nemusí stačit. Metody mnohorozměrné analýzy samy automaticky generují a formulují všechny teoreticky možné hypotézy jistého typu, testují tyto hypotézy a ty, které mají dostatečnou významnost, předkládají analytikovi k další úvaze. Takovým analýzám se také říká explorační analýzy (explore = prozkoumat, probádat). Provádějí tzv. orientační studie nad daty, objevují i nové poznatky. Dávají odpovědi s menší vahou, ale odpovídají i na otázky nevyslovené typu: Co je v datech zajímavé a neprůměrné?. Jako výsledek formulují hypotézy podporované zkoumanými daty a předkládají je k dalšímu ověřování a testování. Tyto analýzy patří k metodám umělé inteligence [33]. Tyto metody se nazývají metodami dolování znalostí z dat a databází - Data mining. K metodám dolování znalostí z dat patří především metody: hledání příčin a následků hledání asociací metody shlukovací konstrukce rozhodovacích stromů časové a dimenzionální řady Pro analýzy rizikových faktorů OHSS v cyklu asistované reprodukce je vhodná především první skupina metod, protože hlavním cílem je hledat souvislosti - asociace - symetrické vztahy (když platí A, pak platí X a současně když platí X, pak platí A) mohou tvořit zajímavý doplněk k rozšíření nalezených hypotéz. 1.7. Dolování z dat a rizikové faktory ovariálního hyperstimulačního syndromu Metody mnohorozměrné analýzy automaticky generují a formulují všechny teoreticky možné hypotézy jistého typu, testují je a hypotézy s dostatečnou významností předkládají analytikovi k další úvaze. Takovým analýzám se také říká explorační analýzy (explore = prozkoumat, probádat). Provádějí tzv. orientační studie nad daty, objevují i nové poznatky. Dávají odpovědi s menší vahou, ale odpovídají i na otázky nevyslovené typu: 7

Co je v datech zajímavé a neprůměrné?. Jako výsledek formulují hypotézy podporované zkoumanými daty a předkládají je k dalšímu ověřování a testování. Analýza rizikových faktorů vzniku OHSS v průběhu léčebného cyklu asistované reprodukce byla provedena pomocí počítačového systému pro získávání znalostí z databází SHLUK metodou analýzy četnosti neúspěchů (ACETN). Metoda ACETN analyzuje samostatně případy cyklů s rozvojem OHSS proti cyklům bez vzniku OHSS a hledá statisticky signifikantní rozdíly mezi vstupními atributy etapy ovariální stimulace. Diskrepance mezi vstupními parametry úspěšných a neúspěšných případů jsou statisticky testovány testem významnosti a automaticky jsou zobrazeny signifikantní vztahy. 1.8. Databázové systémy AR a jejich validita Databáze klinického registru léčebných cyklů centra asistované reprodukce CAR 01 reprezentuje téměř dvacet pět let léčby neplodnosti na Gynekologicko porodnické klinice MU a Fakultní nemocnice Brno. Tato databáze představuje reprezentativní soubor medicínsky vysoce validních dat o AR v elektronické podobě [37, 38, 39, 40, 41, 42]. Podobná databáze o léčebných cyklech AR v České republice není dostupná. Klinické registry jednotlivých pracovišť AR v ČR jsou buď nedostatečně reprezentativní z hlediska struktury, formy či objemu dat, nebo jsou jednoduše nepřístupné. Databáze Národního registru AR (NRAR) je přístupná v elektronické podobě v dostatečném objemu, formě i struktuře dat. Zahrnuje ovšem kompletní data pouze z let 1995-1999 včetně. Časový interval předchozí léčby technikami in vitro fertilizace je tedy maximálně deset let a pro analýzy vlivu terapie infertility na riziko vzniku ovariálního karcinomu není tento interval dostatečně dlouhý [51]. Databáze EIM ESHRE Evropského registru asistované reprodukce - zahrnuje pouze sumární údaje o počtu cyklů a počtu center AR v jednotlivých zemích Evropy. Dále shromažďuje údaje o efektivitě léčebných technik IVF, ale neobsahuje údaje sloužící ke konkrétní identifikaci pacienta. Tato databáze je proto pro metody data mining prakticky nevyužitelná [52]. 1.9. Monitorované atributy léčebního cyklu AR Komplexní a důkladná analýza vztahu terapie neplodnosti metodami IVF a výskytu ovariálního hyperstimulačního syndromu je nepochybně velmi obtížná. Příčinu tohoto stavu lze hledat v obrovském množství proměnlivých atributů, které charakterizují jednotlivé etapy léčebného cyklu mimotělního oplodnění a multifaktoriální etiologií vzniku ovariálních nádorů. V souboru, který jsme podrobili analýzám pomocí data mining, je průběh terapeutického cyklu charakterizován více než 130 proměnlivými faktory s dnes již definovatelným vlivem na výsledek léčby neplodnosti a s potenciálním vlivem na vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu. Testovat vlivy těchto faktorů a jejich nejrůznějších kombinací standardními statistickými metodami nebo prostřednictvím prospektivních klinických studií je velmi obtížné a časově vysoce náročné [14]. Dolování znalostí z databází prostřednictvím moderních metod výpočetní techniky nabízí zajímavou možnost hledání souvislostí mezi příčinami a následky v tak složitém procesu, jakým bezesporu je léčba neplodnosti technikami asistované reprodukce [20]. Kombinace velikosti studovaného souboru, spektra analyzovaných léčebných metod a použité metodiky dolování znalostí z databází je dosud v České republice v oblasti asistované reprodukce ojedinělá. 8

2. CÍL PRÁCE Cílem práce je rozbor rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu u dysfertilních žen, které podstoupily léčbu neplodnosti technikami asistované reprodukce. Analýzy jsou zaměřeny na soubor pacientek léčených pro poruchy plodnosti metodami in vitro fertilizace. Retrospektivní explorační počítačová analýza se týká databáze pacientek klinického registru dat o léčebných cyklech asistované reprodukce na centru asistované reprodukce CAR 01 na Gynekologicko - porodnické klinice MU a FN v Brně. Analýza rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu ve sledované skupině je provedena za použití systému pro dolování znalostí z databází. 2.1. Formulace cílů Definice rizikových faktorů pro vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu v léčebném cyklu asistované reprodukce. Specifikace vlivu rizikových faktorů na vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu v léčebném cyklu asistované reprodukce. Definice protektivních faktorů v cyklu asistované reprodukce před vznikem ovariálního hyperstimulačního syndromu. Specifikace vlivu protektivních faktorů v cyklu asistované reprodukce před vznikem ovariálního hyperstimulačního syndromu. 9

3. MATERIÁL 3.1. Základní charakteristika souboru dat Od roku 1982 do současnosti jsou data o léčebných cyklech Centra asistované reprodukce (CAR 01) na Gynekologicko porodnické klinice LF MU v Brně systematicky zaznamenávána do klinického registru v programovém systému PC PAR [53]. Tato zdrojová databáze představuje reprezentativní soubor medicínsky vysoce validních údajů o léčebných cyklech AR za posledních dvacet pět let léčby neplodnosti. Data klinického registru jsou dlouhodobě a průběžně aktualizována a jsou archivována v elektronické podobě [16]. Celá databáze studovaného souboru zahrnuje data z 14.576 léčebných cyklu AR provedených u 6865 pacientek v letech 1982 2005. Zdrojová databáze obsahuje několik základních souborů s údaji o pacientkách a řadu číselníků, v nichž jsou zakódovány, očíslovány některé zaznamenané údaje z hlavních souborů. Následující seznam uvádí počet evidovaných objektů a počet sledovaných atributů, které charakterizují jednotlivé fáze léčebného cyklu AR každého souboru [počet řádků x počet sloupců]. Každý řádek obsahuje údaje o jednom evidovaném objektu - jedné pacientce (Karta, Anamnézy), výkonu nebo graviditě. Každý sloupec zaznamenává jeden atribut = vlastnost, údaj o objektu, charakteristiku evidovaného objektu. 3.2. Zdrojové soubory [počet evidovaných objektů x počet atributů] Karta [ 6 865 x 20] Anamnézy [ 5 328 x 39] Výkony [14 576 x 51] Gravidity [ 1 566 x 53] Základní soubory mají vzájemnou vazbu, kterou můžeme zobrazit následujícím způsobem: Karta Anamnézy Výkony Gravidity CPAC B... CPAC D... CPAC R S... CPAC X Y... Propojení mezi soubory je realizováno pomocí čísla pacientky (CPAC) a datem odběru (v případě více cyklů u jedné pacientky). Číselníky pak na každý základní soubor navazují tak, že do sloupce základního souboru se zaznamenávají jen kódy údaje (zpravidla čísla) a číselník obsahuje ke každému kódu jeho textovou hodnotu. Protože projekt byl zahájen v roce 2003 a byla analyzována úplná data z let 1982 2002. Ta obsahovala 12 527 výkonů u 4360 pacientek. Přehledné tabulky této kapitoly pak obsahují statistiky z let 1982 03.2005 o výkonech, u nichž již je znám výsledek případné gravidity. 10

3.3. Charakteristika analyzovaných atributů Atributy formálně zaznamenávají údaje numerické (počet předcházejících gravidit, počet získaných oocytů,...), textové (diagnóza, závěr, ), datumové (datum odběru, datum začátku posledních menzes, ) a kombinované (jeden údaj zaznamenával více skutečných hodnot, např. počet a kvalita embrya, ). Pro analýzu dat lze použít pouze numerické údaje, proto byla data před vlastními výpočty předzpracována. Některé atributy byly použity pro výpočet dalších odvozených atributů (věk z rodného čísla, den menstruačního cyklu při transferu embryí z datumu transferu a datumu začátku posledních menzes, ). Z věcného hlediska můžeme rozdělit atributy na skupiny: atributy vstupní (potencionální příčiny) atributy neovlivnitelné (věk pacientky, počet předchozích těhotenství, ) atributy ovlivnitelné (typ hormonální stimulace, metoda léčby, den výkonu, ) atributy průběžné (v průběhu cyklu je atribut výsledkem jedné části cyklu, ale pro jeho následující část je již atributem vstupním, např. počet získaných a počet oplozených oocytů je výsledkem aspirace, ale je vstupním atributem pro transfer) atributy výsledné (potencionální důsledky, výsledek části cyklu nebo celého cyklu, např. výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu, klinické těhotenství, porod, potrat, ) 3.4. Základní statistické charakteristiky sledovaného souboru Prvním zpracováním dat a podkladem pro datovou analýzu byly základní statistické charakteristiky zdrojových souborů. Během terapie jsou u každé pacientky nebo u sledovaných skupin cyklů hodnoceny následující ukazatele efektivity léčebného cyklu AR: CYKL AS ET GR POR AB EU OO/AS OHSS FR GR/ET POR/GR AB/GR EU/GR VIC/GR celkový počet léčebných cyklů celkový počet aspirovaných oocytů celkový počet embryotransferů celkový počet klinických gravidity po AR celkový počet porodů po AR celkový počet potratů po AR celkový počet mimoděložních těhotenství po AR počet získaných oocytů při aspiraci výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu procento oplozených oocytů ze získaných oocytů fertilisation rate procento klinických gravidity na embryotransfer Pregnancy rate procento gravidit po AR ukončených porodem - Take home baby rate procento gravidit po AR ukončených potratem procento mimoděložních gravidit po AR procento vícečetných gravidit po AR 11

U jednotlivých monitorovaných atributů byly vypočítány jejich minimální a maximální hodnoty, průměry, počty nevyplněných hodnot, četnosti jednotlivých kategorií pro každý atribut a jejich procentuální hodnoty. Tyto hodnoty byly podkladem pro rozhodnutí o dalším předzpracování dat. Po rozdělení léčebného cyklu na vývojové fáze byly vyčísleny počty výkonů každé fáze a jim odpovídající počty získaných oocytů nebo embryí. Počty jednotlivých skupin (nahoře) a počty oocytů nebo embryí (dole) v datech: Cykly Aspirace Fetilizace Kryokonzevace Embryotransfer Gravidity KR=1978 POR=881 KRYO=10373 GR=1566 CY=14576 AS=13547 OO=56015 FER=6404 OPL=32733 NIC=7143 ET=7602 TRAN=18542 PO=35 POLY=51 NIC=6036 AB=599 EU=84 NIC=1029 NIC=916 mrtvé=2 Další předzpracování dat zahrnuje historické přehledy vývoje některých atributů a kvalitativních ukazatelů výsledků léčby metodami AR. Byla zpracována nejprve všechna data z let 1984-2004 (21-letá) a potom samostatně data z let 2000-2004 (5-letá) a data z let 2003-2004 (2-letá). Na těchto přehledech se prokázal jak průběžný růst základních kvalitativních ukazatelů za celých 21 let, tak i výrazná akcelerace úspěšnosti metod AR v posledních letech. Z tohoto důvodu se analýzy ukazatelů prováděly nejen na celém 21- letém souboru, ale i na souboru 5-letém a na souboru 2-letém. Tab.4. Terapeutické cykly asistované reprodukce: 21-leté, 5-leté a 2-leté období ------------------------------------------------------------------------ období OO/AS OPL/AS FR% GR/ET% POR/GR% AB/GR% EU/GR% VIC/GR% ------------------------------------------------------------------------ 1984-2004 3.5 2.1 58.4 20.6 56.3 38.2 5.2 8.6 2000-2004 3.8 2.6 68.7 26.9 58.2 36.9 4.7 15.3 2003-2004 4.0 2.8 70.5 25.0 59.5 36.0 4.5 12.5 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 12

Graf. 1. Vývoj počtu léčebných cyklů AR a klinických těhotenství po AR 1989 2004 Základní statistické charakteristiky dat korespondují s dynamickým rozvojem technik AR v České republice. Výrazná akcelerace počtu léčebných cyklů a statisticky signifikantní zvýšení efektivity terapie je patrné především od roku 1996 [12]. Další výrazný vzestup úspěšnosti léčby následuje v roce 1999. Jistý podíl na tomto vzestupu souvisí se zavedením vysoce účinných purifikovaných gonadotropních preparátů do klinické praxe a hlavně pak použití rekombinantních gonadotropních hormonů k stimulaci ovarií v léčebných cyklech AR [38, 51]. 1400 1200 cykl GRAV POR 1000 800 600 400 200 0 do 1998 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 13

Ukazatele a jejich hodnoty pro celý soubor a v jednotlivých letech: Tab.5. Počty a výsledky léčebných cyklů AR vývoj v jednotlivých letech ROK CYKL AS ET GR POR AB EU OO/AS FR GR/ET POR/GR AB/GR EU/GR VIC/GR [n] [n] [n] [n] [n] [n] [n] [n] [%] [%] [%] [%] [%] [%] <1988 152 152 53 12 9 3 0 1,1 13,1 22,6 75,0 25,0 0,0 8,3 1988 79 79 20 6 3 3 0 0,9 8,1 30,0 50,0 50,0 0,0 0,0 1989 431 431 175 26 11 14 1 1,2 7,0 14,9 42,3 53,9 3,9 0,0 1990 449 447 156 31 11 19 1 1,1 8,3 19,9 35,5 61,3 3,2 3,2 1991 432 400 210 35 16 16 3 2,2 47,0 16,7 45,7 45,7 8,6 2,9 1992 525 483 247 40 16 20 4 2,6 45,2 16,2 40,0 50,0 10,0 15,0 1993 566 529 262 29 13 11 5 3,6 37,4 11,1 44,8 37,9 17,2 6,9 1994 820 718 302 38 27 10 1 3,8 40,4 12,6 71,1 26,3 2,6 18,4 1995 776 648 234 30 15 12 3 3,7 38,8 12,8 50,0 40,0 10,0 13,3 1996 978 905 514 85 56 24 5 5,4 45,2 16,5 65,9 28,2 5,9 10,6 1997 1014 875 454 87 64 21 2 4,8 54,3 19,2 73,6 24,1 2,3 25,3 1998 1058 943 491 70 32 35 3 6,1 55,4 14,3 45,7 50,0 4,3 10,0 1999 1217 1138 799 177 90 76 11 6,6 68,8 22,2 50,9 42,9 6,2 5,7 2000 1294 1209 709 147 81 59 6 4,5 65,1 20,7 55,1 40,1 4,1 15,0 2001 1255 1191 667 214 128 73 12 3,8 66,6 32.1 59,8 34,1 5,6 15,4 2002 1113 1068 654 207 118 80 9 4,6 71,6 31,7 57,0 38,7 4,4 19,3 2003 1148 1101 629 142 88 49 5 3,8 69,0 22,6 62,0 34,5 3,5 11,3 2004 1002 974 525 147 84 55 8 3,5 72,3 28,0 57,1 37,4 5,4 13,6 2005* 248 234 489 41 21 16 4 4,0 78,6 8,4 51,2 39,0 9,8 9,8 14576 13547 7602 1566 881 599 84 4,1 58,4 20,6 56,3 38,2 5,4 8,6 *1.1.-31.3.2005, u nichž je znám výsledek těhotenství 14

3.5. Sledovaný soubor incidence OHSS v závislosti na klinickém stupni Za období 1982-2004 jsme ve sledovaném souboru pacientek registrovali celkem 2 456 případů OHSS v průběhu 12 527 provedených stimulačních cyklů (19,7 %). Klinicky závažný těžký stupeň OHSS (614 případů, 4,9 %) a kritický stupeň OHSS (488 případů, 3,9 %) tvoří dohromady 8,8 % což koresponduje spíše s horní hranicí incidence OHSS dle literárních údajů [3]. Mírný a střední stupeň OHSS je klinicky relativně přijatelný, vyskytuje se celkem v 10,8 % případů stimulovaných cyklů a je pacientkami při dodržení režimových opatření zpravidla dobře tolerován. Jeho frekvence je odrazem intenzivní farmakologické podpory folikulogeneze za účelem získání dostatečného počtu oocytů (Tab. 6.). Tab.6. Incidence OHSS v závislosti na klinickém stupni obtížnosti Stupeň OHSS % / stimulačních cyklů OHSS počet (12 527) Mírný 592 4,7 % Střední 762 6,1 % Těžký 614 4,9 % Kritický 488 3,9 % Celkem 2 456 19,6 % 3.6. Sledovaný soubor typy stimulačních protokolů Za období 1982-2004 jsme ve sledovaném souboru pacientek použili následující stimulační protokoly farmakologické podpory folikulogeneze: Protokoly bez stimulace přirozené cykly. Protokoly s Clomiphene citrátem (CC). Protokoly CC + lidský menopausální ganadotropin (hmg). Protokoly CC + folikulo stimulační hormon (FSH). Protokoly a agonisty: hmg/fsh + gonadotrophin releasing hormone (GnRH) - krátký/dlouhý protokol (SP/LP) FSH-high purified (HP) + GnRH - SP/LP recombinantní FSH (rfsh) + GnRH - SP/LP Protokoly s antagonisty: rfsh + ganirelix rfsh + cetrorelix 15

4. METODIKA 4.1. Systém pro dolování znalostí z databází SHLUK Pro potřeby řešení projektu analýzy rizikových faktorů vzniku OHSS byl použit systém pro dolování znalostí z databází SHLUK, který v sobě zahrnuje celou řadu analytických metod. Před jeho použitím bylo nutné provést datovou a problémovou analýzu. Data o léčebných cyklech AR bylo třeba předzpracovat a jednotlivé analyzované atributy byly roztříděny do skupin. Nedostatečná nabídka SW produktů na komerčním trhu a zkušenosti spoluautorů s řešením některých úloh analýzy dat vedly k využití již existujícího SW, který byl použit v rámci grantu IGA MZ ČR č. 4916-3 (programový systém SHLUK). Během řešení projektu se prokázaly výhody tohoto postupu. Volba možnosti naprogramovat několik nových typů analýz a zařadit je do existujícího systému pro dolování znalostí z databází byla nakonec časově i cenově nejvýhodnější. Především byl navržen a implementován informační systém ARDec pro evidenci dat souvisejících s léčbou metodami AR. Mimo vlastnosti moderního programového systému, jako grafické uživatelské prostředí pod operačním systémem (OS) Windows, zajištění bezpečnosti dat systémem přístupových práv, provoz ve víceuživatelském prostředí počítačové sítě, umožňuje uživateli doplňovat podle potřeb výzkumu i další sledované atributy o léčebných cyklech AR. Programový systém SHLUK je již třetí verzí rozsáhlého systému pro analýzu mnohorozměrných dat. První verze (1985) obsahovala řadu metod shlukovací analýzy [31]. Odtud pochází také název systému. Druhá verze (1994) doplnila shlukovací metody o řadu metod pro předzpracování dat, o metody agregační, o metody hledající asociace a implikace, o metody prezentace a vizualizace výsledků a o jednoduchý expertní systém, který umožňuje i laickému uživateli používat metody analýz [32]. Současná třetí verze systému SHLUK (2003) je implementována v prostředí Delphi 4 pro OS Windows NT/95/98/2000. Jde o plně integrovaný systém obsahující metody předchozí verze a navíc je systém podporován databází zdrojových dat (datovým skladem), popsaných metadaty a využívající databázi i pro uložení výsledků analýz. Odtud se pak prezentují výsledky uživateli v grafickém, tabulkovém a textovém formátu. Z metod dolování obsahuje metody předzpracování, hlavní komponenty, metody shlukovací, metody pro hledání asociací a implikací grupovaných implikací, analýzu výjimek a metody prezentační. Systém SHLUK je stavěn jako otevřený systém, do kterého lze postupně doplňovat další metody, které budou teoreticky formulovány, nebo jejichž vývoj si vyžádá praxe. V průběhu řešení grantu byla tato skutečnost několikrát využita. Pro zpracování dat o léčebných cyklech AR se předpokládalo hlavně využití metod pro hledání příčin a následků pro přímé formulování hypotéz. 4.2. Datová analýza a předzpracování dat Zdrojová data o léčebných cyklech AR nebyla primárně určena pro mnohorozměrné analýzy, proto z formálního hlediska nevyhovovaly všechny údaje potřebám projektu. Datová analýza byla provedena odborníkem (lékařem AR) a datovým analytikem a bylo rozhodnuto o každém zdrojovém atributu zda: bude zařazen do zpracování beze změn a jeho hodnota je reálná, skutečná, nezakódovaná, (např. počet předcházejících OHSS) bude zařazen do zpracování beze změn a jeho hodnota je kódovaná zadaným zdrojovým číselníkem 16

bude zařazen do zpracování po změnách, jeho hodnota bude kategorizována - zakódována podle dohodnutého číselníku bude zařazen do zpracování po jiných změnách a bylo definováno po jakých změnách nebude zařazen do zpracování a bylo definováno proč. Podkladem pro datovou analýzu byly i první výpočty nad daty, které určily základní statistické charakteristiky souboru. U atributů šlo o jejich minimální a maximální hodnoty, průměry, počty nevyplněných hodnot, četnosti jednotlivých kategorií pro každý atribut a jejich procentuální hodnoty. Tyto hodnoty jsou nejen podkladem pro další předzpracování dat, ale i vodítkem při dalších analýzách. Po prověření zdrojových dat o léčebných cyklech AR byly provedeny následující úpravy: vyloučení některých atributů z dalšího zpracování: atributy textové a nezakódovatelné atributy: město, slovní popisy - výkon, léky, odesílající lékař, závěr, poznámka hodnoty a parametry opakované ve více atributech: předchozí výkon, gravidita atributy velmi málo vyplňované: e_g, atributy primárně bezvýznamné: administrativní číslo výkonu, kód zdravotní pojišťovny. rozdělení atributů obsahujících 2 údaje na 2 nové atributy, jde o trans1,trans2,trans3 trans11, trans12, trans21, trans22, trans31, trans32, eg ege, egg překódování některých údajů, které by ve zdrojovém tvaru nebyly analyzovatelné: ind1, ind2 inda, indi,, indtt opravení a doplnění hodnot atributů dohledáním údajů, pokud se křížovými kontrolami zjistily chyby některých údajů nebo byly s časovým odstupem doplněny výsledky probíhajících klinických gravidit odvození nových atributů - datum narození a věk pacientky odvozeny z rodného čísla, kraj z PSČ, pořadí léčebného cyklu pacientky, den cyklu při transferu podle údajů o začátku posledních menzes, rok výkonu, počet předchozích gravidit před cyklem AR. kategorizace atributů pro analýzy, pro které je výhodnější menší počet hodnot s větší četností. Místo jednotlivých mnoha hodnot s nízkou četností v datech se použijí kategorizované intervaly, atribut je pak doplněn nově vzniklým číselníkem (např. hodnota hmg je 1 = <1-10>, 2 = <11-20>, ). Jednotlivé atributy jsou uloženy jak v původních hodnotách, tak kategorizované, protože různé metody vyžadují různě připravená data binarizace atributů pro závěrečné statistické vyhodnocení. Např. atribut použitá metoda AR nazvaný MET je původně kódován 0 = KET-ICSI, 1 = IVF, 9 = KET- IVF. Po binarizaci vznikne 9 atributů MET0 = ano/ne, MET1 = ano/ne. Předzpracované údaje jsou po formální stránce připraveny k dalšímu zpracování. 17

4.3. Problémové analýzy fáze léčebného cyklu IVF Každý řádek datové matice popisuje jeden léčebný cyklus pacientky. Atributy řádku tedy můžeme rozdělit na atributy osobní, atributy spojené s anamnézou, atributy související s aspirací, s transferem atd. Celkově můžeme rozdělit celý léčebný cyklus IVF na fáze: zahájení aspirace fertilizace transfer gravidita porod novorozenec Zahájený léčebný cyklus může být ukončen zrušením punkce. Jde o malé množství případů a nebyly tedy zkoumáno obecně, ale byly hledány možné příčiny neúspěchu. Fáze aspirace, fertilizace, transfer jsou popsány podrobně mnoha případy i mnoha atributy a zkoumat tyto etapy byly hlavním cílem projektu. 4.4. Vývojové fáze léčebného cyklu IVF Léčebný cyklus asistované reprodukce se vyvíjí podle následujícího schématu: CYKLUS KRYO POROD GRAVIDITA TRANSFER POTRAT FERTILIZ. NIC ASPIRACE NIC GEU NIC NIC Atributy jednotlivých fází byly rozděleny do skupin. Výsledky úspěšně ukončené předcházející fáze se stávají vstupními atributy následující fáze a řada vstupních atributů předcházející fáze zůstává vstupními i pro další fáze léčebného cyklu. Např. počet předchozích gravidit (vstupní atribut) může být významným aspektem úspěchu i při aspiraci i při otěhotnění. Výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu při aspiraci oocytů (výstupní atribut aspirace) může být významným aspektem pro úspěch transferu a průběh případné následné gravidity. 18

4.5 Rozdělení analyzovaných atributů Analyzované atributy léčebných cyklů AR byly rozděleny do následujících kategorií. Vstupní atributy pro všechny etapy Kód popis atributu 1 PORADI Pořadí výkonu u pacientky 2 ROK Rok cyklu 3 KRAJ Kraj = PSC[1:1] 4 VEK Věk pacientky při odběru 5 SNA Délka snahy o těhotenství s partnerem 6 G1 Předchozích těhotenství celkem 7 POR1 Předchozích porodů celkem 8 AB1 Předchozích potratů celkem 9 EU1 Předchozích GEU celkem 10 ITP1 Předchozích ITP celkem 11 MENZ Menzes od roku 12 CYK1 Délka menstruačního cyklu-dny 13 CYK2 Délka menzes - dny 14 PR_OPE Počet předchozích operací 15 APE Apendektomie v anamnéze 16 ST Kód sterility 17 LF31X Hyperstimulační syndrom v anamnéze (kolikrát) 18 INDA Diag: A andrologický faktor 19 INDD Diag: D děložní faktor 20 INDE Diag: E - endometrióza 21 INDI Diag: I imunologický faktor 22 INDJ Diag: J - jiný faktor 23 INDN Diag: N idiopatický faktor 24 INDO Diag: O - ovariální faktor 25 INDT Diag: T tubární faktor 26 INDTT Diag: TT- absolutní tubární faktor Vstupní atributy fáze aspirace 27 OO18 Metoda odběru oocytů 28 DEN Den menstruačního cyklu při odběru oocytů 29 HMG Počet ampulek gonadotropinů (terapeutická dávka) 30 OO19 Anestezie při odběru oocytů 31 TC12 Typ hormonální stimulace ovarií 32 TC15 Hodnota E2 v den aplikace Vstupní atributy fáze fertilizace 33 TR25 Počet oplozovaných oocytů 34 TR25D Počet oplozovaných oocytů spermatem dárce 35 AN9A Spermiogram před zpracováním počet (mil/ml) 36 AN9B Spermiogram před zpracováním pohyb (%) 37 AN10A Spermiogram po zpracování počet (mil/ml) 38 AN10B Spermiogram po zpracování pohyb (%) 39 SPPT Test přežívání spermií (%) 40 TYP Typ AR výkonu 41 MET Metoda AR 42 AH MET=7,8 43 ICSI MET=3,5,7 19

44 KET KET (MET=0,9-1,3,5,7,8) 45 KET0 KET (MET=0-9 - 1,3,5,7,8) 46 KETPK KET+PK 47 MM Počet embryí po mikromanipulací 48 PK Počet embryí na prodlouženou kultivací Vstupní atributy fáze transfer 49 DENTR Den cyklu při transferu embryí 50 TR29 Počet transferovaných gamet 51 TR29D Počet transferovaných gamet od dárkyně 52 TRANPO Nejlepší embryo 53 ST33 Počet intrauterinně implantovaných embryí 54 LF30 Podpora luteální fáze 55 EGG Transfer prováděl gynekolog Výsledné atributy po fázích IVF cyklu Zrušení punkce folikulů 101 TC16 Zrušení punkce folikulů Odběr oocytů 102 OO21 Počet získaných oocytů 103 LF31 Hyperstimulační syndrom 104 OO20 Operační komplikace Fertilizace 105 TR26 Počet fertilizovaných oocytů 106 TR26D Počet fertilizovaných oocytů oplozovaných spermatem dárce 107 EMBR Počet získaných embryí (TR29+TR27) 108 TR28 Počet embryií s polyploidií Transfer 109 GR Výsledek ART 110 AGR Výsledek spojený (negravidní,ab,eu,por) 111 NGR Gravidita 112 ST33 Počet intrauterinně implantovaných embryí 20

4.6. Analýza příčin vzniku OHSS metodou GRIMPL Z výše uvedených důvodů byla v rámci projektu vyvinuta pro analýzu dat o léčebných cyklech AR nová metoda hledání možných příčin úspěšné a neúspěšné léčby. Nazvali jsme ji GRIMPL (skupinové = GRupové IMPLikace) a vychází ze standardních ukazatelů úspěšnosti, používaných u AR, jako jsou: CYKL AS ET GR POR AB EU OO/AS OHSS FR GR/ET POR/GR AB/GR EU/GR VIC/GR počet léčebných cyklů AR počet aspirovaných oocytů počet embryotransferů počet klinických gravidity po AR počet porodů po AR počet potratů po AR počet mimoděložních těhotenství po AR počet získaných oocytů při aspiraci výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu procento oplozených oocytů ze získaných oocytů fertilisation rate procento klinických gravidity na embryotransfer Pregnancy rate procento gravidit po AR ukončených porodem - Baby take home rate procento gravidit po AR ukončených potratem procento mimoděložních gravidit po AR procento vícečetných gravidit po AR Metoda GRIMPL testuje teoretické kombinace hodnot možných příčin a pro každou skupinu vypočítá hodnoty předem definovaných ukazatelů úspěšnosti. Metoda vypočte statistickou významnost odchylek těchto hodnot od průměrných hodnot ukazatelů za celý soubor. Metoda tedy testuje výrazy tvaru: Jestliže A=a B=b C=c, pak U1=u1 (S1) U2=u2 (S2) s podporou P, kde symbol znamená a současně, podpora P znamená počet případů ve zkoumaných datech s touto kombinací hodnot a, b, c, atributů A, B, C, celkem a váha S znamená procento případů z počtu P, ve kterých platí celé toto tvrzení. U1,U2, jsou definované ukazatele, u1,u2, jejich hodnoty pro testovanou skupinu charakterizované levou stranou implikace. Hodnoty S1, S2, buď numericky nebo symbolicky označují, zda je ukazatel Ui průměrný nebo neprůměrný vzhledem k základnímu souboru. Podstatná výhoda metody GRIMPL spočívá v možnosti testovat významnost odchylky výsledných ukazatelů proti základnímu souboru a metoda najde významné neprůměrnosti pro jakoukoliv hodnotu ukazatele (nehledá tedy jen výsledky s vahou větší než dané S, ale všechny, ať je hodnota 10 % nebo 90 %). 21

4.6.1. Popis metody GRIMPL Definují se významné ukazatele kvality (Ui) testovaných skupin. Vypočtou se hodnoty všech ukazatelů kvality (cui) pro celý základní soubor Pro zadanou množinu možných příčin se generují všechny jejich možné kombinace. Pro každou takovou skupinu se vypočte: hodnota všech ukazatelů Ui = ui test významnosti rozdílu mezi celkovým ukazatelem cui a ukazatelem ui statisticky významné rozdíly se vyznačí Podle požadavku uživatele se vytisknou všechny výsledky nebo jen statisticky významné odchylky, a to formou přehledné tabulky se všemi ukazateli, nebo formou hypotéz. 4.6.2. Test významnosti Protože každá testovaná skupina má jiný počet případů (hodnota P), je nutné testování významnosti odchylky prostřednictvím testovací statistiky T(X). T(X) = (ui - cui) / sqrt ( cui* (1-cui)) * sqrt (P) K provedení testu je nutné vypočíst hodnoty: cui... průměrná hodnota ukazatele v celém základním souboru ui... průměrná hodnota ukazatele u skupiny i P... počet případů u skupiny i Z těchto hodnot se vypočte pro každou skupinu hodnota p-value (jde o složitější statistický výpočet), jejíž hodnota rozhoduje o tom, zda je možno považovat pravděpodobnost ps za stejnou jako pravděpodobnost cui, nebo zda se ui významně liší od průměrné pravděpodobnosti. Testovací pravidlo je: je-li p-value > 0.05 pak ui = cui p-value <0.01, 0.05> pak jde o nepřesvědčivou oblast p-value < 0.01 pak ui cui Významnost odchylky se vypisuje buď vypočtenou hodnotou p-value nebo graficky s významem: - - silně podprůměrná hodnota ui (proti celkovému průměru) - podprůměrná hodnota ui. průměrná hodnota ui nebo nerozhodnutelný případ + nadprůměrná hodnota ui + + silně nadprůměrná hodnota ui (proti celkovému průměru) 22

4.7. Analýza vzniku OHSS metodou četnosti neúspěchů ACETN Další významné analýzy se zabývají důvody, proč v jednotlivých etapách dochází k neúspěšným výsledkům. Mimo hypotézy z předcházejících metod je možno analyzovat samostatně případy neúspěšné proti úspěšným a hledat významné rozdíly u možných příčin = vstupních atributů etap. Zde nemá smysl testovat výše používané ukazatele, protože ty jsou již známé. Pro testování byla zvolena metoda ACETN, je založena na porovnávání četností jednotlivých kategorií atributů příčin testovaného souboru proti četnostem těchto atributů u základního souboru, případně u souboru úspěšných případů. Pro jednotlivé etapy byly definovány následující podmínky rozpoznání neúspěšných výsledků: FÁZE CYKLU AR NEÚSPĚCH ATRIBUT Aspirace Zrušení odběru ovocytů TC16>0 Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) LF31>0 Fertilizace Neoplozené ovocyty TR26=0 Transfer Neúspěšný transfer GR=0 Gravidita Mimoděložní těhotenství GR=5,6 Spontánní potrat GR=1,2,3,4 Významné odchylky jsou testovány stejným testem významnosti, jako u metody GRIMPL, označeny jsou opět symbolicky (++, +,., -, --). 4.8. Analýza četnosti neúspěchů a ovariální hyperstimulační syndrom Analýza rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) v průběhu léčebného cyklu asistované reprodukce byla provedena pomocí počítačového systému pro data mining SHLUK za použití metody analýzy četnosti neúspěchů (ACETN). Metoda ACETN analyzuje samostatně případy cyklů in vitro fertilizace v nichž došlo k rozvoji OHSS proti cyklům bez vzniku OHSS. Tato metoda hledá statisticky signifikantní rozdíly mezi vstupními atributy fáze ovariální stimulace léčebného cyklu IVF. Zaznamenané diskrepance mezi vstupními parametry případů s výskytem OHSS a cyklů bez výskytu OHSS jsou statisticky testovány testem významnosti. Metoda ACETN automaticky vyhodnocuje a zobrazuje statisticky signifikantní vztahy. Pomocí metod pro dolování znalostí z databází byly definovány rizikové faktory vzniku OHSS v léčebném cyklu in vitro fertilizace. Tab. 7. Test významnosti ACETN - - silně podprůměrná hodnota = statisticky signifikantní - podprůměrná hodnota. průměrná hodnota + nadprůměrná hodnota + + silně nadprůměrná hodnota = statisticky signifikantní 23

4.9. Klasifikace ovariální hyperstimulační syndrom pro data mining Klasifikace ovariálního hyperstimulačního syndromu, která byla přizpůsobena pro dolování z dat, je čtyřstupňová a vychází z maximálních laboratorních hodnot 17-beta estradiolu v séru pacientky v den aplikace hcg a počtu získaných oocytů při folikulocentéze ve stimulovaném cyklu AR (Tab. 8.). Jedná se o atributy, které jsou monitorované v průběhu fáze ovariální stimulace léčebného cyklu AR a u kterých byla prokázána prostřednictvím metod pro dolování znalostí z databází prediktivní hodnota pro vznik OHSS. Tab. 8. Klasifikace OHSS pro data mining - Hudeček & Huser (2003) Stupeň OHSS Kritéria Mírný 17βE2 max: 10 15 mmol /l počet oocytů: <10 Střední 17βE2 max: 10 15 mmol /l počet oocytů: 10-15 Těžký 17βE2 max: 15 20 mmol /l počet oocytů: 15 20 Kritický 17βE2 max: > 20 mmol /l počet oocytů: > 20 4.10. Dolování z dat a rizikové faktory ovariálního hyperstimulačního syndromu Za sledované období jsme celkem registrovali 2 456 případů OHSS v průběhu 12 527 provedených stimulačních cyklů (19,7 %). Klinicky závažný těžký stupeň OHSS (614 případů, 4,9 %) a kritický stupeň OHSS (488 případů, 3,9 %) tvoří dohromady 8,8 % což koresponduje spíše s horní hranicí literárních údajů. Mírný a střední stupeň OHSS je klinicky relativně přijatelný, vyskytuje se celkem v 10,8 % případů stimulovaných cyklů a je pacientkami při dodržení režimových opatření zpravidla dobře tolerován. Jeho frekvence je odrazem intenzivní farmakologické podpory folikulogeneze za účelem získání dostatečného počtu oocytů (Tab. 9.). Tab. 9. Incidence OHSS v závislosti na klinickém stupni obtížnosti Stupeň OHSS % / stimulačních cyklů OHSS počet (12 527) Mírný 592 4,7 % Střední 762 6,1 % Těžký 614 4,9 % Kritický 488 3,9 % Celkem 2 456 19,6 % 24

5. VÝSLEDKY 5.1 Statisticky signifikantní rizikové faktory vzniku OHSS Práce byla zaměřena na hledání rizikové skupiny infertilních pacientek ohrožených vznikem ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Pomocí metod pro dolování znalostí z databází byly definovány rizikové faktory vzniku OHSS v léčebném cyklu in vitro fertilizace. Mezi rizikové faktory s prokázaným vlivem na vznik OHSS [15] patří: Věk pacientky v době absolvování cyklu IVF Délka menstruačního cyklu pacientky Faktor neplodnosti Výskyt OHSS v anamnéze Typ použitého stimulačního protokolu Celková dávka gonadotropinů v použitém stimulačním protokolu Sérové hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg 5.2. Věk pacientky a riziko vzniku OHSS Na základě provedených analýz je patrné, že jednu z klíčových rolí při vzniku OHSS hraje věk pacientky. Statisticky signifikantně častější výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu byl zaznamenán u pacientek do 30 let věku (Tab. 10.). Jedná se zpravidla o pacientky, které přivádí do centra pro léčbu neplodnosti existence andrologického faktoru neplodnosti u partnera. Naproti tomu výskyt OHSS, především jeho klinicky závažnějších forem, je signifikantně nižší u pacientek nad 30 let. Tab.10. Věk pacientky a riziko vzniku OHSS Stupeň Věk Věk OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný N.S. N.S. Střední < 30 let > 35 let Těžký < 30 let > 30 let Kritický < 30 let > 30 let 5.3. Délka menstruačního cyklu a riziko vzniku OHSS Za další prognosticky významný faktor rizika vzniku OHSS lze považovat charakter menstruačního cyklu. Analýzy zaměřené na délku menstruačního cyklu prokázaly u pacientek s oligomenoreou signifikantně častější výskyt klinicky závažných forem OHSS (Tab. 11). Jedná se především o pacientky s hyperandrogenním syndromem. Protektivní vliv normální délky menstruačního cyklu nebyl statisticky významně prokázán. 25

Tab.11. Délka menstruačního cyklu a incidence OHSS Stupeň Cyklus Cyklus OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný 27 29 dnů N.S. Střední 30 35 dnů N.S. Těžký 30 35 dnů N.S. Kritický 30 35 dnů 22 27 dnů 5.4. Faktor neplodnosti a riziko vzniku OHSS Zajímavou kapitolou je analýza jednotlivých faktorů neplodnosti a jejich potenciálního vlivu na riziko vzniku OHSS. Na základě dolování z dat byl prokázán statisticky signifikantně vyšší výskyt OHSS v případě imunologického faktoru neplodnosti positivita některých z následujícího souboru protilátek: Anti ovarium Ig Anti sperma Ig Anti zona pellucida Anti kardiolipin IgG, IgA, IgM. Alergická reakce při styku IgE v séru Anti latex, Anti sperma, Anti ejakulát, Anti - seminální plasma a sediment. Statisticky významně vyšší výskyt OHSS byl zaznamenán i u případů andrologického faktoru neplodnosti klasifikovaného dle platných kriterií WHO. Analytickými metodami byla prokázána protektivní role ovariálního faktoru neplodnosti před vznikem OHSS ve stimulovaném cyklu. Pacientky charakterizované jako low responders, se známkami typického hypergonadotropního hypoestrinismu při vyšetření sérových hladin E2, LH a FSH 2. - 3.den menstruačního cyklu před zahájením vlastní stimulace, měly signifikantně menší výskyt klinicky závažných forem OHSS (Tab. 12). Tab.12. Výskyt OHSS v závislosti na faktoru neplodnosti Stupeň Faktor neplodnosti Faktor neplodnosti OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný andrologický/imunologický ovariální Střední andrologický/imunologický ovariální Těžký andrologický/imunologický ovariální Kritický andrologický/imunologický ovariální 5.5. Výskyt OHSS v předchozích cyklech AR a riziko opakovaní OHSS Analytické metody dolování z dat prokázaly u pacientek, u kterých se již v předchozích léčebných cyklech AR vyskytla klinicky závažná forma OHSS (jednou nebo vícekrát), signifikantně vyšší riziko opakovaného rozvoje hyperstimulačního syndromu. Anamnestický údaj o výskytu OHSS v předchozích cyklech je tedy dalším významným faktorem ovlivňujícím strategii léčby neplodného páru (Tab. 13). 26

Tab.13. Výskyt OHSS v předchozích cyklech AR a riziko vzniku OHSS Stupeň OHSS dříve OHSS dříve OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný 1x a více N.S. Střední 1x a více N.S. Těžký 1x a více N.S. Kritický 1x a více N.S. 5.6. Typ stimulačního protokolu a riziko vzniku OHSS Rozbor dat z historických počátků asistované reprodukce v České republice, kdy na trhu nebylo dostatečně dostupné portfolio účinných gonadotropních preparátů k stimulaci folikulogeneze, prokazuje signifikantně nižší výskyt všech stupňů OHSS. Pokud i dnes používáme k indukci ovulace antiestrogeny (Clomifencitrát CC), močové gonadotropiny (lidský menopauzální gonadotropin - hmg, folikulostimulační hormon - FSH) nebo jejich vzájemné kombinace, zaznamenáváme u pacientek signifikantně nižší výskyt OHSS. Nutno podotknout, že tento typ stimulace je v současné době používán v nízkých dávkách především před intrauterinní inseminací (IUI). Z klasického protokolu IVF cyklu byly tyto preparáty vytlačeny účinnějšími vysoce čištěným folikulostimulačním hormonem (FSH HP) a rekombinantními (rfsh) gonadotropiny v kombinaci s GnRH analogy v krátkém nebo dlouhém protokolu (SP/LP) či antagonisty GnRH. Statisticky signifikantně vyšší výskyt všech klinických forem OHSS je zaznamenán ve stimulačních protokolech hmg/fsh+gnrh-sp/lp, FSH-HP+GnRH-SP/LP, rfsh+gnrh- SP/LP, rfsh+gnrh/antagonisté (Tab. 14). Tab.14. Výskyt OHSS v závislosti na typu stimulačního protokolu Stupeň Stimulace typ Stimulace typ OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) HMG+GnRH SP/LP sine FSH+GnRH SP/LP CC Všechny stupně rfsh+gnrh SP/LP HMG/FSH rfsh+antagonista CC+HMG/FSH 5.7. Celková dávka gonadotropinů a riziko vzniku OHSS S rozvojem hyperstimulačního syndromu úzce souvisí i celková použitá dávka gonadotropních hormonů v průběhu stimulace folikulogeneze. Při analýzách souboru byl zaznamenán statisticky signifikantně nižší výskyt OHSS v léčebných protokolech, kde celková dávka gonadotropních hormonů nepřekročila 975 IU. Při dávkování gonadotropinů nad 1125 IU je riziko vzniku klinicky závažných forem OHSS signifikantně vyšší. Vzhledem k tomu, že tato dávka je v klinické praxi ve většině léčebných cyklů pravidelně překračována hovoříme o tzv. řízené nebo také kontrolované hyperstimulaci - 27

má zcela zásadní význam zhodnocení ostatních rizikových faktorů a adekvátní monitorování průběhu stimulace (Tab. 15). Tab.15. Incidence OHSS v závislosti na celkové dávce gonadotropinů Stupeň Dávka Dávka OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný > 975 IU < 975 IU Střední > 975 IU < 975 IU Těžký > 1125 IU < 975 IU Kritický > 1125 IU < 975 IU 5.8. Hladina 17 - β estradiolu v séru a riziko vzniku OHSS Stanovení hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg se ukázalo být klíčovým faktorem pro predikci potencionálního rizika rozvoje OHSS. Na základě analýz maximálních sérových hladin 17 - β estradiolu metodami dolování z dat (data mining) byla stanovena i klasifikace OHSS. Signifikantně častěji jsou rozvojem těžkého stupně OHSS ohroženy pacientky se sérovou hladinou 17 - β estradiolu 16 20 nmol/l v den aplikace hcg. Pokud hladina 17 - β estradiolu přesahuje hodnotu 20 nmol/l je signifikantně častější výskyt kritické formy OHSS. Naopak statisticky méně často vzniká klinicky závažná forma OHSS u pacientek s maximální hodnotou 17 - β estradiolu pod 10 nmol/l (Tab. 16). Tab.16. Výskyt OHSS a maximální sérové hladiny 17- β Estradiolu Stupeň 17- β E2 max. 17- β E2 max. OHSS ACETN ACETN (+ +) (- -) Mírný < 10 nmol/l N.S. Střední 11 15 nmol/l N.S. Těžký 16 20 nmol/l < 10 nmol/l Kritický > 20 nmol/l < 10 nmol/l 28

6. DISKUSE 6.1. Definice preventivních opatření u rizikové skupiny pacientek I přes stále rozsáhlejší vědomosti o patofyziologických mechanismech rozvoje OHSS kauzální léčba této závažné iatrogenní komplikace léčby neplodnosti zatím neexistuje [23]. K dispozici je pouze symptomatická terapie komplikací porušené stability vnitřního prostření a omezené spektrum výkonů, které průběh klinicky závažných forem OHSS zmírňují [28]. O to větší důraz je třeba klást na preventivní opatření a včasné rozpoznání incipientních forem časného ovariálního hyperstimulačního syndromu [27]. Možnost účinné prevence OHSS však komplikuje skutečnost, že dosud obecně platná klasifikační kritéria stupně obtížnosti OHSS vycházejí z laboratorních ukazatelů a klinického stavu pacientky s již rozvinutým syndromem a často je obtížné dohledat primární laboratorní hodnoty před zahájením léčby a celkové parametry léčebného cyklu AR [8]. Aktivní prevence vzniku OHSS u rizikových pacientek spočívá především v zohlednění a verifikaci přítomnosti či absence rizikových faktorů vzniku OHSS: o Věk pacientky do 30 let v době léčebného cyklu IVF. o Délka menstruačního cyklu pacientky charakteru oligomenorhoae. o Diagnóza imunologického a andrologického faktoru neplodnosti. o Výskyt OHSS u pacientky v předchozích cyklech IVF. o Stimulační protokol s vysoce účinnými gonadotropními hormony: hmg/fsh+gnrh-sp/lp FSH-HP+GnRH-SP/LP rfsh+gnrh-sp/lp rfsh+gnrh/ antagonisté. o Celková dávka aplikovaných gonadotropinů v léčebném cyklu IVF přesahující 1125 IU. o Sérové hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg nad 20 nmol/l. Základním krokem aktivní prevence vzniku OHSS u rizikových pacientek zůstává zaměření lékaře odpovědného za vedení a průběh léčebného cyklu IVF na rizikové faktory příslušné pacientky a následná úprava typu stimulačního protokolu, dávkování gonadotropinů a především pečlivý individuální monitoring průběhu léčebného cyklu IVF [6, 7]. 6.2. Zdrojové databáze asistované reprodukce Analýza mnohorozměrných dat prostřednictvím dolování znalostí z databází (data mining) představuje moderní progresivní přístup k hledání obecně platných vztahů mezi příčinami a následky. Metody dolování z dat nacházejí uplatnění v řadě nemedicínských oborů, především v ekonomice, sociologii a dalších [21]. Tyto metody představují alternativní přístup k hodnocení i medicínských dat [11]. Aplikační spektrum těchto analytických metod je prakticky limitováno dostatečnou velikostí studované databáze a její elektronickou formou [22]. Validita výsledků analýz je velmi vysoká a hypotézy postulované metodami GRIMPL a ACETN korespondují se současnými medicínskými znalostmi o problematice asistované reprodukce. Databáze klinického registru léčebných cyklů Centra asistované reprodukce CAR 01 reprezentuje téměř dvacet pět let léčby neplodnosti na Gynekologicko porodnické klinice MU a Fakultní nemocnice Brno. Tato databáze představuje reprezentativní soubor 29

medicínsky vysoce validních dat o AR v elektronické podobě. Jde o soubor dat dlouhodobě monitorovaných v průběhu klinické léčby pacientů s poruchou plodnosti. Počet a charakter monitorovaných atributů byl postupně rozvíjen a odrážel aktuální potřeby klinické praxe i celosvětové novinky a trendy v terapii sterility. Obsah této databáze slouží k interním potřebám Centra asistované reprodukce 01, k vnitřním rozborům a analýzám efektivity léčby a obsahuje proto údaje vysoce validní a nezkreslené. Kombinace velikosti studovaného souboru, spektra analyzovaných léčebných metod a použité metodiky dolování znalostí z databází je dosud v České republice v oblasti asistované reprodukce ojedinělá. Podobná databáze o léčebných cyklech AR v České republice není dostupná. Klinické registry jednotlivých pracovišť AR v ČR jsou buď nedostatečně reprezentativní z hlediska struktury, formy či objemu dat, nebo jsou jednoduše nepřístupné. Databáze Národního registru AR (NRAR) je přístupná v elektronické podobě v dostatečném objemu, formě i struktuře dat. Zahrnuje ovšem kompletní data pouze z let 1995-1999 včetně. Časový interval předchozí léčby technikami in vitro fertilizace je tedy maximálně deset let a pro analýzy vlivu terapie infertility na riziko vzniku ovariálního karcinomu není tento interval dostatečně dlouhý. Databáze EIM ESHRE Evropského registru asistované reprodukce - zahrnuje pouze sumární údaje o počtu cyklů a počtu center AR v jednotlivých zemích Evropy [9]. Dále shromažďuje údaje o efektivitě léčebných technik IVF, ale neobsahuje údaje sloužící ke konkrétní identifikaci pacienta. Tato databáze je proto pro metody data mining prakticky nevyužitelná. 6.3. Efektivita metod pro dolování z dat v medicíně Použití systému pro dolování znalostí z dat SHLUK odhalilo řadu nedostatků některých metod pro analýzy medicínských dat. Současně však byla prokázána použitelnost analytického systému jako celku a vysoká výpovědní hodnota výsledků pro klinickou praxi. Za velmi důležité je nutno považovat práce související s předzpracováním dat a provedení problémové analýzy, které následně zásadním způsobem zefektivňují výpočty ostatních analytických metod [24, 25]. Metoda GRIMPL a analýza četnosti neúspěchů metodou ACETN přinesly celou řadu medicínsky vysoce validních hypotéz podložených literárními údaji a jejich použitelnost v praxi je na místě [2, 26]. Současná programová verze systém pro dolování znalostí z databází SHLUK je schopna efektivně a objektivně analyzovat vztahy mezi jednotlivými atributy asistované reprodukce a umožňuje počítačové testování klinických hypotéz [29, 30]. Metody umožňují v reálně kratším čase než klasické klinické studie postulovat základní hypotézy definující problematiku příslušného oboru [54]. 30

7. ZÁVĚR Závěrem projektu jsou definovány rizikové faktory vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu při terapií dysfertilních žen technikami asitované reprodukce. Analýzy byly zaměřeny na soubor pacientek léčených pro poruchy plodnosti metodami in vitro fertilizace. Explorační počítačová analýza se opírala o původní materiál klinického registru dat o léčebných cyklech centra asistované reprodukce CAR 01 na Gynekologicko - porodnické klinice MU a FN v Brně. Analýza rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu ve sledované skupině byla provedena za použití systému pro dolování znalostí z databází. 7.1. Definice rizikových faktorů vzniku OHSS Mezi statisticky signifikantní rizikové faktory pro vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu v léčebném cyklu asistované reprodukce patří: o Věk pacientky v době léčebného cyklu IVF. o Průměrná délka menstruačního cyklu pacientky. o Faktor neplodnosti. o Výskyt OHSS v předchozích cyklech IVF. o Typ použitého stimulačního protokolu k indukci ovulace. o Celková dávka aplikovaných gonadotropinů v léčebném cyklu IVF. o Sérové hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg. 7.2. Specifikace vlivu rizikových faktorů vzniku OHSS Specifikace vlivu rizikových faktorů pro vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu v léčebném cyklu asistované reprodukce: Statisticky významně vyšší výskyt klinicky závažných forem OHSS byl zaznamenán: o U žen do 30 let věku v době terapie. o U žen s výskytem OHSS v předchozích cyklech IVF. o U pacientek s oligomenorhoeou. o U pacientek s imunologickým a andrologickým faktorem neplodnosti. o U žen stimulovaných protokolem s vysoce účinnými gonadotropními hormony: hmg/fsh+gnrh-sp/lp FSH-HP+GnRH-SP/LP rfsh+gnrh-sp/lp rfsh+gnrh/ antagonisté. o U žen stimulovaných protokolem s celkovou dávkou gonadotropinů přesahující 1125 IU. o U pacientek s maximální hodnotou sérové hladiny 17 - β estradiolu přesahující v den aplikace hcg hodnotu 20 nmol/l. 31

7.3. Definice protektivních faktorů vzniku OHSS Mezi statisticky signifikantní protektivní faktory v cyklu asistované reprodukce před vznikem ovariálního hyperstimulačního syndromu patří: o Věk pacientky v době léčebného cyklu IVF. o Faktor neplodnosti. o Typ použitého stimulačního protokolu k indukci ovulace. o Celková dávka aplikovaných gonadotropinů v léčebném cyklu IVF. o Sérové hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg. 7.4. Specifikace vlivu protektivních faktorů vzniku OHSS Specifikace vlivu protektivních faktorů pro vznik ovariálního hyperstimulačního syndromu v léčebném cyklu asistované reprodukce: Statisticky významně nižší výskyt klinicky závažných forem OHSS byl zaznamenán: o U pacientek nad 35 let v době léčebného cyklu IVF. o U pacientek s ovariálním faktorem neplodnosti. o U žen stimulovaných protokolem k indukci ovulace: Přirozené cykly bez stimulace CC hmg/fsh CC+ hmg/fsh o U žen stimulovaných celkovou dávkou gonadotropinů < 975 IU. o U pacientek s maximální hodnotou sérové hladiny 17 - β estradiolu v den aplikace hcg < 10 nmol/l. 7.5. Definice rizikové pacientky pro vznik OHSS Za rizikovou pacientku potenciálně ohroženou rozvojem klinicky významné formy OHSS lze považovat: Ženu do 30 let věku v době terapie. Ženu, u které byl zaznamenán výskyt OHSS v předchozích cyklech AR. Pacientku s oligomenoreou (hyperandrogenní syndrom). Pacientku s imunologickým a andrologickým faktorem neplodnosti. Pacientku stimulovanou protokolem s vysoce účinnými gonadotropními hormony: o hmg/fsh+gnrh-sp/lp o FSH-HP+GnRH-SP/LP o rfsh+gnrh-sp/lp o rfsh+gnrh/ antagonisté. Pacientku stimulovanou protokolem, kde celková dávka gonadotropinů přesahuje 1125 IU Pacientku u níž maximální hodnota sérové hladiny 17 - β estradiolu přesahuje v den aplikace hcg hodnotu 20 nmol/l. 32

7.6. Závěry projektu V rámci projektu byly cíleně aplikovány metody dolování znalostí z databází v oblasti asistované reprodukce. Na základě těchto analýz byly definovány hypotézy o vztazích mezi rizikovými faktory vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu v souvislosti s léčbou neplodnosti technikami in vitro fertilizace. 7.7. Doporučení pro klinickou praxi center asistované reprodukce Doporučení pro klinickou praxi v rámci primární prevence vzniku OHSS lze formulovat do následujících tezí: Preventivní opatření v rámci léčebného cyklu IVF: o Včasné zařazení dysfertilní pacientky do programu IVF. o Léčebné protokoly s minimální stimulací folikulogeneze. o Použití kvalitních r-fsh v nízkých dávkách. o Individuální monitorování cyklu. o Prevence OHSS s přihlédnutím na předchozí terapii. o Flexibilní stimulační protokol s přihlédnutím na riziko vzniku OHSS. o Zvyšování efektivity IVF kvalitní laboratorní embryologickou fází cyklu. Anamnéza gynekologického vyšetření zaměřená na absolvování IVF cyklu. 7.8. Doporučení pro užití metod pro data mining Na základě porovnání výsledků počítačové analýzy s klinickými zkušenostmi v oblasti in vitro fertilizace a v korelaci se znalostmi z literárních zdrojů a se závěry předešlých grantových úkolů IGA MZ ČR [12, 45, 46, 47, 48, 49, 50] řešených na Gynekologicko porodnické klinice MU v Brně, byla prověřena použitelnost systému pro dolování znalostí z databází v oblasti medicínských dat a v lékařské praxi. Informační systémy pro evidenci léčebných cyklů asistované reprodukce jsou bazálním předpokladem pro kolekci dostatečně reprezentativní klinické databáze. Jako vhodná se jeví možnost rozšiřovat seznam evidovaných atributů léčebného cyklu AR podle potřeby lékařů specialistů bez přímé asistence programátora. Provedená problémová analýza léčebného cyklu AR informatikem je základním předpokladem pro správnou definici vývojových fází IVF cyklu a charakterizaci potenciálních příčin a následků jednotlivých fází cyklu IVF. Vyžaduje úzkou spolupráci mezi specialisty s dostatečnými zkušenostmi s exploračními mnohorozměrnými analýzami dat a klinickými experty na techniky asistované reprodukce [26, 54]. Systémem pro dolování znalostí z databází SHLUK lze vysoce efektivně formulovat hypotézy o vztazích mezi výskytem ovariálního karcinomu a terapií dysfertilních žen metodami in vitro fertilizace. 33

7.9. Perspektivy dolování z dat v asistované reprodukci Perspektiva řešení problematiky dlouhodobých komplikací terapie neplodnosti technikami IVF se jeví ve využití systémů pro data mining především při analýzách celonárodních databází ÚZIS MZ ČR. Jedná se především o komparační analýzy dlouhodobě evidovaných údajů. Analyzované klinické databáze by měly být perspektivně nahrazeny celorepublikovou databází Národního registru asistované reprodukce (NRAR). Tento registr se však musí opírat o validní, dlouhodobý zisk dat z jednotlivých center AR v ČR, který bude pevně zakotven v příslušné legislativní úpravě. 34

8. LITERATURA 1. Aboulghar, M., A., Mansour, R., T.: Ovarian hyperstimularion syndrome: classification and critical analysis of preventive measures. Hum. Reprod. Update. 2003; 9: 275-289 2. Aleksander, I., Morton, H.: An introduction to Neural Computing. Chapman & Hall, London, 1993 3. Beerendonk, C., C., Van Dop, P., A., Braat, D., D., Mercus, J., M.: Ovarian hyperstimularion syndrome: facts and fallacies. Obstet Gynecol Surv. 1998; 53: 439-449 4. Brinsden, P., R., Rainsbury, P., A.: A textbook of in vitro fertilisation and assisded reproduction. The Parthenon Publishing Group, Lancaster, 1992, 451 5. Burcin, B., Caithamlová, E., Kučera, T., Mardesic, T, Ventruba, P.: Demografické souvislosti asistované reprodukce v České republice a na Slovensku. Prakt. Gyn. 2005; 5; 11-12. 6. Delvigne, A., Rozenberg, S.: Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients Hum. Reprod. 1993; 16: 2491-2495. 7. Delvigne, A., Dubois, M., Battheu, B., Bassil, S., Meuleman, C., De Sutter, P., et al.: The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multicentric study. II. Multiple discriminant analysis for risk prediction Hum. Reprod. 2001; 18: 1361-1366. 8. Delvigne, A., Vandromme, J., Barlow, P., Lejeune, B., Leroy, F.: Are there predictive criteria of complicated ovarian hyperstimulation in IVF? Hum. Reprod., 6, 1991, 959 962 9. De Mouzon, J., Bachelot, A., Spira, A.: Establishing a national in vitro fertilisation registry: methodological problems and analysis of success rates. Statistics in medicine, 12, 1993, 39 50 10. Elchalal, U., Schenker, J.G.: The pathophysiology of ovarian hypersumilation syndrome views and ideas. Hum. Reprod. 1997; 12: 1129-1137. 11. Güverin, H., A., Demiroz, G., Ilter N.: Learning Differential Diagnosis of Erythemato Squamous Diseases Using Voting Feature Intervals. Artificial Intelligence in Medicina, 1998 12. Hudeček, R.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 4696-3/2001: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce pomocí systému pro dolování znalostí z dat SHLUK a neuronové sítě NEUL 3. 13. Hudeček, R., Ventruba, P., Šarman, Z., Šarmanová, J., Solár, T.: Data mining in assisted reproduction using methods for data analysis SHLUK and artificial neural network NEUL 3. Asist. Reprod. 2000; 1: 10-11. 14. Hudeček, R., Ventruba, P., Crha, I., Šarmanová, J., Šarman, Z., Solár, T.: Analysis of Factors with Influence on Assisted Reproduction Outcome using System for Data Mining SHLUK. Čes. Gynek. 2001; 66: 270-276. 15. Hudeček, R., Huser. M., Ventruba, P., Šarmanová, J.: Risk factors of ovarian hyperstimulation syndrome development in asisted reproduction. Prakt. Gyn. 2004; 4: 6-12 16. Hudeček, R., Ventruba, P., Petrenko, M., Unzeitig, V., Crha, I., Chovanec, J.: Počítačový software v gynekologii a porodnictví, Prakt Gynekol, 1998;1: 66-69 17. International Working Group for Registers on Assisted Reproduction: World Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1996. J. Assist. Reprod. Genet. 1997; 14: 251S 265S. 18. International Federation of Fertility Societies International Conference. IFFS Surveillance 98. Fertil Steril. 1999; 71(5 Suppl 2):1S-34S 35

19. Kaufman, L., Rousseew. P., J.: Finding Groups in Data: an Introduction to Cluster Analysis. John Wiley & Sons, 1990 20. Kaufmann, S., J., Eastaugh, J., L., Snowden, S., Smye, S.W., Sharma, V.: The application of neural networks in predicting the outcome of in vitro fertilisation. Human reproduction, vol. 12, 1997, No 7,1454 1457, 21. Kohonen, T.: Self-Organizing Maps, Springer Verlag, Berlin, Germany, 1995 22. Lukasová, A., Šarmanová, J.: Metody shlukové analýzy. Praha, SNTL 1985. 23. Mardešić, T.: Hyperstimulační syndrom - klasifikace, patofyziologie, prevence a léčba. Čs. Gynek., 58, 1993, s. 23 27 24. Mařík, V., Štěpánková, O., Lažanský, J.: Umělá inteligence 1., Academia, 1993 25. Mařík, V., Štěpánková, O., Lažanský, J.: Umělá inteligence 2., Academia, 1993 26. Michalski R., Kaufmann K.: Data Mining and Knowledge Discovery: A Review of Issues and a Multistrategy Approach, In. Machine Learning and Data Mining: Methods and Applications, John Wiley & Sons Ltd, 1997 27. Navot, D., Bergh, P., A., Laufner, N.: Ovarian hypersumilation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil. Steril. 1993; 58: 249-261. 28. Navot, D., Relou, A., Birkenfeld, A.: Risc factors and prognostic variables in the ovarian hypersumilation syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988; 159: 210-215. 29. Novák, M., Kufudaki, O.: Umělé neuronové sítě - teorie a aplikace, C. H. Beck, Praha, 1998 30. Novák, M., Faber, J., Kufudaki, O.: Neuronové sítě a informační systémy živých organismů, Grada, 1993 31. Šarmanová, J.: Systém pro automatizované získávání znalostí. In: Sb. Mezinárodní vědecká konference VŠB' 95, sekce Informatika, Ostrava 1995, str. 463. 32. Šarmanová, J.: Systém generování hypotéz nad mnohorozměrnými daty.[habilitační práce] Ostrava 33. Šarmanová, J.: Dolování znalostí z lékařských dat. Medsoft 1999;1: 39 41 ISBN 80-86114-24-4 34. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R.: Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993 1996. Prakt. Gyn. 1997; 5: 20-26. 35. Ventruba, P., Mardesic, T., Pilka, L., Crha, I., Višňová, H., Hudeček, R.: Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complicationes. Čes. Gynek. 1998; 63: 39-41. 36. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R., Lokajová, J.: 10 years od National Register of sassisted reproduction in Czech Republic. Asist. Reprod. 2000; 10: 5-6. 37. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R.: Where is the aim of ART in Czech Republic? National register of ART 1993 1996. Prakt. Gyn. 1997; 5: 20-26. 38. Ventruba, P., Mardesic, T., Pilka, L., Crha, I., Višňová, H., Hudeček, R.: Register of Assisted Reproduction: Results and analysis of complicationes. Čes. Gynek. 1998; 63: 39-41. 39. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R., Lokajová, J.: 10 years od National Register of sassisted reproduction in Czech Republic. Asist. Reprod. 2000; 10: 5-6. 40. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R.: Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993 1996, Prakt. Gyn., 1, 1997, č. 5, s. 20. 41. Ventruba, P., Mardesic, T., Pilka, L., Crha, I., Višňová, H., Hudeček, R.: Registr asistované reprodukce: výsledky a analýza komplikací.čes. Gynek., 63, 1998, s.39-41 36

42. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R., Lokajová, J.: 10 let národního registu asistované reprodukce v ČR, Asistovaná reprodukce, 10/2000, č. 1. s. 5-6. 43. Ventruba, P.: Klinické metody asistované reprodukce. Doktorská disertační práce, 3. LF UK Praha, 1992, s. 324 44. Ventruba, P., Veselý, J., Rejdová, I., Žáková, J., Klabenešová, I.: Early Diagnosis and Outcome Prediction of Pregnancy Following In Vitro Fertilisation. Scripta medica Fac. med. Brun., 65, 1992, s. 323 332 45. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 0388-2/1991: Klinická realizace nových metod asistované reprodukce. 46. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1770-2/1993: Asistovaná reprodukce II. Realizace metod v oblasti imunol., mikrobiol., kryokonzervace. 47. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1820-2/1994: Optimalizace in vitro fertilizace kokultivací embrií s lidskými tubárními epiteliemi. 48. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 1821-2/1994: Asistovaná reprodukce - mikromanipulace v oblasti zona pellucida zvyšující úspěšnost oplození. 49. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2703-2/1995: Vztah mezi buňkami kumulus oophorus a časným embryem při kultivaci in vitro. 50. Ventruba, P.: Závěrečná zpráva Grantu IGA MZ ČR 2705-2/1995: Lokální imunologické faktory ovlivňující tvorbu adhezí. 51. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R.: Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993 1996, Prakt. Gyn., 1, 1997, č. 5, s. 20. 52. Ventruba, P., Višňová, H., Hudeček, R.: Asistované reprodukce v Evropě v roce 1999. Parametry kvality a výsledky registru ESHRE, Reprod Medic, 2002; 1, 10. 53. Ventruba, P., Veselý, J., Unzeitg, V., Žáková, J., Rejdová, I.: Klinické využití osobního počítače v léčbě neplodnosti. Čes gynekol, 1991; 1: 194 54. Zytkow, J., M., Rauch, J.: Principles of Data Mining and Knowledge Discovery, September 1999. 37

Příloha 9.1. DOKTORANDSKÁ DISERTACE SEZNAM PUBLIKACÍ Ovariální karcinom a léčba neplodnosti metodami in vitro fertilizace - analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází as. MUDr. Robert Hudeček 38

Seznam publikací doktorandská disertace 1. Hudeček, R., Ventruba, P., Šarman, Z., Šarmanová, J.: Využití neuronových sítí ke stanovení faktorů ovlivňujících asistovanou reprodukci. Asistovaná reprodukce, 7/1997, č. 2.; 21-23. 2. Hudeček, R., Ventruba, P., Šarman, Z., Šarmanová, J., Solár, T.: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce prostřednictvím moderních metod výpočetní techniky. Asistovaná reprodukce, 8/1998, č. 1.; 48-50. 3. Hudeček, R., Ventruba, P., Petrenko, M., Unzeitig, V., Crha, I., Chovanec, J.: Počítačový software v gynekologii a porodnictví. Praktická gynekologie, 1998, č. 1.; 66-69. ISSN 1211-6645 4. Hudeček, R., Ventruba, P., Šarman, Z., Šarmanová, J., Solár, T.: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce prostřednictvím shlukovací metody analýzy dat SHLUK - předběžné výsledky. Asistovaná reprodukce, 9/1999, č. 1.; 34-35. 5. Hudeček, R., Ventruba, P., Šarman, Z., Šarmanová, J., Solár, T.: Dolování z dat v asistované reprodukci prostřednictvím shlukovací metody pro analýzu dat SHLUK a neuronové sítě NEUL 3. Asistovaná reprodukce, 10/2000, č. 1.; 10-11. 6. Hudeček, R., Ventruba, P., Crha, I., Šarmanová, J., Šarman, Z., Solár, T.: Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce pomocí systému pro dolování znalostí z databází SHLUK - I. Parametry spermiogramu a fertilisation rate. Česká gynekologie, roč. 66, č.4.; 270-276 ISSN 1210-7832 7. Hudeček, R., Ventruba, P., Chovanec, J., Huser, M.,, Šarmanová, J., Šarman, Z.: Ovariální karcinom a léčba neplodnosti metodami in vitro fertilizace analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází SHLUK a umělé neuronové sítě NEUL 3. Asistovaná reprodukce, 11/2001, č. 1.; 14. 8. Hudeček, R., Ventruba, P, Crha. I. Huser, M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Application of data mining methods in assisted reproduction technology Česká gynekologie, 2002; 67.; 34-35 ISSN 1210-7832 9. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Získávání znalostí z databáze klinického registru asistované reprodukce analýza četnosti neúspěchů (ACETN) Reprodukční medicína, 2002; 1.; 26-27 ISSN 1213-1318 39

10. Hudeček, R., Ventruba, P., Chovanec, J., Huser, M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Ovariální karcinom a léčba neplodnosti metodami in vitro fertilizace - analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází SHLUK a umělé neuronové sítě NEUL 3. Praktická gynekologie, 2002; 5: 44 45 ISSN 1211-6645 11. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Ovariální hyperstimulační syndrom - analýza rizikových faktorů pomocí získávání znalostí z databáze klinického registru asistované reprodukce. Reprodukční medicína, 2003; 1: 11 ISSN 1213-1318 12. Hudeček, R., Ventruba, P., Crha. I., Šarmanová, J., Šarman, Z., Solár, T.: Získávání znalostí z databáze klinického registru asistované reprodukce analýza rizikových faktorů vzniku Ovariálního hyperstimulačního syndromu metodou ACETN Medifórum, 2003; 5: 24 ISDN 80 86607 05-4 13. Hudeček, R., Ventruba, P., Crha. I., Huser. M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Získávání znalostí z databází aplikace v reprodukční medicíně Asistovaná reprodukce, 2003; 13 (1): 40 14. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Rizikové faktory ovariálního hyperstimulačního syndromu - analýza pomocí data mining Asistovaná reprodukce, 2003; 13 (1): 49 15. Hudeček, R., Huser, M., Ventruba, P., Chovanec, J., Šarmanová, J., Šarman, Z.: Ovarian hyperstimulation syndrome analysis of risk factors using data mining methods Book of abstracts. XVIIIth European Congres of Obstetrics and Gynaecology, 2004; 5: 215-216 ISSN 1213-1318 16. Hudeček, R., Huser, M., Ventruba, P., Šarmanová, J.: Rizikové faktory vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu programu asistované reprodukce. Praktická gynekologie, 2004; 4: 6 12 ISSN 1211-6645 v 17. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Račanská, E., Vavrušová, R., Šarmanová, J., Novák, J., Koukalová, A. Incidence zhoubných novotvarů (ZN) u pacientek léčených pro poruchy plodnosti metodami in vitro fertilizace (IVF) - analýza databáze Národního onkologického registru České republiky (NOR) a klinického materiálu centra asistované reprodukce CAR 01 Celostátní konference ČGPS, Hradec Králové, 2005 - poster 40

18. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Račanská, E., Vavrušová, R., Šarmanová, J., Novák, J., Koukalová, A. Incidence hlášení zhoubných novotvarů ovaria v souboru sterilních pacientek léčených metodami in vitro fertilizace Praktická gynekologie, 2005; 6: 22 ISSN 1211-6645 19. Huser, M., Crha, I., Hudeček, R., Ventruba, P., Žákova, J., Šmardová, L., Král, Z.: Gonadal protection with GnRH analogues during chemotherapy cytotoxic dose derived cohort study (OVARONKO). Gynecological Endocrinology, 2005; 22:(1), p.152, ISSN: 0951-3590 20. Hudeček, R., Ventruba, P., Unzeitig, V., Huser, M., Račanská, E., Šarmanová, J. Ovarian hyperstimulation syndrome development in assisted reproduction treatment risk factors analysis using data mining Scripta Medica Facultatis Medicae Universitatis Masarykianae Brunensis, 2006; 78 (6): 329-340 ISSN 1211-3395 21. Hudeček, R., Ventruba, P., Tsompsos, K., N., Račanská, E., Vavrušová, R., Šarmanová, J., Novák, J.: Incidence of malignancy occurance in patients treated for infertility with assisted reproduction techniques Helen. Jour. Obstet. Gynecol. 4; 2005, 251-257 ISSN 0015-0282 22. Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Račanská, E., Vavrušová, R., Šarmanová, J., Novák, J., Koukalová, A. Zhoubné novotvary ovaria v populaci infertilních pacientek České republiky Praktická gynekologie, 2006; 3: 100-104 ISSN 1211-6645 41

Příloha 9.2. DOKTORANDSKÁ DISERTACE OCENĚNÍ PRACÍ A CERTIFIKACE PRACOVIŠŤ Ovariální hyperstimulační syndrom v programu asistované reprodukce - analýza rizikových faktorů pomocí systému pro dolování znalostí z databází as. MUDr. Robert Hudeček 42

Nejlepší práce v oblasti asistované reprodukce za rok 2004 Hudeček, R., Huser, M., Ventruba, P., Šarmanová, J.: Rizikové faktory vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu v programu asistované reprodukce. Mezinárodní symposium asistované reprodukce Senohraby, 23.10.2004 43

Nejlepší abstrakt 15. sympozia asistované reprodukce Hudeček, R., Ventruba, P., Huser, M., Račanská, E., Vavrušová, R., Šarmanová, J., Novák, J., Koukalová, A. Incidence hlášení zhoubných novotvarů ovaria v souboru sterilních pacientek léčených metodami in vitro fertilizace Praktická gynekologie 6/2006, str. 22. ISSN 1211-6645 15. symposium asistované reprodukce Brno, 23.-24.11.2005 44

45

46

47