Toxikodynamika toxikodynamika (řec. δίνευω = pohánět, točit) interakce xenobiotika s cílovým místem (buňkou, receptorem) biologická odpověď jak xenobiotikum působí na organismus toxický účinek nespecifický obecné chemické působení destrukce organely / buňky / organismu specifický specifická reakce s biomolekulami ovlivnění fyziologické rovnováhy organismu Toxikodynamika specifická xenobiotika (angl. ultimate toxicant) 1
Toxikodynamika místem specifického toxického účinku část buňky (organela) Toxikodynamika resp. biochemický cyklus O F O O O O O HO As 3+OH OH 2
Toxikodynamika stupeň poškození buňky cytopatický účinek zásah jen do některého pochodu cytostatický účinek znemožněna reprodukce a dělení cytotoxický účinek usmrcení buňky odolnost buněk různých tkání je různá (regenerace) různá odolnost buněk téhož druhu stadium buněčného cyklu genetické odchylky (vznik rezistence, např. antibiotika) 3
Nekovalentní interakce reversibilní vznik mezimolekulových komplexů, např. vazba strychninu na glycinový receptor interkalace akridinu do DNA interakce elektrostatické hydrofobní přenos náboje sterická repulze Elektrostatické interakce iont iont, dipól iont, dipól dipól elektrostatické přitahování opačně nabitých pólů molekul (E p 1/r 3 ) uplatnění v polárních molekulách 4
dipól indukovaný dipól (Londonovy dispersní síly) indukce vlivem elektrického pole permanentního dipólu (E p 1/r 6 ) nepolární struktury vodíková vazba (vodíkový můstek) interakce dipól dipól u sloučenin s vodíkem vázaným k elektronegativnímu prvku (P, O, N) výjimečná vlastnost vodíku význam ve stabilizaci prostorových struktur proteinů, DNA, apod. 5
Hydrofobní interakce nepolární části molekul se ve vodném prostředí shlukují zvýšení entropie systému uplatnění transport do / přes membrány hydrofobní kapsy uvnitř molekul bílkovin rozpustných ve vodě Vazba s přenosem náboje (CT charge transfer) vznik mezi dvojicí donor elektronů akceptor elektronů energií se blíží k vazbě kovalentní hypotéza kancerogeneze sandwichové komplexy DNA Interkalace pyrenu do DNA 6
Sterická repulse přispívá ke zvláště specifickým interakcím Koordinační vazba elektronový pár donoru (O, N, S) sdílen anorganickým kationem (Fe, Cu, Co) význam u sloučenin s porfyrinovým kruhem (hem) 7
Kovalentní interakce prakticky ireversibilní vazba elektrofilních/nukleofilních látek (radikálů) na nukleofilní/elektrofilní atomy cílem DNA, biomolekuly (skupiny SH enzymů) FUNKCE CÍLOVÉHO MÍSTA buněčná regulace /signalizace buněčné funkce dysregulace genové exprese dysregulace buněčných signálů poškození vnitřní funkce dělení buněk kancerogenese, teratogenita apoptóza atrofie tkání syntéza proteinů např. nefunkční neurosvalový přenos třas, křeč, arytmie narkóza, paralýza poškození ATP syntézy Ca 2+ regulace poškození / smrt buňky syntézy proteinů membránových funkcí poškození poškození funkcí systémů, např. vnější funkce hemostáze krvácení 8
teorie: zámek klíč (ruka klika) receptor proteinová struktura nese specifické vazebné místo (ligand) umožňující navázat transmiter, molekulu určitých vlastností (tvaru) po vazbě transmiteru změní konformaci ( funkční stav), změna nějaké buněčné funkce specifická odpověď R + X [R X] odpověď Iontové kanály řízené ligandem (ionotropní) receptor GABA ( -aminomáselná kyselina), glutamátový, serotoninový, aj. nikotinový acetylcholinový receptor nervosvalové ploténky reguluje rychlé pohyby kosterního svalstva umožňuje prostup Na +, K + : Ach + receptor prostup Na + změna akčního potenciálu kontrakce svalu 9
xenobiotika: vazba na -, - podjednotky, blokace kanálu, vazba na vnější vazebná místa délka trvání účinku Srovnání strukturních vzorců transmiterů nikotinového acetylcholinového receptoru 10
spřažené s G-proteinem (metabolotropní) receptory pro adrenalin, dopamin, histamin aj. mechanismus přenosu signálu efektorové proteiny adenylátcyklasa glykogenolýza, lipolýza, aktivace Ca 2+ kanálů fosfolipasa C kontrakce hladkých svalů, žlázová sekrece otvírač iontových kanálů 11
s tyrokynázovou aktivitou receptory pro insulin, růstové faktory, aj. přenos signálu přes buněčnou membránu: fosforylace buněčných proteinů stimulace procesů, např. transportu glukosy, syntéza enzymů apod. regulující proteosyntézu (transkripci DNA) receptory pro steroidní hormony a hormony štítné žlázy 12
Agonisté / antagonisté / inhibitory agonisté (= transmitery) chemické látky, které mají vysokou afinitu k receptoru aktivují receptorový protein vnitřní aktivita ( síla aktivace ) se může lišit antagonisté chemické látky, které se reversibilně vážou na receptor neaktivují receptorový protein blokují vazebná místa, proto aktivita vyvolaná agonistou je nižší (kompetitivní antagonismus) 13
inhibitory chemické látky, které se irreversibilně vážou na receptor a trvale blokují vazebná místa např. vazba těžkých kovů na SH skupiny 14