AKTUÁLNÍ KDIGO GUIDELINES PRO LÉČENÍ ANÉMIE V HISTORICKÉM KONTEXTU A SE ZŘETELEM K PERITONEÁLNÍ DIALÝZE

AKTUÁLNÍ KDIGO GUIDELINES PRO LÉČENÍ ANÉMIE V HISTORICKÉM KONTEXTU A SE ZŘETELEM K PERITONEÁLNÍ DIALÝZE CURRENT KDIGO GUIDELINES FOR TREATMENT OF RENAL ANEMIA IN HISTORICAL CONTEXT WITH RESPECT TO PERITONEAL DIALYSIS SYLVIE OPATRNÁ I. interní klinika UK v Praze, LF a FN Plzeň Renální anémie je témìø nevyhnutelným pøíznakem chronického selhání ledvin. Hlavní pøíèinou je relativní nedostatek erytropoetinu, o její závažnosti rozhodují však i jiné faktory, napøíklad velikost zásob železa, pøítomnost zánìtu a infekce, hyperparathyreoidismus, velikost reziduální renální funkce, adekvátnost dialýzy a další. Renální anémie je pøíèinnì spojována napø. se sníženou výkonností, únavností, zimomøivostí, anorexií, nespavostí, depresemi, poruchou kognitivních funkcí, sníženým libidem, vznikem hypertrofie levé komory srdeèní a s problémy, které z ní vyplývají. Mnohé symptomy považované v minulosti za projevy urémie se ukázaly být dùsledkem renální anémie (Opatrná, 2000). SPECIFIKA RENÁLNÍ ANÉMIE PŘI PERITONEÁLNÍ DIALÝZE Renální anémie u nemocných léèených peritoneální dialýzou má nìkterá specifika. Ve srovnání s hemodialýzou, tj. dosud nejèastìjší náhradou ledvinných funkcí, je anémie pøi PD ménì vyjádøena. Uvažuje se o nìkolika pøíèinách pøíznivìjšího vlivu CAPD na anémii. Jednou z možností je hemokoncentrace. CAPD díky svému kontinuálnímu charakteru vede totiž na rozdíl od intermitentních metod ke konstantní ultrafiltraci a tedy ke snížení plazmatického objemu (Summerfield, 1983). Vìtšina studií však zjistila, že pokles plazmatického objemu je doprovázen reálným zmnožením masy erytrocytù, na kterém se zøejmì podílí nìkolik faktorù. Pøi CAPD mohou být odstraòovány uremické toxiny vìtší molekulové hmotnosti (500 2000 daltonù) než pøi konvenèní hemodialýze. Tím mùže být pøíznivì ovlivnìna jak erytropoéza, tak pøežívání erytrocytù. Existují literární údaje o tom, že pøi CAPD dochází ke zvýšení erytropoézy sekundárnì v dùsledku odstranìní inhibitorù tohoto procesu na úrovni kmenové buòky (Lamperi, 1983; Wideroe, 1983). Uremická krvácivá tendence je pøi CAPD dobøe korigována. Její zlepšení bylo pozorováno i u hemodialyzovaných nemocných po pøevedení na CAPD. Došlo ke zkrácení krvácivosti, zlepšení agregace trombocytù a zvýšení poètu trombocytù. Zkrácení krvácivosti nekorelovalo se zvýšením poètu trombocytù. Zlepšení funkcí trombocytù bylo pøipisováno vìtšímu odstraòování uremických toxinù støední molekulové hmotnosti a vylouèení vlivu heparinu (Arends, 1981). Pøi CAPD jsou také eliminované chronické krevní ztráty spojené s hemodialyzaèní procedurou (vyplývající ze ztrát krve zbývající po proceduøe v extrakorporálním obìhu), èímž je zlepšeno pøežívání erytrocytù, a navíc odpadají ztráty železa (Bargman, 1992). Erytrocyty PD pacientù jsou více odolné k oxidativnímu stresu (Lucchi, 2005) a jejich index rigidity je vyšší než u HD pacientù (Sotirakopoulos, 2004). Zásadním zjištìním pøi posuzování vztahu mezi stupnìm anémie a léèbou CAPD je prùkaz, že anémie závisí na úèinnosti oèišśování krve peritoneální dialýzou. Èím je úèinnost PD vyšší (posouzeno podle indexu celkového Kt/V), tím je anémie ménì vyjádøena, pøièemž koncentrace hemoglobinu pozitivnì koreluje nejen s peritoneální komponentou Kt/V, ale i s renální komponentou Kt/V, tedy reziduální renální funkcí (Opatrný, 1999). PD pacienti neléèení rekombinantním humánním erytropoetinem (EPO) vykazují signifikantnì vyšší plazmatické hladiny endogenního erytropoetinu než HD pacienti (Chandra, 1988). Uvažuje se zejména o dovu pøíèinách této skuteènosti, a to o tvorbì EPO peritoneálními makrofágy, AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2 45

event. zlepšení metabolizmu proteinù vedoucímu k vyšší biologické dostupnosti EPO. V další studii bylo upøesnìno, že EPO se nachází ve vypuštìném dialyzaèním roztoku v koncentraci 3,5 mu/ml a tato hladina nekoreluje s plazmatickou hladinou EPO. Dále byly izolovány peritoneální makrofágy z noèního vypuštìného dialyzátu a pìstovány in vitro v tkáòové kultuøe. V supernatantu této kultury byl nalezen erytropoetin. Tato studie tedy demonstrovala, že peritoneální makrofágy izolované od PD pacientù jsou schopny produkovat EPO in vitro (Chandra, 1993). Pøestože je anémie u nemocných na CAPD ménì vyjádøena, potøebuje s ohledem na souèasné léèebné standardy péèe vìtšina PD pacientù léèbu erytropoézu stimulujícími látkami (ESA), ovšem v menším procentu pøípadù a menšími dávkami než HD pacienti, jak vyplývá z øady mezinárodních i národních registrù i našeho registru dialyzovaných pacientù (Gilg, 2011; Snyder, 2004; Rychlík a Lopot, 2013). Podobnì jako u hemodialyzovaných byla i u peritoneálnì dialyzovaných po léèbì ESA zaznamenána zlepšená kvalita života (Evans, 1990). V souèasné dobì je dostupnost a léèba EPO/ESA pro nemocné s chronickým selháním ledvin již samozøejmostí i v našich podmínkách, což bohužel neplatilo vždy. Vzhledem k vysoké finanèní nároènosti, pøínosùm a rizikùm EPO/ESA léèby a nejasnostem kolem cílových hodnot hematokritu a hemoglobinu byla strategie a taktika léèby EPO/ESA pøedmìtem zájmu odborníkù, odborných spoleèností i státních regulaèních úøadù. Nadace pro nemoci ledvin ve Spojených státech (National Kidney Foundation, NKF) sestavila tým odborníkù, kteøí opakovanì vydávali Doporuèené postupy (Guidelines) pro léèbu anémie (v roce 1997, 2006, 2007 a 2012). Obsáhlý pøehledný èlánek zabývající se aktuálními Guidelines již byl v èeském písemnictví publikován (Ryšavá, 2013). Pøedmìtem pøedkládaného sdìlení je zasazení tìchto guidelines do historického kontextu a jejich rozbor se zøetelem k peritoneální dialýze, a to pouze kapitol týkajících se farmakoterapie tedy kapitola II: Užití železa k léèení anémie pøi chronickém onemocnìní ledvin, a kapitola III: Užití ESA a dalších látek k léèení anémie pøi chronickém onemocnìní ledvin. Svìtová nefrologická komunita dlouho tápala pøi snaze urèit, z jakého cílového hematokritu/hemoglobinu pøi léèbì EPO/ESA mají dialyzovaní nemocní a nemocní v predialýze nejvìtší užitek pøi nejmenším možném riziku nežádoucích úèinkù. Pøi registraci EPO úøadem pro kontrolu léèiv v USA (FDA) v roce 1989 byl jako cílový Htk zvolen 30 33 %, a to intuitivnì. Žádné medicínské dùkazy získané v randomizovaných, nejlépe i zaslepených a placebem kontrolovaných studiích nebyly v té dobì k dispozici. Po 23 letech intenzivního a kvalifikovaného výzkumného úsilí dávají Guidelines z roku 2012 tomuto doporuèení za pravdu. LÉČENÍ RENÁLNÍ ANÉMIE V ÉŘE PŘED DOSTUPNOSTÍ ERYTROPOETINU V éøe pøed ESA byly možnosti terapie renální anémie dialyzovaných omezené na krevní pøevody, pøípadnì podání androgenù. Dialyzovaní pacienti byli na svoji chronickou anémii adaptovaní, krevní pøevody byly tedy tehdy indikované pøi hematokritu 18 19 % a byly nutné pøibližnì v tøítýdenních až mìsíèních intervalech. Nesly s sebou pochopitelnì riziko infekce, senzibilizace, hemosiderózy a suprese kostní døenì se vznikem závislosti na transfúzích. Nìkterá pracovištì podávala v indikaci renální anémie androgeny s aplikací i.m. jedenkrát mìsíènì. Díky tomu bylo možno udržet hematokrit na hodnotì kolem 23 24 %, ovšem za cenu poškození jater. OBJEV ERYTHROPOETINU Eschbach a Adamson dokázali poèátkem 80. let minulého století, že infúze plazmy obohacené erytropoetinem anemické ovci s renální nedostateèností po 5/6 nefrektomii vede ke korekci anémie (Eschbach, 1984). První humánní klinická studie s rekombinantním humánním EPO zaèala v roce 1985 a o dva roky pozdìji byla publikována se závìrem, že podání EPO vede ke vzestupu hematokritu a tento je závislý na dávce (Eschbach, 1987). V roce 1989 v prosinci, tedy prakticky soubìžnì s tzv. sametovou revolucí v tehdejším Èeskoslovensku, byl rekombinatní humánní erytropoetin schválen FDA pro klinické užití a již za pùl roku poté bylo 65 % dialyzovaných pacientù v USA léèeno EPO. Nemocní již nepotøebovali krevní transfúze a skokovì se jim zvýšila kvalita života (v parametrech jako napøíklad více hladina energie a aktivity, lepší spánek, chuś k jídlu, ménì symptomù nemoci, vìtší spokojenost se životem a dalších). Øada nefrologù tehdy získala dojem, že s trochou nadsázky urémie = anémie. Nebylo však jasné, zda léèba EPO snižuje morbiditu a mortalitu. Svìtová nefrologická komunita dlouho tápala pøi snaze urèit, z jakého cílového hematokritu/hemoglobinu pøi léèbì EPO/ESA mají dialyzovaní nemocní a nemocní v predialýze nejvìtší užitek pøi nejmenším možném riziku nežádoucích úèinkù. VÝVOJ NÁZORŮ NA NEJVHODNĚJŠÍ CÍLOVÝ HEMATOKRIT/HEMOGLOBIN PŘI LÉČBĚ ESA Pøi registraci EPO úøadem pro kontrolu léèiv v USA (FDA) v roce 1989 byl jako cílový Htk zvolen 30 33 %, a to intuitivnì. Žádné medicínské dùkazy získané v randomizovaných, nejlépe i zaslepených a placebem kontrolovaných studiích nebyly v té dobì k dispozici. Podle observaèních studií a registrù byl vyšší hematokrit spojen s nižší mortalitou a morbiditou. První Doporuèení pro léèbu anémie vydané respektovanou Národní nadací pro choroby ledvin v USA z podnìtu iniciativy DOQI (Dialysis Outcome Quality Initiative) doporuèovalo jako cílový hematokrit 33 36 %, to bylo v roce 1997. Guidelines reprezentující evropský pohled vyšla v roce 2004 a doporuèovala cílový hemoglobin nad 110 g/l s tím, že horní mez má být volena individuálnì, m.j. v závislosti na komorbiditì (Locatelli, 2004). Nezodpovìzená však zùstávala otázka, zda by dialyzovaným pacientùm prospìla 46 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2

normální hodnota hematokritu. Na toto téma byla publikována øada menších studií, metodicky slabších (malý poèet pacientù, bez randomizace, krátká doba sledování). Je tøeba zdùraznit, že v nìkterých se již tehdy ukazovalo, že vysoký hematokrit je spojen m.j. s vyšším výskytem nefatálních infarktù myokardu, a proto nìkterá pracovištì, vèetnì napøíklad dialyzaèního centra ve FN Plzeò, o dosažení úplné korekce èerveného krevního obrazu podáním EPO neusilovala (z finanèních dùvodù to v ÈR ani nebylo dobøe možné). K vyjasnìní otázky normalizace hematokritu byla v USA pøipravena a již v roce 1993 zahájena randomizovaná studie Normal Hematocrit Cardiovascular Trial s cílem posoudit vliv normálního (42 %) oproti nízkému (30 %) hematokritu na morbiditu a mortalitu. Bylo do ní zaøazeno celkem 1233 hemodialyzovaných pacientù a reálný dosažený hematokrit èinil 40 % vs. 31 %. Studie musela být pøedèasnì ukonèena pro obavy o bezpeènost pacientù, neboś ve vìtvi s vysokým hematokritem byla pozorována zvýšená celková mortalita a též vyšší mortalita z kardiovaskulárních a infekèních pøíèin. Je nutno zdùraznit, že studie byla zastavena ještì pøedtím, než bylo dosaženo statistické významnosti zjišśovaných rozdílù (Besarab, 1998). Další menší, ale metodicky stejnì kvalitní studie s podobnými výsledky byla publikována v roce 2005 (Parfrey, 2005). Bylo v ní randomizováno 596 hemodialyzovaných pacientù do vìtve s vyšším (135 145, reálnì dosaženým 131 g/l) hemoglobinem a a nižším (95 115, reálnì dosaženým 108 g/l) hemoglobinem se závìrem, že vyšší hemoglobin je sice spojen s vyšší kvalitou života, souèasnì však též se zvýšeným rizikem cévní mozkové pøíhody (Parfrey, 2005). V roce 2006 byly výsledky tìchto studií zohlednìny v aktualizovaném vydání NKF KDOQI Guidelines, kde byl jako cíl pøi léèbì EPO doporuèen Hb nad 110 g/l s tím, že horní limit má být individualizován s ohledem na kvalitu života a komorbiditu (preexistující kardiovaskulární komorbidita zvyšuje riziko kardiovaskulárních pøíhod pøi vyšším Hb). Ani toto doporuèení však nebylo koneèné v roce 2006 vyšly další dvì studie, které vedly ke zmìnì Guidelines a klinické praxe. Šlo o studii CHOIR (Singh, 2006), ve které bylo randomizováno 1432 CKD pacientù do vìtve s vyšším (135, reálnì dosaženým 126 g/l) a nižším (130 g/l) hemoglobinem. Bylo nutno ji pøedèasnì ukonèit pro zvýšené riziko úmrtí a kardiovaskulární pøíhody ve vìtvi s vyšším hemoglobinem. Další byla evropská studie CREATE (Druecke, 2006), v rámci které bylo randomizováno 603 pacientù z predialýzy s CKD stádia 3 5 do vìtve k èasné léèbì EPO s vyšším (130 150, reálnì 135 g/l) hemoglobinem a záchranné léèbì s nižším (105 115, reálnì 116 g/l) hemoglobinem. Pøi vyšším hemoglobinu byla pozorována vyšší kvalita života, ale bohužel také trend ke zvýšení mortality a rychlejší progrese renální dysfunkce s nutností èasnìjšího zahájení dialýzy. Tyto dvì velké a nìkolik menších studií rozšíøily informace ohlednì klinicky dùležitých parametrù. Navíc byla publikována metaanalýza publikovaných studií, která rovnìž potvrzovala, že vysoký hemoglobin navozený EPO zvyšuje riziko iktu, hypertenze, trombózy cévního pøístupu, signifikantnì (o 17 %, p = 0,03) i riziko úmrtí, kardiovaskulární pøíhody a terminálního selhání ledvin s nutností zahájení dialyzaèního léèení (Phrommintkul, 2007). Guidelines bylo tedy nutno znovu pøehodnotit. Již v roce 2007 byla vydána aktualizovaná doporuèení (KDOQI, 2007), ve kterých byl zastropován horní limit cílové hodnoty hemoglobinu na hodnotu 120 g/l vzniklo tedy doporuèené rozmezí 110 120 g/l s tím, že koncentrace hemoglobinu 130 g/l nemá být v žádném pøípadì pøi léèbì EPO pøekroèena. Poselství této zmìny bylo jasné. Lékaøùm, kteøí jsou bezprostøednì zodpovìdní za péèi o dialyzované pacienty a EPO rutinnì používají, však také bylo jasné, že toto rozmezí je tak úzké, že není pøíliš reálné v nìm vìtšinu pacientù udržet, tato skuteènost však nic nemìnila na tom, že bylo žádoucí se o nìj snažit. Evropské stanovisko bylo prakticky totožné cílové hodnoty Hb mìly být obecnì v pásmu 110 120 g/l, aniž by byla pøekroèena hodnota hemoglobinu 130 g/l, souèasnì mìla být uvažována dávka ESA, jíž bylo k dosažení cílového Hb zapotøebí, protože již tehdy se ukazovalo, že vysoká dávka ESA mùže být riziková (Locatelli, 2009). Informace z tìchto studií vzbudily také zájem amerického Kongresu, protože léèba EPO byla velice nákladná a náklady za nepojištìné pacienty pøejímal stát (prostøednictvím Medicare a Medicaid). Byla m.j. podpoøena zmìna finanèní strategie ze strany plátcù zdravotní péèe pokud pacient napøíklad pøesáhl ve tøech po sobì jdoucích mìsících Hb 130 g/l, v tomto 3. mìsíci již náklady za ESA nebyly poskytovatelùm péèe plátcem uhrazeny. Americká Food and Drug Administration (FDA obdoba našeho SÚKL ) vydala tehdy (2007) black box warning, ve kterém stanovila cílové rozmezí Hb pøi podání EPO mezi 100 120 g/l s tím, že hodnota 130 g/l nemá být pøekroèena. FDA navíc na základì své vlastní analýzy studií US Normal Hematocrit a CHOIR zjistila, že v obou(!) vìtvích studie obou studií byl rychlý vzestup Hb spojen s nežádoucími úèinky (hypertenzní krize, trombóza píštìle, IM, iktus), a proto naøídila sledovat též rychlost vzestupu hemoglobinu za bezpeèný vzestup Hb lze považovat zvýšení o 5 g/l za týden, 20 g/l za mìsíc, pøièemž jako sweet spot byl definován vzestup Hb o 10 g/l za mìsíc. Toto doporuèení zùstává v platnosti až do souèasnosti a je obsaženo i v aktuálních KDIGO Guidelines 2012. Nejvìtší pøekvapení však mìlo teprve pøijít. V roce 2009 vyšla tiskem studie TREAT. Je to nejvìtší randomizovaná prospektivní studie na léèení renální anémie pomocí ESA u anemických pacientù s chronickým onemocnìním ledvin. Byla to studie, která nesrovnávala vyšší a nižší hemoglobin, ale EPO versus placebo s možností rescue záchranného podání EPO pøi poklesu Hb pod 90 g/l. Zkoumanou populací byli diabetici 2. typu s chronickým onemocnìním ledvin stádia 3 4, tedy pacienti v predialýze, jichž bylo zaøazeno celkem 4038. Randomizováni byli buïto k aktivní léèbì s cílovým hemoglobinem 130 g/l nebo k placebu s možností rescue léèby, reálnì dosažený Hb byl 125 vs. 106. Rozdíl v dosažených hladinách hemoglobinu nebyl tedy ve skuteènosti pøíliš AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2 47

veliký. U léèené skupiny se však ukázalo zvýšené riziko fatální nebo nefatální cévní mozkové pøíhody, vyšší riziko úmrtí na malignitu (u pacientù s anamnézou malignity; v post-hoc analýze) a vyšší riziko arteriálních nebo venózních tromboembolických pøíhod. Na druhou stranu je tøeba øíci, že léèení pacienti potøebovali ménì koronárních revaskularizací a vykazovali mírnì vyšší kvalitu života. Je tøeba zdùraznit, že léèená vìtev vyžadovala k dosažení cílového Hb neobvykle vysoké dávky EPO, což samo o sobì mùže nežádoucí úèinky vysvìtlovat, neboś vysoké dávky EPO jsou obvykle zapotøebí u polymorbidních pacientù (a tìmi diabetici 2. typu se selháním ledvin jistì jsou). Nadále zùstává otevøená otázka, zda tyto výsledky od pacientù v predialýze lze interpolovat na dialyzované pacienty. Jak na výsledky studie TREAT reagovali autoøi mezinárodních Guidelines? V roce 2010 bylo vydáno evropské stanovisko k cílovému hemoglobinu pøi léèení ESA, ve kterém pracovní skupina nadále zastává svùj názor z roku 2009, tedy že cílové hodnoty Hb mìly být obecnì v pásmu 110 120 g/l, aniž by byla pøekroèena hodnota hemoglobinu 130 g/l, souèasnì mìla být uvažována dávka EPO, jíž bylo k dosažení cílového Hb zapotøebí (Locatelli, 2010). Cílem zveøejnìní tohoto stanoviska bylo dát návod k interpretaci studie TREAT a k posouzení její relevantnosti s ohledem na doporuèené cílové hodnoty hemoglobinu pøi léèení ESA do doby, než vyjdou další KDIGO Guidelines pro anémii. Jejich zveøejnìní bylo oèekáváno v první polovinì roku 2011 (Locatelli, 2010). Vyšly však, jak známo, až na konci roku 2012 a strategii léèení anémie mìní. Již pøedtím však v roce 2011 vydala své stanovisko FDA, které navrhovalo pøestat pøi léèení ESA užívat pøístup založený na cílovém hemoglobinu, ale snažit se podáním ESA pouze o eliminaci nutnosti krevních transfúzí a pøi volbì cílového hemoglobinu balancovat prospìch a rizika ESA léèby u každého pacienta jednotlivì. AKTUÁLNÍ KDOQI GUIDELINES Z 2012 Terapie železem Pøedevším je upøednostòována nutnost korekce deficitu železa, což mùže snížit závažnost anémie i sníženou odpovìï na ESA. Pøíèinou deficitu železa u hemodialyzovaných jsou nejèastìji ztráty do trávicího traktu a mimotìlního obìhu, ale i èasté laboratorní odbìry a snížené vstøebávání perorálnì pøijímaného železa pøi souèasném léèení léky snižujícími kyselost žaludeèní šśávy a vazaèi fosfátù nebo v dùsledku inflamace. Cílem korekce deficitu železa je zajištìní adekvátních zásob železa v kostní døeni za pøedpokladu, že z toho bude mít pacient smysluplný klinický prospìch (eliminace transfúzí, zaléèení symptomatické anémie), tedy nikoliv pouze korekce laboratorní abnormality. Pøi pøedepisování suplementace železa je tøeba zvažovat potenciální výhody odstranìní potøeby krevních transfúzí a ESA preparátù a zaléèení symptomatické anémie oproti rizikùm anafylaktoidních a jiných akutních reakcí a neznámému riziku podávání železa parenterálnì v dlouhodobìjším horizontu. U anemických nefropatù ještì neléèných ESA je doporuèován terapeutický pokus podáním i.v. železa, pokud je žádoucí zvýšit koncentraci hemoglobinu bez podání ESA nebo pokud mají saturaci transferinu 30 % a ferritin 500 g/l/ml. Anemiètí pacienti s chronickou nefropatií již léèení ESA by mìli mít terapeutický pokus železem, pokud je u nich žádoucí zvýšit koncentraci hemoglobinu nebo snížit dávku ESA a jejich saturace transferinu je 30 % a ferritin 500 g/l/ml. V pøedchozích guidelines z roku 2006 byl pro PD pacienty doporuèován cílový feritin >100 ng/ml a saturace transferinu > 20 %. Zásoby železa by novì mìly být kontrolovány alespoò každé 3 mìsíce (odbìr krve na toto stanovení minimálnì s odstupem jednoho týdne po aplikaci i.v. železa). Co se týèe bezpeènosti podání, je pøi užití non-dextranového preparátu navrhováno monitorovat pacienta 60 minut po podání, pøi užití dextranového preparátu je toto doporuèováno (s úrovní dùkazu tøídy A, tedy nejvyšší, pro zajímavost v celé kapitole týkající se léèení železem dospìlých pacientù se dùkaz A vyskytuje pouze jedenkrát, právì v tomto pøípadì). Nedoporuèuje se podávat železo i.v. pøi systémové infekci nebo pokud je koncentrace feritinu > 500 ng/l. Je to snížené oproti pøedchozím Guidelines z roku 2006, které pøipouštìly rozmezí 500 800 ng/ml. Nutno zdùraznit, že se jedná o názor randomizované kontrolované studie neexistovaly pøed rokem 2006 a neexistují ani nyní. Zahájení léèby ESA Pøi zahajování léèení ESA zdùrazòují nové Guidelines zodpovìdnost lékaøe pøi zvažování prospìchu (eliminace transfúzí, symptomù v dùsledku anémie) oproti rizikùm (cévní mozková pøíhoda, ztráta cévního pøístupu, hypertenze, hypertenzní krize ). Dále doporuèuji velkou obezøetnost pøi užití ESA (pokud vùbec) u CKD pacientù s aktivní malignitou, zejména pokud lze oèekávat její vyléèení, dále pøi anamnéze cévní mozkové pøíhody a malignity. U dialyzovaných pacientù je navrhováno zahájit ESA pøi koncentraci hemoglobinu mezi 90 a 100 g/l tak, aby hemoglobin neklesl pod 90 g/l. Je rozumné léèbu individualizovat, neboś nìkteøí pacienti mohou zaznamenat zlepšení kvality života pøi Hb nad 100 g/l a je u nich možno tedy podání ESA zahájit døíve. Udržovací léèba ESA Co se týèe udržovací léèby, je navrhováno neužívat ESA k udržení koncentrace hemoglobinu nad 115 g/l to je tedy zatím historicky nejnižší cílová hodnota. Souèasnì však Guidelines pøipouštìjí, že nìkteøí pacienti mohou pozorovat zlepšení kvality života pøi vyšších hladinách hemoglobinu, a proto je nutné u nich léèbu individualizovat za pøedpokladu, že jsou pøipraveni akceptovat riziko, které je s vyšším hemoglobinem spojené. Co se týèe PD pacientù, je tøeba v této souvislosti zmínit studii Li (2004), která zjistila, že PD pacienti s DM, kteøí mají hemoglobin nad 120 g/l, mìli sníženou incidenci hospitalizací. Guidelines znovu stejnì jako pøedchozí verze explicitnì odrazují od toho, aby bylo ESA užíváno ke zvýšení Hb nad hodnotu 130 g/l. 48 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2

Co se týèe zpùsobu podání, je pro pacienty léèené peritoneální dialýzou doporuèeno podávat EPO/ESA preparáty subkutánnì, pøestože u stabilních pacientù se stabilní dávkou ESA podávaného v mìsíèních intervalech (tedy pøi mìsíèních kontrolách) by bylo jistì možné podání intravenózní, hned po odbìru krve na laboratorní vyšetøení. Preparáty ESA lze u PD pacientù s výhodou využít. Varování pøed vysokými dávkami ESA Aktuální KDIGO Guidelines varují (podobnì jako evropské z roku 2010) pøed užíváním vysokých dávek ESA. Nemìla by být pøekroèena dávka erytropoetinu 300 IU/ kg/týden (tedy cca 20 000 IU/týden pro 70kg pacienta) nebo 1,5 g/kg darbepoetin týdnì (tedy 100 g darbepoetinu pro cca 70 kg pacienta týdnì) nebo ekvivalent této dávky pro peginesatide. Kromì již výše zmínìné studie TREAT se vztah mezi vysokou dávkou ESA a vyšším rizikem úmrtí ukázal i v dalších studiích (Regidor, 2006; Duong, 2012). Naopak vyšší spontánní hemoglobin (bez léèby ESA) riziko úmrtí nezvyšuje (Goodkin, 2011). Lze tato èísla extrapolovat i pro populaci peritoneálnì dialyzovaných pacientù? Odpovìï naznaèuje studie Duonga (2012). Tato studie zkoumala mortalitu ve vztahu k odpovìdi na dávku ESA u 139 103 hemodialyzovaných a 10 527 peritoneálnì dialyzovaných pacientù. Uvažovaná týdenní dávka ESA byla spoèítána jako ètvrtletní prùmìr. HD pacienti byli podle týdenní dávky ESA rozdìleni do ètyø kategorií (pod 10 000 IU, 10 20 000, 20 000 30 000 a nad 30 000 IU). PD pacienti potøebovali k dosažení stejného hemoglobinu ménì než tøetinové dávky ESA a byli proto rozdìleni do kategorií pod 3000 IU ESA týdnì, dále 3000 6000, 6000 9000 a nad 9000 IU ESA týdnì. V tomto rozmezí nebyl u PD pacientù pozorován vzestup v mortalitì ze všech pøíèin a podobný trend byl zjištìn i u kardiovaskulární mortality. Teprve pokud byla porovnávána mortalita ze všech i kardiovaskulárních pøíèin u PD pacientù s týdenní dávkou ESA nad 10 000, 15 000 a 20 000 IU vs. pod 10 000, bylo zjištìno zvyšování mortality o 4, 30 a 28 %. Dodateèné analýzy potvrdily, že PD pacienti s týdenní dávkou ESA nad 15 000 IU mají vyšší mortalitu než pacienti s týdenní dávkou ESA pod 15 000 IU, a proto je tøeba vìtší obezøetnosti. U HD pacientù se mortalita zvyšuje lineárnì, napøíè všemi kategoriemi týdenní dávky ESA. LITERATURA 1. Opatrná S. Vybrané aspekty metabolismu nemocných léèených kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou. Doktorská dizertaèní práce, Univerzita Karlova v Praze, Lékaøská fakulta v Plzni, 2000. 2. Summerfield G, Bellingham A, Manlove L et al. Erythrocyte metabolism in patients on haemodialysis and continuous ambulatory peritoenal dialysis. Clin Sci 1983; 62:50-52. 3. Lamperi S, Carozzi S, Icardi A. In vitro and In vido studies of erythropoiesis during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit dial Bull 1983;3:94-96. 4. Wideroe TE, Sanengen T, Halvorsen S. Erythropoietin and uremic toxicity during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Kidney Int 1983;24:208-217. 5. Arends J, Krediet R, Boeschoten E et al. Improvement of bleeding time, platelet aggregation and platelet count during CAPD treatment. Proc Eur Dial Trans Assoc 191+18:280-285. 6. Bargman JM, Oreopoulos DG. Complications other than peritonitis or those related to the catheter and the fate of uremic organ dysfunction in patients receiving peritoneal dialysis. In: Nolph KD. Peritoneal dialysis. Dordrecht, Boston, London. Kluwer Academic Publishers 1990;289-310. 7. Lucchi L, Bergamini S, Iannone A et al. Erythrocyte susceptibility to oxidative stress in chronic renal failure patients under different substitutive treatments. Artif Organs 2005, 29:67-72. 8. Sotirakopoulos N, Tsitsios T, Stambolidou M et al. The red blood cell deformability in patients suffering from end stage renal failure on hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis. Ren Fail 2004; 26: 179-183. 9. Opatrný K, Opatrná S, Šefrna F, Wirth J. The Anemia in Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis Patients Is Related to Kt/V Index. Artificial Organs 1999;24:65-69. 10. Gilg J, Webb L, Feest T et al. UK Renal Registry 13 th Annual Report 2010, charter 9. Haemoglobin, ferritin and erythropoietin amongst UK adult dialysis patients in 2009: national and centre-specific analyses. Nephron Clin Pract 2011: 119: 149-177. 11. Snyder JJ, Foley R, Gilbertson DT. Hemoglobin levels and erythropoietin doses in hemodialysis: and peritoneal dialysis patients in the United States. J Am Soc Nephrol 2004, 15: 174-179. 12. Rychlík I, Lopot F. Registr dialyzovaných pacientù v ÈR: http://www.nefrol.cz/resources/upload/data/368_ Prehled_zakl_udaju2012.pdf; navštíveno 28/5/2013. 13. Chandra M, Clemons GK, Mc Vicar M et al. Serum erythropoietin levels and hematokrit in end-stage renal desease: Influence of the mod of dialysis. Am J Kidney Dis 1988;12:208-2013. 14. Chandra M, Clemons GK, Salev I et al. Intraperitoneal production of erythropoietin with continous ambulatory peritoneal dialysis. Pediatr nephrol 1993;7:281-283. 15. Evans RW, Rader B, Manninen DL. The quality of life of hemodialysis recipients treated with recombinant human erythropoietin. Cooperative Multicenter EPO Clinical Trial Group. JAMA 1990;263:825-830. 16. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease, Kidney Int 2012;2:279-335. 17. Ryšavá R. KDIGO doporuèení pro diagnostiku a léèbu anémie u nemocných s CKD: komentovaný návod pro klinickou praxi. Aktuality v nefrologii 2012;4:118-127. 18. NKF-DOQI Clinical practice guidelines for the traetment of anemia of chronic renal failure. National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997;4:192-240. 19. Eschbach JW, Mladenovic J, Garcia JF et al. The anemia of chronic renal failure in sheep. Response to erythropoietinrich plasma in vivo. J Clin Invest 1984; 74:434-441. 20. Eschbach JW, Edrie JC, Downing MR et al. Correction of the anemia of end-stage renal dinase with recombinant human erythropoietin: results from a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 1987;316:73-78. 21. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. European Best Practice Guidelines Working group Vevised Europea Best Practice Guidelines for the Management of anaemia in patiens with chronic renal silure. Nephrol Dial Transplant 2004, 19 ii1-ii47. 22. Besarab A, Bolton WK, Browne JK et al. The effects of normal as compared with low hematokrit values in patiens with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. NEJM 1998. AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2 49

23. Parfrey PS, Foley RN, Wittreich BH et al. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients withou symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2180-2189. 24. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;47:S16-85. 25. Singh AK, Szczech LA, Tang KL et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085-2089. 26. Drucke TB, Locatelli F, Clyne N et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney diseas and anemia. N Engl J Med 2006;355:2071-2084. 27. Phrommintkul A, Haas SJ, Elsik M et al. Mortality and target hemoglobin concentrations in anemic patients with chronic kidney dinase treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007;369:381-388. 28. KDOQI clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis 2007;3:471-530. 29. Locatelli F, Covic A, Eckardt KU et al. ERA-EDTA ERBP Advisory Board: Aneamia management in patiens with chronic kidney diseas.: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 348-354. 30. Locatelli F, Aljama P, Canaud B, Covic A et al. Target hemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) study. Nephrol Dial Transplant 2010, 25, 2846-2850. 31. Li S, Foley R, Collins AJ. Anemia, hospitalization, and mortality in patients receiving peritoneal dialysis in the United States. Kidney Int 2004;65:1864-1869. 32. Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP et al. Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. JASN 2006; 17: 1181-1191. 33. Duong U, Kalantar-Zadeh K, Molnar MZ et al. Mortality associated with Dose Response of Erythropoiesis-stimulating agents in hemodialysis versus peritoneal dialysis patients. Am. Journal of Nephrology 2012, 335, DOI:10.1159/000335685. 34. Goodkin DA, Fuller DS, Robinson BM et al. Naturally Occurring Hemoglobin Concentration Does Not Increase Mortality among Hemodialysis Patients. JASN 2011;22:358-365. Pøedneseno na 8. sympoziu o peritoneální dialýze pracovišś Èech a Moravy praxe a nové trendy, 27. bøezna 2013. prof. MUDr. Sylvie Opatrná, Ph.D. I. interní klinika UK v Praze, LF a FN Plzeò Alej Svobody 80 304 60 Plzeò e-mail: opatrna@fnplzen.cz 50 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK 19 2013 ČÍSLO 2