MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ

MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA Katedra ošetřovatelství Veronika Čížková Vážíme si antibiotik? Bakalářská práce Vedoucí práce: MUDr. Lenka Dostalová Kopečná, Ph.D. Brno 2007 1

Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně a použila jen uvedené informační zdroje. Jevíčko 30. března 2007 2

Děkuji MUDr. Lence Dostalové Kopečné, Ph.D. za odborné vedení bakalářské práce. Děkuji paní ředitelce Ing. Lence Smékalové za umožnění distribuce dotazníků v Odborném léčebném ústavu v Jevíčku a všem respondentům za vyplnění dotazníků. 3

OBSAH ÚVOD 6 1 CÍLE PRÁCE A HYPOTÉZY 7 1.1 Cíle práce 7 1.2 Hypotézy 7 2 CHARAKTERISTIKA PROBLÉMU 8 2.1 Definice antibiotik 8 2.2 Historie antibiotik 9 2.3 Rozdělení antibiotik 10 2.3.1 Podle spektra účinnosti 10 2.3.2 Podle typu účinku 11 2.3.3 Podle místa a mechanismu působení 12 2.3.4 Podle chemické struktury 13 2.3.4.1 Beta-laktamová antibiotika 13 2.3.4.1.1 Peniciliny 13 2.3.4.1.2 Cefalosporiny 15 2.3.4.1.3 Karbapenemy 16 2.3.4.1.4 Monobaktamy 16 2.3.4.1.5 Inhibitory beta-laktamáz 17 2.3.4.2 Amfenikolová antibiotika 17 2.3.4.3 Tetracykliny 17 2.3.4.4 Makrolidová antibiotika 18 2.3.4.5 Linkosamidy 18 2.3.4.6 Aminoglykosidová antibiotika 19 2.3.4.7 Polymyxinová a glykopeptidová antibiotika 19 2.3.4.8 Sulfonamidy a pyridinová chemoterapeutika 20 2.3.4.9 Chinolonová a fluorochinolonová chemoterapeutika 20 2.3.4.10 Nitrofuranová chemoterapeutika 21 2.3.4.11 Nitroimidazolová chemoterapeutika 21 2.3.4.12 Antituberkulotika 21 2.3.4.13 Antimykotika 22 2.3.4.14 Virostatika 23 2.4 Nežádoucí účinky antimikrobních přípravků 24 2.4.1 Imunoalterační nežádoucí účinky 24 2.4.2 Toxické reakce 24 2.4.3 Potlačení normální mikrobiální flóry 25 2.4.4 Imunosupresivní účinek 25 2.4.5 Změny vyvolané bakteriolýzou 25 2.4.6 Vznik rezistence 25 2.5 Mikrobiologické vyšetření 25 2.6 Bakteriální rezistence k antimikrobním přípravkům 26 2.7 Antibiotická politika 27 4

3 METODIKA 28 3.1 Sběr informací 28 3.2 Charakteristika dotazníku 28 3.2.1 Struktura otázek 29 4 VÝSLEDKY PRŮZKUMU A JEJICH ANALÝZA 30 4.1 Rozbor jednotlivých otázek 30 5 DISKUSE 50 6 NÁVRH NA ŘEŠENÍ ZJIŠTĚNÝCH NEDOSTATKŮ 52 ZÁVĚR 54 ANOTACE 55 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY A PRAMENŮ 56 SEZNAM TABULEK 58 SEZNAM GRAFŮ 60 SEZNAM PŘÍLOH 61 5

ÚVOD Objev penicilinu a jeho uvedení do praxe ve čtyřicátých letech 20. století, následovaný dalšími antimikrobními přípravky, představoval důležitý zlom v medicíně. Do této doby byly bakteriální infekce nejdůležitější příčinou mortality, zvláště u dětí a starších pacientů. 1 Postupně se v praxi objevily další přípravky a v souvislosti s jejich používáním se dokonce uvažovalo o vymizení bakteriálních onemocnění jako zdravotnického problému. V delším časovém období se ale ukázalo, že široké, mnohdy neuvážené a nekontrolované podávání antibiotik vedlo k výraznému vzestupu četnosti rezistentních bakteriálních kmenů. V současné době je celosvětově zvyšující se rezistence k antimikrobním přípravkům vážným problémem při terapii infekčních onemocnění. Velmi důležitý je komplexní přístup k řešení tohoto problému. Spočívá v propojení rutinního konzultačního servisu antibiotického střediska s klinicky relevantní mikrobiologickou diagnostikou a zejména s účelnou distribucí klíčových informací o klinice, etiologii a epidemiologii infekčních komplikací. 2 Kontinuální vzdělávání odborné a laické veřejnosti má klíčový význam, je-li nezávislé a systematické. Musí být metodicky koordinováno tak, aby k cílovým skupinám nesměřovaly rozporuplné informace. Malý příspěvek k řešení uvedené problematiky představuje i tato práce. Jejím cílem je zjistit úroveň znalostí široké veřejnosti o způsobu užívání antibiotik, jejich nežádoucích účincích a o existenci bakteriální rezistence k antimikrobním přípravkům. Tato práce se také pokouší zmapovat cesty, po kterých informace k cílovým skupinám směřují. Skládá se z teoretické části, kde nastiňuje objevení, rozdělení a nežádoucí účinky antibiotik. Druhá část je praktická a analyzuje šetření provedené ve vzorku populace formou anonymního dotazníku. 1 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 9. 2 Srov. JINDRÁK, V., URBÁŠKOVÁ, P., Trendy v antibiotické rezistenci ve světě a v České republice, Trendy ve farmakoterapii, příloha Zdravotnických novin, 2001, č. 4, s. 11-15. 6

1 CÍLE PRÁCE A HYPOTÉZY 1.1 Cíle práce Cílem této bakalářské práce je zjistit, jak je veřejnost informována o způsobu užívání antibiotik. Dalším cílem je přesvědčit se, jak je veřejnost informována o nežádoucích účincích antibiotik. Posledním cílem je určit, zda veřejnost ví, co je rezistence mikroorganismů k antimikrobním přípravkům. 1.2 Hypotézy Hypotéza č. 1 předpokládám, že 85 % respondentů zná, jak se antibiotika užívají Hypotéza č. 2 předpokládám, že 70 % respondentů ví, že antibiotika mohou mít i závažné nežádoucí účinky Hypotéza č. 3 předpokládám, že 60 % respondentů ví, co je rezistence mikrobů k antibiotikům 7

2 CHARAKTERISTIKA PROBLÉMU 2.1 Definice antibiotik Zdravý člověk žije v harmonii s normální mikrobiální flórou, která kolonizuje v určitých částech těla. Tato flóra je ovlivňována faktory prostředí a chrání organismus před napadením příslušného místa jinými mikroby. Z toho vyplývá, že úplné zničení všech bakterií, např. antibiotiky se širokým spektrem účinku, napomáhá kolonizaci organismu patogenními organismy. 3 Infekční onemocnění se rozvíjí, jestliže dojde k narušení vzájemného vztahu mezi člověkem a mikroby. O vzniku infekce rozhoduje mnoho faktorů. Jsou to přirozené bariéry hostitele a jeho specifická i nespecifická imunita. U patogenů je důležitá jejich virulence, schopnost adherence, tvorba toxinů apod. Infekce dělíme na komunitní, které se vyskytují v běžné společnosti, a nozokomiální neboli nemocniční. Antibiotika jsou látky používané k léčbě nebo prevenci různých infekčních onemocnění. Jsou to látky, které byly původně získány jako přírodní produkty mikroorganismů. Nyní jsou většinou připravovány chemickou syntézou nebo chemickou modifikací původních antibiotik. Ideální protiinfekční látka by měla mít vysoce selektivní účinky na infekční agens a minimálně by měla ovlivňovat makroorganismus. 4 Od antibiotik je třeba odlišovat antiseptika a desinficiencia, která svým hrubým zásahem ničí mikroorganismy v prostředí. Jednotlivá antibiotika jsou značně odlišná ve své účinnosti na různé typy bakterií. Antibiotika se užívají orálně, injekčně nebo mohou být aplikována místně, např. jako mast nebo oční kapky. Antibakteriální látky nejsou efektivní u virových, plísňových a jiných nebakteriálních infekcí. Bakterie na základě jejich buněčné stavby řadíme mezi prokaryocyty, mají buněčnou stěnu, jádro není od cytoplazmy odděleno jadernou membránou a také 3 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 98. 4 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 101. 8

transkripce a translace mohou být částečně odlišné od těchto pochodů probíhajících v eukaryotických buňkách hostitele. To umožňuje specifický zásah antibiotik na bakterie bez ovlivnění buněk makroorganismu. Původci mykóz patří mezi eukaryocyty. Viry jsou infekční částice, které jsou mimo hostitelskou buňku zcela inertní, ale uvnitř buňky se tisícinásobně rozmnožují. Problém s antivirovou terapií je, že nelze ovlivnit replikaci virů bez ovlivnění funkce hostitelské buňky. U retrovirů není možné vyléčení, protože virus se stal součástí genetického vybavení hostitelské buňky. 2.2 Historie antibiotik Německý vědec E. de Freudenreich izoloval v roce 1888 sekreci vylučovanou bakterií Bacillus pyocyaneus. Tato látka zpomalila růst jiných bakterií ve svém okolí a byla toxická pro mnoho bakterií způsobujících nemoc. Bohužel vysoká toxicita této látky a její nestabilní charakter znemožnily její použití jako účinného a bezpečného antibiotika. První účinné antibiotikum byl penicilin. Francouzský lékař Ernest Duchesne zaznamenal, že určité plísně rodu Penicilium ničí bakterie. Brzy nato zemřel a jeho výzkum byl zapomenut. Až v roce 1927 skotský lékař Alexander Fleming zjistil, že plíseň Penicilinum notatuem, která byla omylem zanesena do Petriho misky, kde na agarových plotnách pěstoval bakterie, vylučuje látku, která tyto bakterie zabíjí. Pochopil, že látka může mít obrovský význam pro medicínu. V roce 1929 popsal objev ve vědecké literatuře. Nebyl ale schopen rafinovat sloučeninu. Pro zvýšenou potřebu léčby infekcí z ran ve 2. světové válce bylo mnoho prostředků vloženo do výzkumu a rafinace penicilinu. Tým, který vedl anglický lékař a patolog Howard Walter Florey, úspěšně vyprodukoval použitelná množství aktivní složky. Látka byla testována na klinických případech a lékaři byli překvapeni z rychlé a spolehlivé léčby stavů, které byly v té době těžko léčitelné a často fatální. V roce 1945 dostali Alexander Fleming, Howard Florey a německý biochemik Ernest Chain Nobelovu cenu za objev penicilinu a jeho léčebného účinku na různé infekční choroby. H. W. Florey v pozdějších výzkumech objevil ještě jeden druh antibiotika cephalosporin. Americký biochemik ruského původu Selman Abraham Waksman se 9

svými spolupracovníky oznámil v roce 1944, že objevil nový druh antibiotik. Tato látka v sobě obsahovala plíseň Streptomyces. Nové antibiotikum dostalo název streptomycin. Bylo to první nepenicilinové antibiotikum a první antibiotikum účinné proti tuberkulóze. I on dostal za svůj objev Nobelovu cenu. Výzkum dalších druhů plísní a jiných mikroorganismů ukázal až dosud neznámou úroveň chemického boje proti bakteriím. Nová antibiotika byla rychle objevována a začala se široce používat. 2.3 Rozdělení antibiotik 2.3.1 Podle spektra účinnosti Antimikrobní spektrum je výčet mikrobiálních druhů a kmenů, které jsou citlivé k účinkům určitého protiinfekčního chemoterapeutika. 5 Antibiotika úzkého spektra účinnosti ovlivňují jen omezenou skupinu mikroorganismů. Mají menší pravděpodobnost zásahu infekčního agens než antibiotika širšího spektra. Musí se více opírat o výsledky mikrobiologického vyšetření. Ale léčí cíleněji a šetrněji. Látky s rozšířeným spektrem účinku jsou dnes užívány nejčastěji. Působí jak proti Gram pozitivním, tak i proti Gram negativním mikroorganismům. Širokospektrá antibiotika blokují růst velkého množství různých mikrobiálních kmenů, včetně těch normálně přítomných v organismu. Výsledkem jejich působení je nejen likvidace patogenních agens, ale i hluboký zásah do normální mikroflory. To může mít za následek závažné biologické komplikace vzniklé z poruchy přirozené mikrobiální rovnováhy. Jsou přednostně používány k terapii onemocnění vyvolávaných určitým typem zvlášť těžko zvládnutelných a často multirezistentních mikroorganismů. 6 5 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 103. 6 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 111. 10

2.3.2 Podle typu účinku Antimikrobní účinnost vyjadřuje intenzitu účinku antibiotika na určité mikrobiální druhy. Hovoříme o jejich citlivosti vůči určité protiinfekční látce. Tuto citlivost zjišťují in vitro mikrobiologické laboratoře. Kvantitativně se citlivost stanovuje pomocí tzv. dilučních testů, které především určují minimální inhibiční koncentrace (MIC) antimikrobní látky, která zastaví růst příslušného mikroorganismu. Analogicky lze definovat i minimální baktericidní koncentraci (MBC), která usmrtí příslušné mikroorganismy. Jako minimální antibiotická koncentrace (MAC) se označuje nejnižší koncentrace, která snižuje růst bakterií o 90 %. 7 Rozlišujeme primárně baktericidní a primárně bakteriostatická antibiotika. Mezi oběma skupinami není zásadní rozdíl. Bakteriostatická antibiotika působí ve vysoké koncentraci také baktericidně, naopak baktericidní antibiotika působí pouze bakteriostaticky v nižších koncentracích. Pro rozlišování obou skupin je podstatné, jaký je rozdíl mezi koncentrací působící bakteriostaticky a koncentrací působící už baktericidně. Dále je podstatné, zda lze v organismu dosáhnout během léčení baktericidních koncentrací. U tzv. primárně baktericidních antibiotik je poměr mezi MBC a MIC zpravidla 2-4-8 : 1. To znamená, že již dvojnásobné, čtyřnásobné či osminásobné zvýšení inhibičních koncentrací takového antibiotika zajišťuje baktericidní účinek. Naproti tomu u primárně bakteriostatických antibiotik je poměr MBC : MIC podstatně vyšší (32 i více). To znamená, že baktericidního účinku lze dosáhnout jen za cenu neúnosného zvýšení působících koncentrací, které jsou pak in vivo toxické, a proto nepoužitelné nebo dokonce nedosažitelné. Bakteriostatická antibiotika mohou působit baktericidně např. v moči, pokud se v ní výrazně koncentrují. 8 Praktický význam tohoto dělení záleží v tom, že baktericidní antibiotika přímo usmrcují mikroorganismy, v nichž vyvolává ireverzibilní změny, kdežto bakteriostatická antibiotika pouze zastavují nebo narušují růst a množení bakteriálních buněk. Tyto změny jsou pouze reverzibilní, pokud netrvají příliš dlouho. Znamená to, že předčasné přerušení nebo ukončení léčby bakteriostatickými antibiotiky vede snáze k relapsu. Baktericidní antibiotika působí podstatně rychleji. Jejich klinický efekt lze očekávat již během 48 hodin, zatímco bakteriostatická antibiotika působí pomaleji a jejich efekt se dostavuje až po 72 96 hodinách. Antibiotikům baktericidním dáváme 7 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 384. 8 Srov. ZAHRADNICKÝ, J., Základy racionální terapie antibiotiky a chemoterapeutiky, s. 12. 11

přednost u nemocných v těžkém stavu, u závažných infekcí, u pacientů s poruchami imunity a nedonošených dětí. Antibiotika primárně bakteriostatická můžeme podat jen těm nemocným, jejichž obranyschopnost není zcela podlomena, ale pouze oslabena. 9 2.3.3 Podle místa a mechanismu působení Inhibice buněčné stěny. Tímto mechanismem působí beta laktamová antibiotika např. peniciliny a cefalosporiny. Navážou se na specifická vazebná místa, čímž inhibují transpeptidázy, které jsou nutné k tvorbě peptidoglykanů v bakteriální buněčné stěně. Při růstu vznikají buňky s defektní buněčnou stěnou, které nejsou schopné odolávat osmotickému tlaku, jenž je uvnitř mikrobů velmi vysoký. Takto obnažené buňky jsou nakonec zlikvidovány buňkami hostitele, nebo dochází k jejich lýze. Antimikrobiální látky působící tímto mechanismem působí jen v době růstu mikroorganismů, ale mají baktericidní účinek. Narušení cytoplazmatické membrány. Tyto látky mají lipofilní i lipofóbní skupiny, které umožní jejich průnik do plazmatických membrán mikrobů. Naruší jejich strukturu. Porucha permeability membrán naruší iontovou rovnováhu a dojde k zániku buňky. 10 Inhibice proteosyntézy. Látky blokující syntézu buněčných proteinů působí převážně bakteriostaticky. Do této skupiny patří aminoglykosidy, tetracykliny a makrolidy. Tetracyklinová antibiotika inhibují vznik mukopeptidáz a tím i odbourávání vnitřních vrstev bakteriální stěny. Kombinují-li se nevhodně s peniciliny nebo cefalosporiny, bakteriální buňky neztrácí svoji pevnou stěnu, nestávají se osmoticky fragilní a nelyzují. 11 Látky bránící transkripci. Tyto látky narušují správné prostorové uspořádání DNA nebo brání zahájení tvorby řetězce. Látky, které narušují uplatnění růstových faktorů. Například sulfonamidy a trimethoprim. 9 Srov. ZAHRADNICKÝ, J., Základy racionální terapie antibiotiky a chemoterapeutiky, s. 13. 10 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 109. 11 Srov. ZAHRADNICKÝ, J., Základy racionální terapie antibiotiky a chemoterapeutiky, s. 13. 12

2.3.4 Podle chemické struktury 2.3.4.1 Beta-laktamová antibiotika Beta-laktamová antibiotika jsou nejčastěji užívanými antibiotiky v praxi, u většiny systémových i orgánových bakteriálních infekcí podávaná samostatně nebo v kombinaci s jinými antibiotiky. 12 Mají ve strukturálním jádru přítomen čtyřčlenný beta-laktamový kruh. Jeho neporušenost je spolu se schopností průniku buněčnou stěnou základní podmínkou účinnosti každého beta-laktamového antibiotika. Antibiotika se navážou na cílové enzymy, které se účastní výstavby stěny bakteriálních buněk a zajišťují její tvrdost. Touto vazbou je narušena syntéza peptidoglykanu, buňka ztrácí svou tvarovou i osmotickou stabilitu a během jedné nebo několika málo generací zaniká. Klinicky nejvýznamnějším mechanismem vzniku rezistence je tvorba enzymů, které hydrolyticky otevírají beta-laktamovou vazbu a tím antibiotikum inaktivují. Tyto enzymy se obecně označují jako beta-laktamázy. Podle svého zaměření se dělí na penicilinázy, cefalosporinázy a širokospektré enzymy, které účinkují jak na peniciliny, tak na cefalosporiny. Dále se zatím jen v malém rozsahu uplatňuje rezistence podmíněná zhoršováním podmínek pro průnik antibiotik buněčnou stěnou. Třetí mechanismus může spočívat ve změně citlivosti cílových enzymů vůči účinku betalaktamového antibiotika. 13 Beta-laktamová antibiotika se obvykle rozdělují do několika hlavních skupin; jsou to peniciliny, cefalosporiny, cefamyciny, karbapenemy a monobaktamy; zvláštní skupinu pak představují inhibitory beta-laktamáz. 14 2.3.4.1.1 Peniciliny Výchozí strukturou penicilinů je kyselina 6-aminopenicilanová. K této kyselině jsou u přirozených i polysyntetických penicilinů připojeny různé postranní řetězce a skupiny, které mají vliv na vlastnosti a účinky jednotlivých penicilinových antibiotik. Peniciliny jsou nejdéle používanými antibiotiky. Nové deriváty těchto látek mají nejen výhodné farmakokinetické účinky, ale mají také rozšířené protiinfekční spektrum účinku. Jsou proto dosud nejčastěji předepisovanými protiinfekčními látkami. 15 Významnou předností penicilinů je jejich baktericidní působení a malá obecná toxicita 12 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 13 Srov. MODR, Z., antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 22. 14 Srov. MODR, Z., antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 24. 15 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.130. 13

podmíněná selektivním ovlivněním cílových struktur přítomných u hostitele, která umožňuje podání penicilínů i těhotným ženám. 16 Protože peniciliny mají jen malý účinek na mikroby v klidovém stavu, kdy již mají vybudovanou buněčnou stěnu, mají se podávat hned v počátečním stadiu rozvoje infekce. Přirozené základní peniciliny mají úzké spektrum účinku. Liší se mezi sebou farmakokinetickými vlastnostmi, což ovlivňuje jejich způsob aplikace, různou rychlost nástupu účinku a odlišnou délku působení. Patří sem například benzylpenicilin, prokainpenicilin a benzathinpenicilin. Mezi peniciliny odolné vůči účinkům stafylokokové penicilinázy se řadí methicilin a u nás používaný oxacilin. Jejich betalaktamové jádro je chráněno objemnou skupinou připojenou k poslednímu řetězci jejich molekuly. Nepronikají ale stěnou gram-negativních bakterií a ve srovnání s G penicilinem mají i slabší účinek proti ostatním gram-pozitivním bakteriím. 17 Závažným problémem jsou meticilin-rezistentní stafylokoky (MRSA). Jedná se především o nemocniční kmeny na jednotkách intenzivní péče. Mechanismus tohoto typu rezistence spočívá v produkci nového vazebného proteinu pro penicilin. MRSA mohou pacienty infikovat i kolonizovat a představují velký problém v účinné kontrole nemocničních nákaz. 18 Širokospektré peniciliny poměrně dobře pronikají stěnou gramnegativních bakterií k cílovým enzymům. Působí i na gram-pozitivní bakterie. Nejsou odolné vůči penicilináze a kmeny, které ji produkují jsou k širokospektrým penicilinům rezistentní. Nejčastěji podávanou skupinou jsou aminopeniciliny. Hlavními představiteli jsou ampicilin a amoxycilin, který je více využíván k perorální léčbě pro téměř kompletní absorpci z trávicího traktu. 19 Dále mezi širokospektré peniciliny patří karboxypeniciliny s výrazným protipseudomonádovým efektem, acylureidopeniciliny a amidinopeniciliny. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem penicilinů je alergie, která je často zkřížená. Alergické reakce po podání penicilinu ale není tak častá, jak je popisováno. Výsledky obsáhlých studií svědčí pro to, že pouze 10 % ze všech pacientů udávajících alergii na penicilin je skutečně alergických. Údaj alergie na penicilin by měl být při 16 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.131. 17 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 18 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 19 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 14

anamnéze alergické reakce objektivizován pozitivitou IgE protilátek proti penicilinu a pozitivitou kožních testů. 20 Dále se po aplikaci intramuskulárních injekcí může objevit nealergická reakce Hoigneho nebo mnohem závažnější Nicolauův syndrom. 2.3.4.1.2 Cefalosporiny Další velkou skupinu beta-laktamových antibiotik tvoří cefalosporiny. Základní molekulou cefalosporinů je kyselina 7-aminocefalosporanová. Původní cefalosporiny jsou produkty Cephalosporium acremonium, současné látky se připravují synteticky. 21 Jejich antimikrobní účinek je podmíněn inhibicí tvorby buněčné stěny, proto je nejsilnější u rostoucích mikrobů. Jsou baktericidní. Oproti penicilinům jsou však odolnější vůči beta-laktamázám, což se projevuje jejich širším spektrem účinku. Cefalosporiny jsou relativně málo toxické látky, ale mají až ve 20 % zkříženou alergii s peniciliny. 22 S postupným zvyšováním výskytu bakterií rezistentních na peniciliny a základní cefalosporiny se vyvíjely další - účinnější a stabilnější struktury cefalosporinů odolné na mechanizmy rezistence bakterií. 23 Cefalosporiny se rozdělují na látky 1. - 4. generace, a to nejen podle období, kdy byly jednotlivé látky připraveny, ale především podle jejich odolnosti proti beta-laktamázám, farmakokinetických vlastností a antimikrobiálního spektra účinku, včetně jejich působení na Pseudomonas aeruginosa. 24 U rezistentních mikrobů lze cefalosporiny kombinovat s jinými antimikrobními látkami. Velmi všeobecně lze říci, že cefalosporiny nižší generace jsou účinné především proti gram pozitivním mikrobům, zatímco látky spadající do dalších generací jsou účinné proti gram negativním mikrobům a některým mikroorganismům rezistentním na běžná antibiotika. Cefalosporiny 1. generace mají vysokou účinnost na G+ koky, zejména streptokoky a stafylokoky. Na G- koky působí relativně málo. Odolnost proti betalaktamázám je velmi dobrá. Při perorálním podání mají obvykle vysokou biologickou dostupnost. Cefalosporiny 2. generace mají poněkud nižší účinnost na G+ koky, ale vyšší účinek na G- koky a anaeroby. Do této generace se řadí i strukturálně podobné cefamyciny, které produkují aktinomycety. Cefalosporiny 3. generace jsou méně 20 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 21 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 140. 22 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 398. 23 Srov. KRČMÉRY, V., aj. Aktuálne farmakoterapeutiká VII, cefalosporíny, s. 20. 24 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 398. 15

účinné na G+ mikroorganismy. Jejich působení na G- je naopak výrazně vyšší. Některé preparáty jsou účinné in vitro i léčebně na Pseudomonas aeruginosa. 25 Ve své parenterální formě jsou užívána jako antibiotika rezervní. 26 Cefalosporiny 4. generace se vyznačují vysokou účinností na G+ i G- včetně Pseudomonas aeruginosa. Jsou rezistentní vůči beta-laktamázám. Vyznačují se vysokou penetrací zevní membránou buněčné stěny a rychle, dříve než by mohly být hydrolyzovány nebo vázány betalaktamázami, se vážou na cílové enzymy. 27 Podávají se parenterálně, podléhají schválení antibiotického střediska a jejich léčebné použití je vymezeno pro závažné infekce. 28 2.3.4.1.3 Karbapenemy Karbapenemy jsou synteticky připravená beta-laktamová chemoterapeutika, u nichž změna struktury umožnila jejich významnou odolnost vůči všem formám betalaktamáz. Mají mimořádně široké antibakteriální spektrum, které zahrnuje jak gram pozitivní, tak gram negativní a anaerobní mikroorganismy. Působí velmi silně na Pseudomonas aeruginosa. Tato chemoterapeutika je nutné považovat za rezervní antimikrobiální látky. 29 Patří sem imipenem a meropenem. Kromě běžných alergických reakcí, kdy mají pravděpodobně zkříženou alergii s penicilinem, mohou zejména při vyšším dávkování vyvolat zvracení, křeče a neutropenii. Také mohou navodit superinfekci. 2.3.4.1.4 Monobaktamy Poslední skupinu beta-laktamových antibiotik tvoří monobaktamy. Jsou odolné vůči všem známým beta-laktamázám. Jediným prakticky používaným představitelem této skupiny je aztreonam. Používá se u septikémií způsobených gram negativními mikroorganismy. Jeho toxicita není velká, ale může vyvolat superinfekci, poruchy krevního obrazu a poškození jaterních funkcí. Pro nedostatečné vstřebávání z trávicího traktu se podává pouze parenterálně. 25 Srov. KRČMÉRY, V., Aktuálne chemoterapeutiká VII, cefalosporiny, s. 27. 26 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 27 Srov. MODR, Z., antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 35. 28 Srov. TÁBORSKÁ, J., Beta-laktamová antibiotika, Zdravotnické noviny, Lékařské listy, 2002, č. 8, s. 11-18. 29 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.150. 16

2.3.4.1.5 Inhibitory beta-laktamáz Účinnost beta-laktamových antibiotik lze rozšířit přídavkem inhibitorů betalaktamáz. Ty samy o sobě nejsou účinnými antimikrobními látkami, ale v kombinaci s beta-laktamovými antibiotiky značně zesilují jejich účinky a dokonce rozšiřují jejich spektrum. Jsou to látky, které se ireverzibilně vážou na aktivní místa beta-laktamáz, tím tyto enzymy inaktivují a umožní tak beta-laktamovému antibiotiku působit na bakterie produkující beta-laktamázu. V praxi se dosud uplatnily tři inhibitory. Jsou to kyselina klavulanová, sulbaktam a nejnověji tazobaktam. 2.3.4.2 Amfenikolová antibiotika Chloramfenikol je první širokospektré antibiotikum. I když byl v praxi poměrně dlouho široce používán, je dnes pro své hematotoxické účinky indikován jen tehdy, když nelze podat jiné méně toxické antibiotikum. Mechanismus jeho účinku spočívá v útlumu tvorby buněčných bílkovin. Je primárně bakteriostatický, ve vyšších koncentracích však může účinkovat i baktericidně. Vzhledem k tomu, že se již řadu let běžně neužívá, je rezistence na něj poměrně nízká. K nežádoucím účinkům chloramfenikolu patří především útlum krvetvorby. Časná forma se dostavuje při překročení celkové dávky 25 gramů a je reverzibilní. Pozdní forma aplastická anemie - je na dávce nezávislá a může se objevit do 6 měsíců po ukončení léčby. Je ireverzibilní a většinou končí smrtelně. 30 2.3.4.3 Tetracykliny Tetracykliny byly před objevem jiných širokospektrých antibiotik velmi často užívanými bakteriostatickými látkami. V současnosti se jejich užívání omezuje pro výskyt řady nežádoucích účinků a pro vznik rezistence mnoha mikroorganismů na tyto látky. 31 Nyní jsou většinou nahrazována širokospektrými beta-laktamovými antibiotiky. Tetracykliny inhibují syntézu proteinů v bakteriích prostřednictvím vazby na 30 S podjednotky ribosomů. U nás se používají doxycyklin, tetracyklin a minocyklin. Jsou neúplně vstřebávány z trávicího traktu a jejich absorpci významně snižuje současné podání antacid a mléčných výrobků. Z nežádoucích účinků se často vyskytují nauzea, zvracení a průjem. Tetracykliny mohou vyvolat poškození funkce 30 Srov. MODR, Z., Antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 63. 31 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.160. 17

jater, alergie, fotosenzitizace, superinfekci a dysmikrobie. Vedou k trvalému zbarvení rostoucích zubů, ukládají se do novotvořené kostní tkáně a mohou narušit její růst. Proto jsou kontraindikovány u těhotných žen a dětí do 8 let. 2.3.4.4 Makrolidová antibiotika Makrolidová antibiotika mají středně široké antibakteriální spektrum účinku a působí primárně bakteriostaticky. Inhibují syntézu proteinů reverzibilní vazbou na 50 S podjednotky ribosomů citlivých mikroorganismů. 32 Podávají se v indikacích podobných jako u základních penicilinů, ale jako antibiotika druhé volby. Patří k málo toxickým chemoterapeutikům. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří nauzea a zvracení, alergie, poškození jater a poruchy sluchu. Základní makrolidové antibiotikum je erytromycin. Slouží jako standard pro srovnání účinků jiných makrolidů. Má středně široké spektrum účinku a dobrý průnik do tkání. Používá se u bronchopneumonií a zánětů dýchacích cest vyvolaných mykoplazmaty. Dále sem patří roxitromycin, klaritromycin a azitromycin. Mají velmi podobnou strukturu, podobné antimikrobiální spektrum, účinky a vlastnosti. Liší se od sebe převážně jen svou farmakokinetikou. 33 2.3.4.5 Linkosamidy Linkosamidy se podobají makrolidovým antibiotikům jak mechanismem účinku, tak svým antimikrobiálním spektrem. Působí primárně bakteriostaticky na G+ mikroorganismy včetně penicilin rezistentních kmenů. Dále se vyznačují výrazným účinkem na anaerobní mikroorganismy. Jejich podání je vyhrazeno pro nemocniční infekce kostí a měkkých tkání, zvláště v dutině břišní. 34 Vážou se na 50 S podjednotky bakteriálních ribosomů a tím potlačují syntézu proteinů. Původní linkomycin byl vytlačen klindamycinem, který má výhodnější farmakokinetické vlastnosti a několikanásobně vyšší antimikrobní účinnost. Vyznačují se podobně jako benzylpenicilin minimální toxicitou. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří průjem, nauzea, tromboflebitida v místě aplikace látky. Alergické reakce nebývají časté. 35 32 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.166. 33 Srov. MODR, Z., Antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 68. 34 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 408. 35 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 173. 18

2.3.4.6 Aminoglykosidová antibiotika Aminoglykosidy jsou širokospektré antimikrobní látky s rychlým baktericidním účinkem především na Gram negativní mikroorganismy. Vazbou na 30 S podjednotky v cytoplazmě působí inhibici syntézy bílkovin mikroorganismů v klidovém stadiu. Mají výrazný postantibiotický efekt. Antimikrobní spektrum zahrnuje z G- mikrobů především střevní tyčinky, Neisserie a Pseudomonas aeruginosa. Z G+ mikrobů působí jen na stafylokoky. Na anaeroby jsou aminoglykosidy neúčinné, protože bez přítomnosti kyslíku nepronikají do buňky. Streptomycin a kanamycin mají omezené spektrum účinku a používají se především při léčbě TBC. Neomycin se pro vysokou toxicitu nesmí používat parenterálně. Aminoglykosidy se podávají u závažných, ale citlivých infekcí, které jsou rezistentní na jiná chemoterapeutika. Po perorálním podání se nevstřebávají. Aminoglykosidy mají synergický účinek s beta-laktamovými antibiotiky a kombinují se s nimi u vážných infekcí. Patří mezi dosti toxické látky a je nutné je používat jen v plně indikovaných případech. Nežádoucí účinky jsou závislé na plazmatické hladině látek a zahrnují především ototoxicitu, neurotoxicitu a nefrotoxicitu. Ukázalo se, že je méně nebezpečné podání léčiva jednou denně, než dlouhodobé udržování hladin antibiotika na ustálené hladině několika denními dávkami. Výsledná toxicita při rychlém vzestupu hladiny, po kterém následuje její pokles pod kritické hodnoty pro krátký poločas eliminace, je méně nebezpečná než udržování trvalých plazmatických hladin. 36 Mezi běžně dostupné a používané aminoglykosidy patří gentamicin, amikacin, kanamycin, neomycin a streptomycin. 2.3.4.7 Polymyxinová a glykopeptidová antibiotika Další antimikrobiální látky tvoří velmi nesourodou skupinu. Mají odlišnou chemickou strukturu, spektrum účinku i klinické použití. Jsou to většinou látky druhé volby. Některé látky uvedené v této skupině lze použít jenom místně pro jejich toxicitu. Patří sem polymyxiny, kde hlavními představiteli jsou polymyxin B dnes používaný především lokálně v očních a ušních látkách a colistin, který baktericidně působí především na G- mikroorganismy a používá se k léčbě systémových infekcí rezistentních na jiná méně toxická antibiotika. Bacitracin a gramicidin se užívají pouze lokálně na G+ bakterie. Glykopeptidová antibiotika jsou primárně baktericidní látky, 36 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 157. 19

které působí na G+ bakterie a anaeroby. Po per os podání se nevstřebávají. Patří sem vankomycin a teicoplanin. 2.3.4.8 Sulfonamidy a pyridinová chemoterapeutika Sulfonamidy jsou analogy kyseliny p-aminobenzoové, ta je růstovým faktorem řady mikroorganismů. Jsou to širokospektrá bakteriostaticky působící nejdéle známá protiinfekční chemoterapeutika. Jsou užitečná především při léčbě infekcí močových a dolních a horních dýchacích cest. Rozvoji rezistence zabránil objev zesíleného terapeutického působení kombinace sulfonamidů s trimethoprimem. Pro místní aplikaci jsou určeny některé látky, které se málo vstřebávají. Užívají se hlavně v dermatologii u infikovaných popálenin a bércových vředů. Riziko lokální aplikace je vznik vzdálených rezistencí a alergizace. Pro celkové použití je nutno po počáteční nárazové dávce podávat dávky terapeutické. Z nežádoucích účinků se často vyskytují gastrointestinální potíže, někdy poruchy ledvin z vysrážení látky, poruchy krvetvorby, toxická hepatitida, neurologické změny a těžké toxoalergické reakce. 37 Představitelem je sulfametoxazol v kombinaci s trimethoprimem užívaný pod generickým názvem kotrimoxazol. 2.3.4.9 Chinolonová a fluorochinolonová chemoterapeutika Chinolony jsou skupinou syntetických látek podobných kyselině nalidixové primárně baktericidními účinky. Mechanismus jejich účinku spočívá v inhibici bakteriální DNA gyrázy, která udržuje prostorové uspořádání DNA. 38 Podle šíře antimikrobiálního spektra a průniku do tkání lze tyto látky rozdělit do tří generací. Nefluorované chinolony působí baktericidně proti běžným G- bakteriím vyvolávajícím onemocnění močových cest. Fluorované chinolony lze použít u infekcí vyvolaných jak G- tak G+ bakteriemi. Nejčastěji užívané jsou norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin a pefloxacin. Fluorované chinolony s rozšířeným spektrem účinku lze použít i u infekcí vyvolaných rezistentními mikroorganismy. Sparfloxacin a trovafloxacin patří mezi rezervní látky, které jsou určené ke zvládání těžkých infekcí vyvolaných rezistentními a málo citlivými mikroorganismy. Podávají se v infuzi. Ostatní chinolony se dobře absorbují po per os podání a dobře se distribuují do tkání, vylučují se močí. 37 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 183. 38 Srov. KRČMÉRY, V., Aktuálne chemoterapeutiká VI, Chinolony, s. 30. 20

Většinou jsou dobře tolerovány, z nežádoucích účinků se objevuje nauzea, průjmy, závratě, vyrážky a fotosenzitivita. 2.3.4.10 Nitrofuranová chemoterapeutika Nitrofurantoin je hlavním představitelem nitrofuranových chemoterapeutik. Působí bakteriostaticky na G+ i G- mikroorganismy včetně většiny patogenů podílejících se na infekci močových cest. 39 Po per os vstřebání se v organismu vytváří mnoho reaktivních metabolitů, které poškozují bakteriální DNA. Vylučují se močí, kde dosahují dostatečných koncentrací. Podobná látka je nifuratel, který se kromě léčby močových infekcí používá k léčbě trichomonózy, amébózy a giardiózy. 2.3.4.11 Nitroimidazolová chemoterapeutika Látky této skupiny působí baktericidně na anaerobní bakterie a protozoa. Užívají se metronidazol a ornidazol. Jsou teratogenní. Jinak mají řadu běžných nežádoucích účinků jako nauzea, porucha krvetvorby a alergie. 2.3.4.12 Antituberkulotika Tuberkulóza je onemocnění s vysokou morbiditou a mortalitou i v současnosti. Je vyvoláno Mykobakterium tuberkulosis, M. avium a dalšími podtypy. V důsledku očkování a zlepšených životních podmínek se počet onemocnění snížil, ale v posledních letech v souvislosti s onemocněním AIDS jeho výskyt opět stoupá. Antituberkulotika se dělí do dvou skupin. Látky první řady mají vysokou účinnost a nižší toxicitu. Patří sem rifampicin, isoniazid, pyrazinamid a ethambutol. Látky druhé řady mají nižší účinnost než předchozí skupina, ale působí i na rezistentní kmeny, avšak mají vyšší toxicitu. Patří sem kapreomycin, kanamycin a amikacin. Látky účinné na rezistentní kmeny zahrnují klaritromycin, rifabutin, fluorochinolony, klofazimin a dapson. 40 Protože léčba tuberkulózy je dlouhodobá a hrozí vznik rezistence na podávané léky, podávají se vždy kombinace látek s odlišným mechanismem účinku. Jsou vypracována schémata terapie pro různá stádia nemoci. Útočná léčba se obvykle provádí v nemocnici po dobu 6-8 týdnů. Podávají se troj- až čtyř-kombinace 39 Srov. MODR, Z., antibiotika a chemoterapeutika, stručný přehled pro praxi, s. 102. 40 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 417. 21

základních antituberkulotik. V ambulantní pokračovací fázi se po dobu 9-11 měsíců podávají většinou dvou-kombinace. Pro možnost rozvoje závažných nežádoucích příznaků v průběhu terapie je třeba kontrolovat sluch, jaterní a ledvinné funkce a krevní obraz. 2.3.4.13 Antimykotika Antimykotika jsou chemoterapeutika používaná k léčbě lokálních i celkových infekcí způsobených patogenními houbami. Kvasinky a plísně mohou způsobit místní onemocnění s projevy na sliznici a kůži, ve vlasech a na nehtech. Systémové mykózy jsou často vyvolané Candidou albicans a jsou výrazem oslabené imunity pacientů nebo jako komplikace po podávání cytostatik a širokospektrých antibiotik a vyhubení rezidentní flóry. Léčba systémových mykóz představuje vždy závažný terapeutický problém. Na rozdíl od bakterií patří původci mykóz mezi eukaryocyty. Mají rigidní buněčnou stěnu obsahující chitin i polysacharidy. Mykózy jsou rezistentní na působení antibakteriálních látek a mikrobi jsou naopak rezistentní na působení antimykotik. 41 Imidazolová antimykotika působí fungistaticky na dermatofyty a kvasinky. Používají se u závažných a chronických mykotických infekcí. Mají dobrou toleranci a relativně malé nežádoucí účinky. Systémově se používají ketokonazol a mikonazol. Ovlivňuje funkci cytochromu P-450 a tím tvorbu cytoplazmatických membrán. Ostatní deriváty se používají jen místně, protože v organismu nedosahují dostatečně vysokých plazmatických hladin. Triazolová antimykotika působí podobně, ale mají širší spektrum účinku a pronikají i do CNS. Flukonazol a itrakonazol se podávají u kryptokokózy, kandidózy, dermatomykóz, onychomykóz a jako prevence u imunodeficientních stavů. Z nežádoucích účinků se vyskytují nejčastěji nauzea, zvracení, průjem a alergické reakce. Polyenová antimykotika jsou značně toxická. Působí celkově i lokálně především na kvasinky a plísně. Vytvářejí v jejich buněčné membráně póry, kterými unikají z buňky ionty. Amfotericin B patří k prvním parenterálně použitým antimykotikům. Používá se až po selhání konvenční systémové terapie. Jeho nevýhodou je relativně 41 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 202. 22

vysoká toxicita a velmi vysoká cena. Je neurotoxický a způsobuje ireverzibilní poškození ledvin. 42 2.3.4.14 Virostatika Protivirová léčiva se používají při léčbě některých virových nemocí. Běžná virová onemocnění se většinou léčí symptomaticky, protože organismus je schopen takovou infekci běžně zvládnout. Infikované buňky způsobí tvorbu interferonu a cytokinů. Ty vyvolávají horečku, která zhoršuje replikaci virů. B lymfocyty mohou tvořit protilátky, které váží a inaktivují viry a T lymfocyty rozpoznají nakažené buňky a destruují je. Léčba virových onemocnění antibakteriálními látkami je zcela nevhodná. Některým virovým onemocněním lze předcházet aktivní imunizací. Prevence vzniku virových onemocnění je efektivnější, než vlastní léčba již rozvinuté nemoci. Přímá léčba běžných virových onemocnění se příliš často neprovádí, protože nejsou k dispozici dostatečně účinné látky s malými nežádoucími účinky. Protivirové látky se podávají jen ve zvláštních případech, kdy onemocnění pacienta zvláště vyčerpává. 43 Rozvoj antivirově působících látek je ztěžován skutečností, že jen obtížně nalézáme látky, které by působily pouze na viry a virové enzymy bez současného ovlivňování enzymů a funkcí hostitelské buňky. U retrovirů není možné vyléčení infekce, protože virus se stává součástí genetického vybavení hostitelské buňky. Virové infekce jsou problémem u pacientů s oslabenou imunitní odpovědí, kde i běžné infekce mohou ohrozit život pacienta. Platí zásada, že včasně aplikovaná terapie je účinnější než pozdě zavedená. K léčbě herpetických onemocnění se používá aciklovir, valaciklovir, brivudin. Amantadin a rimantadin brání průniku viru chřipky typu A2, ale musí být podávány několik dní před infekcí. K terapii cytomegalových infekcí především u AIDS se podává ganciclovir. Má vyšší toxicitu, způsobuje poruchy krvetvorby, poruchy zažívacího traktu, psychické změny a je také potenciálním kancerogenem. Při léčbě infekcí HIV se podávají retrovirová antivirotika. Protože při transkripci retrovirů dochází k jejich malé modifikaci a tím i vzniku rezistence. Z těchto důvodů se podávají dvě až tři látky současně. Každá 42 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s. 208. 43 Srov. HYNIE, S., Farmakologie v kostce, s. 421. 23

z použitých látek má své nežádoucí účinky, které se však nesčítají. 44 Používají se nukleosidové inhibitory reversní transkriptázy zidovudin, didanosin, lamivudin, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy například nevirapin a inhibitory proteáz jako je ritonavir, indinavir nebo nelfinavir. V léčbě některých nádorových onemocnění a virových infekcí se používají také interferony. Jsou to málo antigenní glykoproteidy, které se tvoří v eukaryotických buňkách v přítomnosti virů. Jejich účinek je komplexní, hlavním mechanismem je inhibice proteosyntézy. Interferon alfa, beta nebo gama se používá při léčbě hepatitidy typu B a C. 2.4 Nežádoucí účinky antimikrobních přípravků Podávání antibiotik může být provázeno některými nežádoucími reakcemi. Podle jejich charakteru je můžeme rozdělit do několika skupin. 2.4.1 Imunoalterační nežádoucí účinky Alergické reakce se snažíme předvídat dotazem po toleranci předchozího podávání antibiotik a po alergických a mykotických onemocněních. Po podání antibiotik pacienta sledujeme. Alergické reakce mohou být bezprostřední projevující se jako anafylaktický šok, astmatický záchvat nebo kopřivka. Urychlené reakce se dostavují do 24 hodin a pozdní reakce se projevují jako syndrom sérové nemoci, pozdních kožních reakcí, orgánových lézí nebo syndrom hemolytické anemie. Nejčastěji se vyskytují po penicilinech a jejich výskyt je často zkřížený. 45 2.4.2 Toxické reakce Toxické účinky se mohou projevovat lokálně bolestivostí při nitrosvalové aplikaci, tromboflebitidou nebo drážděním gastrointestinálního traktu. Neurotoxické účinky se projevují hematurií, proteinurií, nekrózou ledvinných tubulů až selháním ledvin. Hepatotoxicita je většinou přechodná a ohrožuje více pacienty, kteří již mají 44 Srov. HYNIE, S., Speciální farmakologie, Díl VII, Protinádorová a protiinfekční chemoterapeutika, s.220. 45 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 53. 24

játra poškozená. Hematotoxické účinky se projevují jako poškození krvetvorby nebo hemolytická anemie. Antibiotika mohou mít také ototoxické a neurotoxické účinky. 46 2.4.3 Potlačení normální mikrobiální flóry Podávání širokospektrých antibiotik vede často k potlačení normální mikrobiální flóry. Dysmikrobie se projevuje průjmy a superinfekcí rezistentními mikroby. 2.4.4 Imunosupresivní účinek Antibiotika zasahují do proteosyntézy a tím do tvorby imunoglobulinů. Nedovolují vytvořit specifické protilátky u nemocného a tím snižují obranyschopnost pacienta. 47 2.4.5 Změny vyvolané bakteriolýzou Velmi razantní antibioterapie může způsobit velmi rychlý rozpad bakterií, uvolnění endotoxinu ze stěny gramnegativních bakterií a může dojít až k multiorgánovému selhání. 48 2.4.6 Vznik rezistence Selekční tlak antibiotik může způsobit rychlou evoluci bakteriálního genomu a vznik sekundární bakteriální rezistence. 2.5 Mikrobiologické vyšetření Správně indikovaný a provedený odběr biologického materiálu je základním předpokladem úspěchu mikrobiologického vyšetření. Po něm následuje transport odebraného materiálu do laboratoře. Jeho následné vyšetření podle zásad správné laboratorní praxe a odpovídající interpretace jsou důležitým zdrojem diferenciální diagnostiky a vhodného léčebného přístupu k pacientovi. 49 Mikrobiologické metody lze obecně rozdělit na přímé a nepřímé. Přímé prokazují živého nebo mrtvého 46 Srov. MAREK, J., aj. Farmakoterapie vnitřních nemocí, s. 384. 47 Srov. MAREK, J., aj. Farmakoterapie vnitřních nemocí, s. 386. 48 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 53. 49 Srov. JEDLIČKOVÁ, A., Antimikrobiální terapie v každodenní praxi, s. 15. 25

původce, jeho části, povrchové struktury, nukleové kyseliny, enzymy, toxiny nebo produkty metabolismu. Dále se dělí na mikroskopické, kultivační, imunochemické, genetické, chemické a pokus na zvířeti. 50 Nepřímé metody detekují reakce makroorganismu na působení mikrobiálního původce. Většinou se jedná o stanovení protilátek. Sérologický průkaz se používá především tam, kde je kultivační průkaz obtížný nebo zcela nemožný. 2.6 Bakteriální rezistence k antimikrobním přípravkům Rezistenci bakterie k antimikrobnímu přípravku lze definovat jako schopnost bakteriální populace přežít inhibiční koncentrace příslušného antibiotika. 51 Primární rezistence je přirozená odolnost bakteriálních druhů, které jsou mimo spektrum účinku příslušného antibiotika. Například nepřítomnost cílové struktury. Získaná sekundární rezistence je změna z původně citlivé bakterie na rezistentní. Tento typ je v současné době závažným medicínským problémem z důvodu možnosti selhání antibiotické léčby. 52 Pro vznik rezistentních bakteriálních kmenů je důležitým předpokladem neustálý selektivní tlak systematicky používaných antibiotik. Rezistentní mutanty se zpravidla uplatní v prostředí, ve kterém je soustavně aplikováno více druhů antimikrobních přípravků. Rezistence bakterií může být způsobena odlišnými mechanismy. Bakterie může produkovat enzymy, které naruší strukturu antibiotik, sníží permeabilitu stěny, modifikuje cílová místa pro antibiotika nebo zvýší vyloučení antibiotika z bakteriálních buněk. 53 Vzestup antibiotické rezistence je vyvolán zvýšenou spotřebou antibiotik a zejména jejich zbytečným, nevhodným nebo neoprávněným používáním. Podle výsledků studií zaměřených na praxi v předepisování antibiotik tvoří nevhodná preskripce 50 až 70 %. Používání antibiotik se postupně rozšířilo do oblasti léčby 50 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 77. 51 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 10. 52 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 10. 53 Srov. KOLÁŘ, M., LÁTAL, T., a ČERMÁK, P., Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léčby, s. 11. 26

banálních, samoůzdravných infekcí, zatímco bylo v posledních letech přesvědčivě prokázáno, že ovlivnění jejich klinického průběhu antibiotickou léčbou je minimální nebo žádné. 54 2.7 Antibiotická politika Od počátku devadesátých let minulého století se problém antibiotické rezistence dostává za hranice nemocnic a jejich speciálních jednotek a s nečekanou dynamikou zasahuje bakteriální původce komunitních onemocnění. Multirezistentní infekce představuje výzvu pro léčbu i prevenci. Světová zdravotnická organizace reaguje na tuto situaci dokumentem WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. Ukazuje v něm základní způsoby řešení nepříznivé situace a doporučuje je. Také definuje pojem správná antibiotická praxe jako nákladově efektivní používání antibiotik, které dosahuje maximální léčebné účinky při minimální toxicitě a vývoji rezistence. Ministerstvem zdravotnictví byla vytvořena pracovní skupina, jejímž úkolem je příprava národního programu antibiotické politiky. Je tvořena odborníky z oblasti mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinických disciplín a veterinárního lékařství. Také jsou členy zástupci Ministerstva zdravotnictví a zemědělství. Účastní se evropských projektů European Antimicrobial Resistance Surveillance System a European Surveillance of Antibiotic Consumption, které sledují a hodnotí specifické epidemiologické parametry rezistence a spotřeby antibiotik. Dále se účastní intervenčních programů, ve kterých připravuje směrnice pro používání antibiotik, antibiotické programy v nemocnicích, preventivní kontrolu infekcí a nezávislé vzdělávání odborné i laické veřejnosti. 55 54 Srov. JINDRÁK, V., Hrozba antibiotické rezistence, příčiny, důsledky a možnosti kontroly. Zdravotnické noviny, Lékařské Listy, 2003, č.17, s. 32-34. 55 Srov. JINDRÁK, V., Hrozba antibiotické rezistence, příčiny, důsledky a možnosti kontroly. Zdravotnické noviny, Lékařské Listy, 2003, č.17, s. 32-34. 27

3 Metodika 3.1 Sběr informací Pro teoretickou část bakalářské práce jsem čerpala informace z odborné literatury uvedené v seznamu použité literatury a pramenů. V průzkumně-výzkumné části jsem sbírala informace pomocí dotazníků. Dotazník je měrný prostředek, pomocí kterého se zkoumají znalosti a názory lidí na vybrané jevy. Je tvořen skupinou připravených otázek, na které respondenti odpovídají písemně. Aby byl dotazník validní, musí být otázky jasné, srozumitelné, jednoznačně formulované a nesmí být sugestivní. Také musí obsahovat jasné pokyny k vyplnění. Položky by měly zjišťovat jen nezbytně nutné údaje. Výhodou je rychlé a ekonomické shromažďování dat od velkého počtu respondentů. Za výhodu považuji také anonymitu, která dovoluje respondentům větší otevřenost. Nevýhodou může být zkreslení odpovědí, protože respondenti odpovídají tak, jak sami sebe vidí nebo jak chtějí být viděni. Kromě nižší vypovídající schopnosti je také nutno počítat s menší návratností. 3.2 Charakteristika dotazníku Před zahájením vlastního průzkumu jsem nejprve provedla malou pilotní studii. Pět dotazníků jsem rozdala ve svém okolí. Na základě výsledků jsem provedla drobné úpravy ve formulaci otázek. V úvodní části dotazníku jsem se respondentům představila a požádala je o spolupráci. Vysvětlila jsem jim, že dotazník bude sloužit pouze jako podklad pro vypracování mé bakalářské práce. Zdůraznila jsem anonymitu dotazníku a uvedla pokyny pro vyplnění. Také jsem poděkovala za jejich čas a odpovědi. 28