Souhrnné sdělení Jsou nutná antibiotika v léčbě nekomplikované divertikulitidy? M. Šnajdauf, S. Adámek 3. chirurgická klinika. Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol, přednosta: Prof. MUDr. R. Lischke Ph.D. Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL) Souhrn Úvod: Práce seznamuje čtenáře s výsledky recentně publikovaných studií o významu užití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy. Vychází z článků dostupných v databázi Medline. Závěr: Prevalence divertikulózy ve vyspělých státech západního světa stoupá a s ní i náklady na léčbu divertikulitidy. Užití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy nesnižuje výskyt komplikací, nezkracuje léčbu a nesnižuje riziko recidivy. Klíčová slova: nekomplikovaná divertikulitida léčba antibiotika Summary Šnajdauf M, Adámek S. Are antibiotics necessary in the treatment of uncomplicated diverticulitis? Introduction: This paper deals with the results of recently published studies on the importance of the use of antibiotics in the treatment of uncomplicated diverticulitis. It is based on the articles available in the Medline database. Conclusion: The prevalence of diverticulosis in the developed countries of the Western world is increasing and, along with it, the costs of treatment of diverticulitis. The use of antibiotics in the treatment of uncomplicated diverticulitis does not reduce the incidence of complications or shorten the treatment, nor does it reduce the risk of recurrence. Key words: uncomplicated diverticulitis treatment antibiotics Rozhl Chir 203;92:xx xx ÚVOD Divertikulární choroba tračníku je jedna z nejrozšířenějších benigních chorob vyspělých států západního světa se stoupající prevalencí. Vyskytuje se zhruba u 0 % populace pod 40 let a u 50 70 % lidí starších 80 let []. Britská studie 560 28 obyvatel hospitalizovaných pro divertikulitidu mezi lety 996 2006 zjistila více než dvojnásobný nárůst prevalence za deset let (z 0,56 na,2/000 obyvatel/rok) [2]. Patogeneze, symptomatologie, vyšetřovací metody a klasifikace divertikulitidy včetně chirurgické léčby jejích komplikací jsou témata opakovaně publikovaná v Rozhledech v chirurgii. Odkazuji na přehledový článek MUDr. Adamové [3] a sérii článků na toto téma v sekci Postgraduální vzdělávání (Rozhl Chir 203;92:40 49). Podrobně je téma divertikulární choroby tračníku zpracováno ve dvou českých monografiích [4,5]. Nekomplikovaná divertikulitida je diagnostikována z břišního nálezu a s vyloučením přítomnosti perforace střeva s pneumoperitoneem či abscesu. Její léčba je tradičně založena na antibiotické a analgetické terapii a restrikci perorálního příjmu. Tématem tohoto článku je přehled současných poznatků o významu užití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy. Užití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy Objev antibiotik nesporně vedl k průlomu v léčbě infekčních chorob obecně. Tato léčba ale přináší několik úskalí. Ačkoliv je vytváření rezistence vůči antibiotikům přirozená vlastnost bakterií, jejich neracionální nadužívání způsobilo nebývalé rozšíření jimi indukovaných rezistentních kmenů. Dále je třeba vzít v potaz vedlejší účinky antibiotik a alergické reakce. Užívání širokospektrých antibiotik může vyvolat postantibiotické průjmy včetně obávané klostridiové kolitidy. Klostridiová infekce je přítomna u 20 30 % postantibiotických průjmů, 50 70 % postantibiotických kolitid a u více než 90 % pseudomembranózních kolitid vyskytnuvších se po léčbě antibiotiky [3]. Týdenní antibiotická léčba mů Rozhledy v chirurgii 203, roč. 92 545
že způsobit poruchu rovnováhy bakteriální střevní flóry, jejíž obnova může trvat až jeden rok [4]. Tyto poznatky by měly vést k preskripci antibiotik pouze v jasně indikovaných případech. Tento trend lze ve větší míře sledovat ve skandinávských zemích, kde je výskyt rezistentních bakterií nižší než v USA a jihoevropských státech [5]. Indikace k léčbě akutní nekomplikované divertikulitidy antibiotiky vychází z původního předpokladu, že všechny formy divertikulitidy jsou následkem (mikro) perforace tračníku způsobené obstrukcí divertiklu stolicí [6]. Dlouho byla předpokládána určitá spojitost mezi divertikulitidou a nespecifickým střevním zánětem (NSZ) [7]. Floch ve svém článku z roku 2006 zmiňuje poznatek, že deficit vlákniny ve stravě mění střevní mikroflóru a její snížený vliv na lokální imunitní procesy způsobuje mírné chronické zánětlivé změny sliznice, které jsou iniciálním krokem v rozvoji akutního zánětu divertiklu či divertikulitidy [8]. V okolí divertiklů byla při koloskopických vyšetřeních pozorována křehká zánětlivě změněná sliznice ve smyslu segmentální kolitidy (v anglické literatuře SCAD segmental colitis associates with diverticula) [9]. Histopatologicky byla sliznice neodlišitelná od nálezů při nespecifických střevních zánětech [0]. Vzhledem k novým poznatkům o etiologii a patogenezi se začala na některých pracovištích léčit nekomplikovaná divertikulitida symptomaticky bez použití antibiotik. Úspěšnost této léčby byla nejprve sledována retrospektivně. Hjern ve svém retrospektivním auditu publikovaném v roce 2007 sledoval 3 pacientů hospitalizovaných pro akutní divertikulitidu dle toho, zda byli léčení s (8 pacientů) nebo bez antibiotik (93 pacientů) []. (Tab. ) Pacienti v této studii nebyli randomizovaní, což implikuje chybu výběru II. typu. Další slabinou studie je fakt, že z původních 448 pacientů bylo 30 % vyřazeno ze studie, protože jejich diagnóza byla stanovena pouze na podkladě klinického nálezu bez provedení CT. Z této práce je nicméně zřejmé, že léčba antibiotiky u nekomplikované divertikulitidy není nutná, nejsou však jasná indikační kritéria k jejich podání. Hladina zánětlivých parametrů ve skupině léčených antibiotiky byla signifikantně vyšší, přesto se hodnoty v obou skupinách značně překrývaly. 86 % pacientů léčených bez ATB mělo vstupní teplotu pod 38 C a 2/3 pacientů přeléčených antibiotiky nemělo při zahájení terapie horečku (> 38 C). Zajímavý je fakt, že procento recidivy je u obou skupin identické. De Korte v roce 20 publikoval retrospektivní studii 27 pacientů hospitalizovaných pro akutní nekomplikovanou divertikulitidu. 9 pacientů bylo léčeno bez antibiotik a 8 pacientů s antibiotiky [2]. (Tab. 2) I tato studie je retrospektivní, zatížena chybou výběru II. typu při nemožnosti randomizace do jednotlivých sku Tab. : Výsledky retrospektivní studie Hjerna (2007) Tab. : Results of Hjern s retrospective study (2007) Věk Ženské pohlaví Divertikulitida v anamnéze Komorbidity Teplota při příjmu <37 C 37@37.9 C 38 C CRP Při příjmu Maximálně Leukocyty Při příjmu Maximálně CT mírná/závažná divertikultida Selhání léčby Přidání ATB Akutní operace Počet dní hospitalizace Followup (medián 30 měsíců) Bez recidivy S minim. recidivou Bez ATB (n=93) S ATB (n=8) phodnota 59 62 (32 %) 43 % 43 % 4 % 87 (4 23) 04 (0 29) 0,2 (4.3 9.6) 0,6 (3.9 9.6) 86/7 0 3 ( 5) 33 (72 %) 53 (28 %) akutně operovaný 60 74 (63 %) 30 (25 %) 46 (39 %) 28 % 37 % 36 % 9 (7 42) 64 (8 500),7 (5,8 28,) 2,3 (7 28,) 9/27 3 (3 %) 5 ( 22) 82 (7 %) 33 (29 %) 3 akutně operovaní 0,45 0,65 0,43 0,22 <0,0 <0.00 546 Rozhledy v chirurgii 203, roč. 92
Tab. 2: Výsledky retrospektivní studie De Korteho a kol. (20) Tab. 2: Results of DeKorte s et al. retrospective study (20) Věk (v letech), průměr, rozsah Ženské pohlaví ASA klasifikace I II III IV Užívané léky: Kortikosteroidy NSA Kys. acetylsalicylová Teplota při příjmu 38.5 C Leukocytóza při příjmu (x 0 9 /ml, medián) CRP při příjmu (mg/l, medián) Selhání léčby Akutní resekce Perkutánní drenáž Nutnost nasadit ATB Mortalita Počet dní hospitalizace Rekurence Akutní resekce Komplikací během sledování (medián 50 měsíců) Stenóza Píštěl Bez ATB (n=9) S ATB (n=8) phodnota 6 (27 92) 63 (34 94) 35 (7 %) 52 (64 %) 0,370 0,29 90 (47 %) 77 (40 %) 22 (2 %) 2 ( %) 8 (4 %) 4 (2 %) 25 (3 %) 6 (8 %) 2,4 99 6 2 ( %) (0,5 %) 7 4 (7 %) 4 3 33 (4 %) 3 (38 %) 6 (20 %) ( %) 4 (5 %) ( %) 3 (6 %) 5 (9 %) 2,9 09 5 (6 %) 3 2 ( %) 7 2 (5 %) 5 (7 %) 4 0,34 0,774,000 0,505 0,04 0,482 0,395 0,350 0,508 0,666 0,055 0,347 pin. Nicméně všichni pacienti měli srovnatelné vstupní parametry včetně komorbidit a užívaných léků. Všichni pacienti měli shodně Hinchey IA divertikulitidu, ale s různými klinickými projevy. Teplotu 38,5 C mělo významně více pacientů ve skupině léčené antibiotiky, ale z celkového počtu pacientů dosáhlo této hodnoty pouze %. Hladina zánětlivých parametrů byla mírně vyšší u skupiny léčené antibiotiky, ale bez statistické významnosti. Selhání léčby bylo srovnatelné v obou skupinách (4 % vs. 6 %). Elektivní resekce pro recidivu byla provedena celkem u 33 pacientů (2, %). Také tato práce prokazuje, že u selektovaných pacientů s mírným stupněm divertikulitidy není podání antibiotik nezbytné. Podání antibiotik může být přínosné u pacientů s významným vzestupem teploty nebo zánětlivých parametrů. V lednu 202 publikoval Chabok první randomizovanou klinickou studii o přínosu použití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy [3]. Studie probíhala na území Švédska a Islandu v letech 2003 2009. Zařazeno bylo 623 pacientů s CT verifikovanou akutní nekomplikovanou divertikulitidou. Pacientům s krátkou anamnézou bolestí levého podbřišku s klinickými známkami akutní divertikulitidy, teplotou 38 C v době příjmu nebo během 2 hodin před vstupním vyšetřením a elevací zánětlivých parametrů bylo provedeno CT břicha a malé pánve. Pacienti starší 8 let, kterým byla prokázána nekomplikovaná divertikulitida (bez známek abscesu, píštěle či volného vzduchu v dutině břišní) bez nálezu jiné akutní diagnózy na CT, byli zařazeni do studie. Vyloučeni byli pacienti užívající imunosupresiva, pacienti s již probíhající antibiotickou léčbou, těhotné ženy a pacienti v celkově špatném stavu či v sepsi. Při příjmu proběhla slepá randomizace do skupiny léčené pouze infuzní terapií (309 pacientů) nebo do skupiny léčené navíc antibiotiky (34 pacientů). Dle zvyklostí pracoviště byly podány intravenózně cefalosporiny (cefuroximum nebo cefotaximum) s metronidazolumem nebo karbapenemy (ertapenemum, meropenemum nebo imipenemum), anebo piperacillintazobactam. Již během hospitalizace či při propuštění byli pacienti převedeni na perorální cefadroxilum či ciprofloxacinum v kombinaci s metronidazolumem. Délka ATB léčby přesahovala 7 dní. O propuštění pacienta rozhodl ošetřující lékař na podkladě zlepšení klinického stavu a poklesu zánětlivých parametrů a febrilií. Za komplikaci během hospitalizace byla považována perforace střeva s pneumoperitoneem nebo vznik abscesu či píštěle. Komplikací během sledování pacienta po dimisi byla rehospitalizace Rozhledy v chirurgii 203, roč. 92 547
Tab. 3: Výsledky první randomizované studie Chaboka a kol. (202) Tab. 3: Results of the first randomised study by Chabok et al. (202) Průměrný věk Poměr pohlaví M:Ž Komorbidity (DM, renální inusf., kardiovaskul. a plicní choroby) Divertikulitida v anamnéze BMI (kg/m 2 ) Leukocytóza (x 0 9 /ml) CRP (mg/l) Teplota ( C) Bolest břicha * Palpační nález na břiše** Komplikace Perforace sigmatu Absces Resekce sigmatu Během první hospitalizace V průběhu sledování Délka hospitalizace (dny) Recidiva divertikulitidy Bez antibiotik (n=309) S antibiotiky (n=34) phodnota 57, (3.2) 57.4 (2.8) 0,853 0:99 0:204 0,882 9 (29,4 %) 92 z 32 (29,5%) 0,992 37 z 306 (44,8 %) 28,2 (4,4) 2,3 (3,3) 9 (6) 38, (0,6) 6 (4 8) 3 (2 3) 6 (,9 %) 7 (2,3 %) (0,3 %) 6 (,9 %) 2,9 (,6) 47 z 290 (6,2 %) 0 z 309 (35,6) 27,9 (4,4) 2,6 (3,) 00 (62) 38, (0,6) 6 (5 8) 3 (2 3) 0 (0 %) 5 (,6 %) 2 (0,6 %) 2,6 (,9 %) 46 z 292 (5,8 %) 0,020 0,437 0,276 0,070 0,350 0,503 0,950 0,302 0,985 0,080 0,54 0,324 0,48 0,77 0,88 Vysvětlivky Neoznačené hodnoty jsou uvedeny jako průměr (směrodatná odchylka). * medián (mezikvartilové rozpětí), visual analogue scale (VAS, 0) ** medián (mezikvartilové rozpětí), 0 nebolestivé, mírná, 2 střední, 3 výrazná lokální bolestivost, 4 lokální peritoneální dráždění z důvodu recidivy divertikulitidy, nebo akutní či elektivní operace. Všichni pacienti podstoupili koloskopii, irigografii či CT kolografii 6 8 týdnů po dimisi, nebyloli toto vyšetření již provedeno v průběhu předcházejícího jednoho roku. Nejdříve po jednom roce byli pacienti kontaktováni s žádostí o vyplnění dotazníku ohledně bolestí břicha, střevních obtíží či proběhlé rehospitalizace z důvodu recidivy. Ti, kteří neodpověděli, byli vyřazeni ze sledování (4 pacientů). Výsledky jsou uvedeny v Tab. 3. Pacienti obou skupin se nelišili věkem, pohlavím, komorbiditami, hladinou zánětlivých parametrů, tělesnou teplotou ani škálou intenzity bolesti. Febrilie ustoupily u obou skupin do 2 dnů (P=0,343). Deseti pacientům (3,2 %) léčeným bez antibiotik musela být tato nasazena z důvodu vzestupu CRP, febrilií či bolestí. U žádného z těchto pacientů nedošlo ke komplikacím. U tří pacientů z opačné skupiny byla ATB terapie přerušena z důvodu alergické reakce. Výskyt komplikací s nutností operace se nelišil v obou skupinách ani během hospitalizace, ani během následného sledování. Rozsah divertikulitidy (počet divertiklů) při kontrolním vyšetření i symptomatologie po jednom roce sledování byly identické. Karcinom střeva nebyl nalezen ani u jednoho ze sledovaných pacientů. Subanalýza pacientů se závažnějším klinickým nálezem a vyššími zánětlivými parametry (CRP > 50 mg/l, leukocytóza > 5x0 9 /l, teplota > 38,5 C, VAS 8, palpační nález na břiše 3 dle Tab. 2) neprokázala rozdíl mezi oběma skupinami. Léčba antibiotiky u nekomplikované divertikulitidy je založena více na tradicích chirurgických pracovišť než na důkazech. Tato studie prokazuje, že antibiotická léčba u nekomplikované divertikulitidy nemá vliv na délku léčby ani nepředchází komplikacím či recidivám. Měla by být vyhrazena pro léčbu komplikované divertikulitidy. V současné době probíhá další randomizovaná klinická studie sledující přínos antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy z pohledu nákladů na léčbu (studie DIABOLO) [4]. DISKUZE Součástí léčby divertikulitidy je prakticky ve všech učebnicích doporučována antibiotická terapie. Nepodání antibiotik by mohlo být při případném rozvoji komplikací považováno za non lege artis léčbu. Výše uvedená studie [3] signifikantně prokazuje, že antibiotika v léčbě nekomplikované divertikulitidy nejsou nezbytná. Všichni pacienti ale měli diagnózu potvrzenou CT vyšetřením, čímž byla vyloučena jiná patologie či UZ obtížně zjistitelná komplikace, jako například absces malé pánve. Ačkoliv byla studie randomizovaná, byli ze studie vyloučeni pacienti imunokompromitovaní, pacienti bez CT vyšetření a pacienti v celkově špatném stavu, což nebylo blíže specifikováno. 548 Rozhledy v chirurgii 203, roč. 92
Nezahrnout do léčby divertikulitidy antibiotika u pacienta s elevací zánětlivých parametrů a s febriliemi vyžaduje dávku odvahy a změnu zažitých paradigmat v léčebných algoritmech. Vzhledem k dynamice onemocnění a možnosti rozvoje komplikací by takto léčení pacienti měli být denně kontrolováni k posouzení progrese klinického nálezu a hladiny zánětlivých parametrů. Pokud se klinický stav a paraklinické známky zánětu zhoršují či nedocházíli ke zlepšení, je nutné léčbu rozšířit o antibiotika a indikovat reevaluační CT vyšetření. Snaha o zkracování doby hospitalizace a preference ambulantní léčby vychází ze států, kde je reálný tlak na minimalizaci ekonomických nákladů léčby. Je otázkou, nakolik je tato snaha realizovatelná v zemi, která má více než dvojnásobný počet lůžek na obyvatele v porovnání se státy severní Evropy a kde obložnost hraje důležitou roli v nevyhnutelném procesu redukce těchto lůžek. (Podle OECD má Česká republika po Slovensku, Turecku a Mexiku 4. nejnižší obložnost lůžek akutní péče ze sledovaných zemí OECD.) Důležitým faktorem při rozhodování o typu léčby divertikulitidy je stratifikace pacientů dle očekávané míry možných komplikací. U imunosuprimovaných pacientů je třeba volit individuální přístup k léčbě a brát zřetel na možný foudroajantní průběh divertikulitidy. Pro ostatní pacienty je léčba nekomplikované divertikulitidy bez antibiotik zcela jistě inspirující. ZÁVĚR Užití antibiotik v léčbě nekomplikované divertikulitidy nesnižuje výskyt komplikací, nezkracuje léčbu a nesnižuje riziko recidivy. LITERATURA. Stollman NH, Raskin JB. Diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterol 999;29:24 52. 2. Jeyarajah S, Faiz O, Bottle A, et al. Diverticular disease hospital admissions are increasing, with poor outcomes in the elderly and emergency admissions. Aliment Pharmacol Ther 2009;30: 7 82. 3. Adamová Z. Divertikulární nemoc tračníku. Rozhl Chir 20;90,8:463 477. 4. Antoš F. Divertikulární choroba tlustého střeva. 3. vyd., Praha, Grada 996. 5. Kazil P, Kazilová MA. Divertikulární nemoc tračníku.. vyd., Praha, Grada 2007. 6. Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficileassociated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 8:CD00460. 7. CarlstedtDuke B, Høverstad T, Lingaas E, et al. Influence of antibiotics on intestinal mucin in healthy subjects. Eur J Clin Microbiol 986;5:634 8. 8. Hanberger H, Diekema D, Fluit A, et al. Surveillance of antibiotic resistance in European ICUs. J Hosp Infect 200;48:6 76. 9. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 978;2:85 09. 0. Peppercorn MA. The overlap of inflammatory bowel disease and diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:S8 0.. Floch MH. A hypothesis: is diverticulitis a type of inflammatory bowel disease? J Clin Gastroenterol 2006;40:S2 5. 2. Gore S, Shepherd NA, Wilkinson SP. Endoscopic crescentic fold disease of the sigmoid colon: the clinical and histopathological spectrum of a distinctive endoscopic appearance. Int J Colorectal Dis 992;7:76 8. 3. Jani N, Finkelstein S, Blumberg D. Segmental colitis associated with diverticulosis. Dig Dis Sci 2002;47:75 8. 4. Hjern F, Josephson T, Altman D, at al. Conservative treatment of acute colonic diverticulitis: are antibiotics always mandatory? Scand J Gastroenterol 2007;42:4 7. 5. De Korte N, Kuyvenhoven JP, van der Peet DL, et al. Mild colonic diverticulitis can be treated without antibiotics. A casecontrol study. Colorectal Dis 202;4:325 30. 6. Chabok A, Påhlman L, Hjern F, et al. AVOD Study Group. Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis. Br J Surg 202;99:532 9. 7. Unlü C, de Korte N, Daniels L, et al. Dutch Diverticular Disease 3D Collaborative Study Group. A multicenter randomized clinical trial investigating the costeffectiveness of treatment strategies with or without antibiotics for uncomplicated acute diverticulitis (DIABOLO trial). BMC Surg 200;20;0:23. MUDr. Martin Šnajdauf U Lužického semináře 0/40 8 00 Praha email: snajmar@seznam.cz Rozhledy v chirurgii 203, roč. 92 549