Radioterapie v léčbě nádorů prsu.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD Ústav radiologických metod Marta Klváčková Radioterapie v léčbě nádorů prsu. Bakalářská práce Vedoucí práce: MUDr. Yvona Klementová Olomouc 2012

Prohlašuji, ţe jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně a pouţila jen uvedené bibliografické a elektronické zdroje. Souhlasím s tím, aby byla práce pouţita ke studijním účelům Fakulty zdravotnických věd Univerzity Palackého v Olomouci Olomouc 10. května 2012. podpis

Děkuji MUDr. Yvoně Klementové, za laskavé vedení, cenné připomínky a rady při zpracování této bakalářské práce.

Anotace Název práce: Radioterapie v léčbě nádorů prsu. Název práce v AJ: Radiotherapy in the treatment of breast cancer. Datum zadání: 2011-11-03 Datum odevzdání: 2012-05-11 Vysoká škola, fakulta, ústav: Univerzita Palackého v Olomouci Fakulta zdravotnických věd Ústav radiologických metod Autor práce: Marta Klváčková Vedoucí práce: MUDr. Yvona Klementová Oponent práce: MUDr. David Vrána, Ph.D Abstrakt v ČJ Bakalářská práce se zabývá problematikou nádorového onemocnění prsu a zejména její léčbou zářením. Informace byly vyhledány v českých periodikách od roku 1999 do roku 2011. Zkoumaným problémem práce je:,,jaké informace byly publikovány o radioterapii v léčbě nádoru prsu? Cílem práce je rozšířit poznatky o radioterapii nádoru prsu a zaměřit se na brachyterapii. Poznatky nutné pro tvorbu práce jsou dohledány v periodikách Radiační onkologie, Onkologická péče, Postgraduální medicína, Onkologie, Rozhledy v chirurgii, Klinická onkologie, Praktická radiologie. Abstrakt v AJ Bachelor's thesis focuses on the issue of breast tumor disease and especially on the radiation therapy treatment. Information has been searched in Czech journals since the year 1999 to 2011. Thesis examinates the problem of:,,what information has been published about radiation therapy? The aim of the thesis is to expand the knowledge of breast tumor radiation therapy and focused on the brachytherapy. Findings which are necessary for a formation of the thesis are taken from the Radiation Oncology

journal, Oncology Care journal, Postgraduate Medicine journal, Oncology journal, Surgery Prospekts journal, Clinical Oncology journal, Practical Radiology journal. Klíčová slova v ČJ: radioterapie, karcinom, prso, léčba, brachyterapie. Klíčová slova v AJ: radiotherapy, carcinoma, breast, therapy, brachytherapy. Rozsah: 34 stran

OBSAH ÚVOD... 8 1 CHARAKTERISTIKA NÁDORU PRSU... 9 1.1 Epidemiologie... 9 1.2 Patologie... 9 1.3 Rizikové faktory... 11 1.4 Diagnostika... 12 1.4.1 Klinické příznaky... 12 1.4.2 Zobrazovací metody... 12 1.4.3 Histopatologické vyšetření vzorku... 13 1.5 TMN a ptnm klasifikace nádoru prsu... 13 1.6 Histopatologický grading... 14 2 TERAPIE NÁDORU PRSU... 17 2.1 Chirurgická léčba... 18 2.2 Hormonální léčba... 18 2.3 Biologická léčba... 19 2.4 Chemoterapie... 20 3 RADIOTERAPIE... 21 3.1 Indikace k radioterapii... 21 3.2 Rozdělení radioterapie... 21 3.3 Zdroje ionizujícího záření... 22 3.4 Plánování radioterapie... 23 3.5 Cílové objemy... 23 3.6 Ozařovací objemy... 24 3.7 Frakcionace a dávka záření... 25 3.8 Ozařovací poloha pacienta... 26 3.9 Neţádoucí účinky radioterapie... 26 3.10 Kritické orgány... 27 4 BRACHYTERAPIE... 28 4.1 Historie brachyterapie... 28 4.2 Zdroje záření-obecně... 28 4.3 Indikace k brachyterapii... 28

4.4 Příprava u brachyterapie... 29 4.5 Stanovení dávky... 29 4.6 Vlastní provedení brachyterapie... 29 4.7 Výhody a nevýhody brachyterapie... 30 ZÁVĚR... 32 BIBLIOGRAFICKÉ CITACE... 33

ÚVOD K vypracování bakalářské práce jsem si zvolila téma,,radioterapie v léčbě nádoru prsu. Nádorové onemocnění prsu se řadí mezi nejčastější maligní onemocnění u ţen v ČR. Počet nově zjištěných onemocnění se rok od roku zvyšuje a to zejména kvůli zlepšenému screeningu a také vzrůstajícímu výskytu u mladších ţen. Hlavním důvodem selhání léčby je především pozdní diagnostika. U tohoto onemocnění je tedy důleţitá nejen prevence, ale i včasná diagnostika a odpovídající léčba. Prvním cílem bakalářské práce je poukázat na problematiku nádorového onemocnění prsu a zejména na její léčbu zářením-radioterapií. U léčby nádoru prsu hraje důleţitou roli radioterapie, která patří mezí základní modality v léčbě nádoru prsu. Radioterapie vyuţívá ionizujícího záření, a tím léčí zhoubné i nezhoubné nádory. Na plánování a provedením radioterapie spolupracuje mnoho odborníků, jako jsou lékaři, fyzici, radiologičtí asistenti a mnoho dalších. Druhým cílem bakalářské práce je informovat o způsobu ozařování nádoru prsu pomocí brachyterapie. Brachyterapie je metoda, kdy se zdroj záření přivádí přímo do nádorového loţiska, anebo do jeho těsné blízkosti. Tento způsob ozařování je většinou indikován jako doplňující k zevní radioterapii. 8

1 CHARAKTERISTIKA NÁDORU PRSU Pod pojem karcinom prsu zahrnujeme řadu různých nádorů, které pojí primární lokalizace v prsu, ale mohou mít zcela jinou biologickou charakteristiku, genetickou výbavu i klinický průběh. Stále se hledají a nalézají nové léky, přesnější diagnostické metody i léčebné strategie. Poměrně rozsáhlé moţnosti léčebných metod a jejich správná aplikace je předpokladem k poţadovanému ovlivnění nemoci, s cílem úplného uzdravení nebo alespoň k významnému prodlouţení ţivota v dobré kvalitě. Důleţitou podmínkou pro úspěšné zvládnutí nemoci je i citlivý přístup k pacientce, která je pod tlakem šokující zprávy o své nemoci a potřebuje mnoţství informací, aby se mohla správně spolurozhodovat. (18) 1.1 Epidemiologie Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u ţen. Počet onemocnění v posledních desetiletí stále stoupá. Incidence v rozvinutých zemích jako je USA, Švédsko, Velká Britanie se kaţdoročně zvyšuje. Nejniţší je v jihozápadní Asii a Africe. Mortalita v České republice je na stálé úrovni, coţ je prakticky poloviční hodnota incidence. Úbytek mortality je přikládán zavedení mammografického screeningu a tím zachycení častějších stádií onemocnění a systémovou adjuvantní léčbou. Incidence nádoru prsu se zvyšuje s věkem. Výraznější zvýšení je kolem 40. a 45. roku. V mladší věkové skupině kolem 20. roku ţivota ţeny jsou nádory vzácné, ale pokud se vyskytnou, mají horší prognózu a bývají multifokální. (15) 1.2 Patologie Duktální karcinom. Nachází se v duktálním systému mléčné ţlázy. Objevuje se u ţen po menopauze a častěji recidivuje. (17) Představuje 70-85% karcinomů prsu. Tvoří špatně ohraničený útvar, kdy je konzistence závislá na mnoţství fibrózní tkáně. Velikost je rozdílná od nádorů 9

do velikosti centimetru aţ po rozšíření po infiltraci prsu. Metastazuje nejčastěji do kostí a plic. (15) Lobulární karcinom. Vzniká v prsních lalůčcích a není dobře detekovaný při mamografii. Častěji ho nalezneme u ţen před menopauzou. (17) Vyskytuje se asi v 10-14% všech karcinomů prsu. V okolní tkáni je více tuţší a bývá většinou multicentrický. Metastazuje především do meningeálních prostor CNS a můţe také metastazovat do ovarií a dělohy. (15) Tubulární karcinom. Obsahuje neoplastické elementy, které jsou podobné fyziologickému duktálnímu systému. Často jde o dobře diferencovaný nádor a kalcifikace jsou přítomny v 50%. Nádor má dobrou prognózu, pokud velikost nepřesahuje 1cm. (15) Medulární karcinom. Tvoří asi 5-7% karcinomů prsu. Útvar je dobře ohraničený a bývá někdy zaměňován za fibroadenom. Prognóza tohoto nádoru je velmi dobrá, pokud jde o karcinom do 3 cm a bez postiţení LU. (15) Mucinózní karcinom. Neboli také koloidní, ţelatinózní, myxomatózní a mukoidní karcinom. Jeho frekvence výskytu je kolem 3-6% všech karcinomů prsu. Karcinom je měkký a je dobře ohraničený od okolní tkáně. (15) Papilární karcinom. Tento nádor není aţ tak běţný a objevuje se nejčastěji aţ v postmenopauzním období. Výskyt tvoří 1-3% všech karcinomů prsu. Jeho struktura je dobře ohraničená a můţou se zde objevovat cysty. Hlavním symptomem bývá výtok z bradavky, ale jeho prognóza bývá dobrá. (15) 10

Pagetův karcinom. Neboli Pagetova nemoc. Karcinom je charakterizován svěděním či pálením bradavky. Přítomny jsou Pagetovy buňky, které jsou světlé se značnou cytoplazmou a větším jádrem. Tvoří asi jen 1% všech karcinomů prsu. Většinou je léčen a diagnostikován jako ekzém nebo infekce. (15) Inflamatorní (zánětlivý) karcinom. Představuje 3% všech karcinomů prsu. Tento typ nádoru jeví nejmalignější vlastnosti. Mezi příznaky patří zvětšení prsu, erytém, edém kůţe a zvýšení lokální teploty. Šíří se LU. Prognóza tohoto typu nádoru je velmi váţná, díky svému časnému metastazování. (15) Metastatický karcinom. Nejčastěji metastazují do prsu karcinomy plic, maligní melanomy, střevní karcinoidy, karcinomy močového měchýře a děloţního hrdla, a také non-hodgkinské lymfomy. (15) 1.3 Rizikové faktory Etiopatogeneze u nádoru prsu není úplně známa. Jsou známy, ale rizikové faktory, které souvisí se vznikem této choroby. (1) Prvním faktorem je pohlaví, kdy poměr ţena : muţ je 135 : 1. Příčinou jsou endogenní hormony, jako je estradiol, estron, progesteron a prolaktin. Druhým činitelem je věk, kdy ţena v 50. roku ţivota má celodoţivotní riziko vývoje karcinomu prsu 7-10%. Třetím faktorem bývá rodinná anamnéza výskytu karcinomu prsu, kdy u přímého příbuzného se zvyšuje riziko 2-3 násobně. U nepřímých příbuzných jako je babička a teta se riziko zvyšuje jen nepatrně. Čtvrtým faktorem je alkohol, který mírně zesiluje riziko karcinomu prsu, ale ne přímým mechanismem. Dalším rizikem je kouření cigaret, i kdyţ na rozdíl od karcinomu plic není aţ tak významné. Mezi další rizikové faktory řadíme anamnézu Hodgkinovy choroby a gynekologické neoplazie. Jako druhotný nádor bývá ve 42% kontralaterální prs, dále ve 14% tlusté střevo, v 8% ovarium a v 7% endometrium. (15) 11

1.4 Diagnostika 1.4.1 Klinické příznaky rezistence v prsu, retrakce bradavky, která dříve nebyla, patologická sekrece z bradavky, retrakce kůţe, zesílení a zarudnutí kůţe, zduření spádových lymfatických uzlin v axile. (15) 1.4.2 Zobrazovací metody Mammografie, která se dělí na mammografii klinickou (diagnostickou) a na mammografii screeningovou. Klinická mammografie se pouţívá k vyšetření léze prsu u symptomatických ţen. Screeningová mamografie se řadí mezi preventivní vyšetření s cílem záchytu karcinomu prsu v časných stádiích. Snímkování se provádí na mamografickém přístroji a snímkují se oba prsy ve dvou projekcích. Na snímku je zachycen celý prs a část podpaţí. Toto vyšetření se většinou neprovádí u mladých ţen, u kterých bývá prsní ţláza více hutná. (17), (15) Ultrasonografie je doplňkové vyšetření dobře diferencující solidní i cystické léze. Vhodná je především pro ţeny s nápadnými fibrozními změnami a v mladším věku. Velkou výhodou ultrasonografie je oproti mamografie v tom, ţe nezatěţuje lidský organismus ionizujícím zářením. Pouţívá se také především u zaměření loţisek při bioptickém odběru tkáně. (17), (15) Dalšími metodami je magnetická rezonance u ţen s těţkými dysplaziemi, diagnostika multifokality, multicentricity, vyšetření parenchymu po rekonstrukční operaci. Magnetická rezonance se také častěji vyuţívá u mladých ţen díky tomu, ţe nezatěţuje lidský organismus ionizujícím zářením jako ultrazvuk. Výpočetní 12

tomografie (CT) slouţí k vyloučení vzdálených metastáz a posouzení vztahu primárního nádoru k jiným tkáním. (17), (15) 1.4.3 Histopatologické vyšetření vzorku Základní metodou stanovení definitivní diagnózy karcinomu prsu je punkční biopsie tlustou jehlou a obvykle bioptickým,,dělem. Cílem je odebrat dostatečné mnoţství tkáně k důkladnému histopatologickému vyšetření. Další metodou je punkční biopsie, která se provádí pod ultrasonografickým nebo mamografickým zaměřením. Mezi další techniky odebírání vzorku z tkáně prsu se provádí vakuová biopsie, která se provádí pomocí podtlaku v jehle. V současné době se provádí histologické vyšetření k určení typu nádoru a jeho diferenciace, ale také stavu HER-2/ neu receptoru. (17), (15) 1.5 TMN a ptnm klasifikace nádoru prsu Rozsah onemocnění karcinomu prsu určujeme podle klasifikace TMN a ptmn. (10) T (TUMOR) označuje velikost primárního nádoru prsu. Velikost tumoru se určuje palpačně nebo pomocí zobrazovacích metod jako je mamografie nebo ultrazvuk. pt klasifikace je dána velikostí nádoru zjištěná při definitivním zpracování vzorku patologem po operačním zákroku. Dává nám údaje o invazivní sloţce nádoru. (1) N (NODULI) Určuje stav uzlin. Uzliny mohou být hmatné a postiţené metastázami. Nutné je určit jejich velikost a vztah k okolí. Jejich stav se určuje palpačně nebo pomocí ultrazvuku. pn určuje histologické vyšetření uzlin pooperačně. Standardem je vyšetření alespoň 6 a více uzlin, anebo vyšetření alespoň jedné sentinelové uzliny. (1) M (METASTÁZA) označuje přítomnost nebo nepřítomnost vzdálených metastáz. U karcinomu prsu je za vzdálené metastázy povaţováno i postiţení 13

stejnostranných nadklíčkových uzlin. Specifikují se podle lokalizace. K jejich zjištění či vyloučení jsou indikována další vyšetření. Mezi základní vyšetření patří rentgenový snímek hrudníku, scintigrafie skeletu i ultrazvuk břicha. pm klasifikace odpovídá M klasifikaci. (1) 1.6 Histopatologický grading Histologický grading G označuje proliferaci aktivní buňky a diferenciační stupeň. Určuje se na základě kriterií jako je tvorba tubulárních struktur, četnost mitóz a změna velikosti jader. G1 - jsou zde jádra zhruba se stejnou velikostí, mitózy chybí nebo jsou jen ojediněle, je to dobře diferencovaný nádor, má zachovanou tvorbu tubulárních struktur. G2 - je mezistupeň mezi G1 a G3. G3 - jsou zde výrazné změny jaderné velikosti, vysoká četnost mitóz, výrazné anaplastické rysy, chybí tvorba tubulárních struktur. (12) 14

Tab. 1 - Klasifikace TMN nádoru prsu T PRIMÁRNÍ TUMOR Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 primární nádor nelze hodnotit bez známek primárního nádoru karcinom in situ intraduktální nebo lobulární karcinom in situ nebo Pagetova choroba bradavky bez prokazatelného nádoru nádor 2 cm nebo méně v největším rozměru nádor větší neţ 1 cm, ne však větší neţ 2 cm v největším rozměru nádor větší jak 5 cm v největším rozměru nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením do stěny hrudní nebo kůţe N REGIONÁLNÍ MÍZNÍ UZLINY NX N0 N1 N2 N3 regionální uzliny nelze hodnotit v regionálních uzlinách nejsou metastázy metastázy v pohyblivé stejnostranné axilární mízní uzlině metastázy ve stejnostranných axilárních mízních uzlinách, které jsou fixované k sobě navzájem k jiným strukturám metastázy ve stejnostranných mízních uzlinách podel a. mammaria interna M VZDÁLENÉ METASTÁZY MX M0 M1 přítomnost vzdálených metastáz nelze posoudit nejsou vzdálené metastázy vzdálené metastázy Zdroj: ABRAHÁMOVÁ, J. Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 2004, Roč. 6, č. 5, s.478-495. ISSN: 1212-4184. 15

Tab. 2 - Seskupení kategorií TMN do klinických stadií Rozdělení do stadií Stadium T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 T0 N1 M0 IIA T1 N1 M0 T2 N0 M0 IIB T2 T3 N1 N0 M0 M0 T0 N2 M0 IIIA T1 T2 N2 N2 M0 M0 T3 N1,N2 M0 IIIB T4 N0, 1, 2 M0 IV T 0-4 N0-3 M1 Zdroj: ABRAHÁMOVÁ, J. Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 2004, Roč. 6, č. 5, s.478-495. ISSN: 1212-4184. 16

2 TERAPIE NÁDORU PRSU Konečný výsledek terapie nádoru prsu závisí na spolupráci multidisciplinárního týmu. Daný tým odborníků určuje postup léčby. Strategie léčby je dána mnoha faktory. V prvé řadě rozsahem postiţení, stavem hormonálních receptorů a pozitivitou HER2. Dalšími jsou pak věk, zda se pacientka nachází v pre, v peri nebo postmenopause, případná přidruţená onemocnění a celkový stav nemocné. Nádory prsu jsou brány jako systémové onemocnění. Je-li karcinom zachycen v brzkém stadiu, můţe lokální terapie za jistých předpokladů být dostatečná a s kurativním efektem. (1), (10) Abrahámová sdělila, ţe:,,chirurgická a radiační terapie jsou lokoregionálními způsoby léčby a ve světle současných znalostí jsou k trvalému léčebnému efektu u pokročilejších stadií nepostačující. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léčba tohoto onemocnění má naprosto nezaměnitelné postavení v likvidaci celkového onemocnění. Podle různých prognostických faktorů lze odhadnout riziko diseminace ještě před vlastní manifestací a podle toho se řídí léčebná strategie. (1) Tab. 3 - Léčebný záměr podle klinického stadia Klinické stadium 0 I II III IV Záměr R R R R P 5-ti leté přeţití 98% 90% 70% 50% 15% Zkratky: R - radikální léčba, P - paliativní léčba. Zdroj: PETRUŢELKA, L.Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 1999, Roč. 1, č. 5, s. 41-49. ISSN: 1212-4184. 17

2.1 Chirurgická léčba Chirurgie je základní metodou léčby brzkých lokalizovaných stadií nádorů. Nejlepším způsobem lokalizace je označení loţiska s pomocí stereotaktické mamografie. Nejlépe však s 3D sonografií. (1), (10) Prioritou pro terapeutické výkony je nejlepší léčebný výsledek s co moţná nejmenšími vedlejšími účinky léčby pro pacientku. Radikální operační výkony se provádí v celkové anestezii. Mezi moţnosti uplatnění chirurgie, lze zahrnout i rekonstrukční výkony a plastické chirurgie. Totální mastektomie je výkon, kdy odstraníme celou mléčnou ţlázu včetně bradavky a dvorce a veškeré tkáně prsu. Tato operace je většinou indikována u pokročilejších nádorů. Subkutánní mastektomie je odstranění ţláznaté tkáně prsu se zachováním kůţe a komplexu bradavka-dvorec. Prs se anatomicky rozděluje do čtyř částí neboli kvadrantů. Podle postiţení určité části prsu se provádí kvadratektomie neboli segmentární mastektomie. Dalším výkonem je lumpektomie, kdy odstraníme nádor s nejméně centimetrovým lemem od okraje nádoru. Mezi chirurgii lymfatických uzlin řadíme tzv. axilární vzorek, kdy odstraníme 5 axiálních uzlin. Hlavním důvodem je stanovené stagingu uzlin. Podle rozsahu výkonu se stanovuje radioterapie. Další alternativou je extirpace sentinelové uzliny, která se provádí za účelem predikce postiţení uzlin. Čím dál častěji se prosazují rekonstrukční operace. Ţeny po amputaci prsu a v intervalu 2-5 letech skončení léčby jsou odeslány k plastickému chirurgovi. Prs se vytvarovává buď z vlastní tkáně anebo s uţitím implantovaného syntetického materiálu. Zpravidla závisí na trofické situaci tkáně hrudníku, protoţe zde předcházel chirurgický výkon a také často radioterapie. (1) 2.2 Hormonální léčba Hormonální léčba patří mezi nejstarší a klinicky nejbezpečnější způsoby léčby uţívané u nádoru prsu. V současné době má přední místo v celkové léčbě hormonálně dependentních nádorů prsu. Terapie je indikována jak u ţen postmenopauzálních, tak i u ţen premenopauzálních. U postmenopauzních ţen je v 75% karcinomu prsu diagnostikována zvýšená exprese estrogenových (ER) a progesteronových (PgR) 18

receptorů. U ţen v premenopauzním období bývá indolentní typ onemocnění v niţším zastoupení. Hlavním cílem hormonální terapie je zabránit stimulaci nádorových buněk endogenními estrogeny. Senzitivita léčby je závislá na přítomnost exprese receptorů pro estrogeny a progesterony. Sníţení anebo vyřazení funkce estrogenů lze dosáhnout několika způsoby: 1. Hormonální ablace se uţívá u premenopauzálních ţen, kdy jsou hormony produkovány v ovariích. Většinou se jedná o chirurgickou nebo medikamentózní ablaci. Další moţností je i radiační ablace. Za 6-8 týdnů často i později, získáváme odpověď na léčbu. (1), (9) 2. Kompetitivní inhibice hormonálních receptorů antihormonny (antiestrogeny). Nejpouţívanější je tamoxifen. Léčba se vyuţívá jako primárnní u postmenopauzních ţen s pozitivními estrogenními receptory nebo sekundární u pacientek po hormonální ablaci. (1), (9) 3. Inhibiční léčba pouţívá přípravky na bázi blokování tvorby estrogenu v nadledvinách a v periferních tkáních s nefunkčností vaječníků. V této skupině jsou inhibitory aromatáz a progestiny. (1), (9) Hormonální terapie se vyuţívá v terapii adjuvantní, neadjuvantní i u metastatického onemocnění. Mezi základní kritéria při rozhodování o hormonální léčbě je stav hormonálních receptorů. U pacientek s pozitivními hormonálními receptory je prvotně zvolena systémová hormonální léčba, kvůli minimálním neţádoucím účinkům. Pozitivita hormonálních receptorů znamená lepší prognózu. U pacientek s negativními hormonálními receptory a agresivním onemocněním je vhodná systémová chemoterapie nebo biologická léčba. (6) 2.3 Biologická léčba Hlavním cílem biologické léčby je zničení nádorových buněk pomocí látek, které jsou velmi podobné s látkami lidského organismu. Molekulární klasifikace nádoru stejného histologického obrazu, můţe mít odlišné biologické chování a rozdílnou odpověď na léčbu. V klinice se vyuţívá dělení vycházející z imunohistochemicky stanovených faktorů jako stupně exprese progesteronových 19

receptorů, estrogenových receptorů a exprese onkoproteinu receptoru HER-2. Po objevu hormonálních receptorů a cíleného klinického vyuţití tamoxifenu začala éra tzv. cílené onkologické léčby. U nádoru prsu se vyuţívá trastuzumab, coţ je rekombinační humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně HER-2 receptoru. Trastuzumab je obsaţen v léku jménem herceptin. Herceptin lze kombinovat i s chemoterapií například u metastazujícího onemocnění psu, ale jen u pacientek u kterých byla prokázána zvýšená exprese HER-2/neu. Kombinace herceptinu a chemoterapie započala éru bioregulační nehormonální léčby. (8) 2.4 Chemoterapie Chemoterapie je díky svým kladným účinkům na mikrometastazování stále častěji zařazována do strategie léčby. Chemoterapie významně zlepšuje prognózu onemocnění a prodluţuje délku ţivota pacientek. Chemoterapie je podávání lékůcytostatik. Indikace u pacientek v premenopauzálním období s karcinomem prsu je indikována od stadia I. výše (u stadia I. s přihlédnutím k rizikovým faktorů). U pacientek postmenopauzních v závislosti na stavu hormonálních receptorů. Chemoterapie můţe být podávána také jako paliativní léčba. Adjuvantní chemoterapie je brána jako radikální léčba. Podávání adjuvantní chemoterapie závisí na velikosti primárního tumoru a stavu lymfatických uzlin, na gradingu tumoru, na situaci hormonálních receptorů. Cílem neoadjuvantní chemoterapie u pokročilejších stadií je zmenšení tumoru a tím zlepšení operability nádoru a zároveň sníţení rizika metastazování v důsledku včasnějšího zahájení systémové léčby. (10), (15) Při pouţití konvečních cytostatik v monoterapii se udává procento odpovědi kolem 20-50%. U kombinované chemoterapie u nádoru prsu s metastázami lze docílit 50-85% terapeutických odpovědí v první linii a s 10-20% v celkové odpovědi. Léčebná odpověď v druhé linii je 30-50%. Zavedením nových cytostatik se léčba zlepšila. (10), (15) 20

3 RADIOTERAPIE Radioterapie patří mezi základní modality v komplexní léčbě nádorů prsu. Radioterapie vyuţívá ionizující záření a tím léčí zhoubné nádory prsu. Mezi hlavní cíle radioterapie řadíme sníţení lokoregionálních recidiv, zmenšení primárního nádoru a tím vytvoření co nejlepších podmínek pro jiný druh léčby jako je chemoterapie nebo chirurgická léčba, které jsou často kombinovány. V neposlední řadě také sníţení bolesti pacientkám, u kterých se objevily symptomatické metastázy, především skeletální. Správným určením cílových objemů a pouţitím moderních ozařovacích technik minimalizujeme pozdní neţádoucí účinky radioterapie. (1), (19) 3.1 Indikace k radioterapii Radioterapie se indikuje v kurativní léčbě a působí aţ u dvou třetin pacientek s lokoregionálním nebo lokálním karcinomem. Jedním z úkolů radioterapie je zmenšení rizika lokální recidivy po chirurgickém výkonu. Indikuje se v adjuvantní léčbě a doplňuje chirurgii, ale také v paliativní léčbě, kdy hlavním cílem je zmenšit rozsah nádoru a zmírnit symptomy, a tím i zlepšit kvalitu ţivota. Indikace RT u ţen po mastektomii jsou lokálně pokročilé nádory, malá vzdálenost chirurgického řezu od nádoru, extakapsulární šíření tumoru v LU, postiţení více jak 4 LU. Po konzervativním výkonu je radioterapie vţdy nutná a indikována u invazivního karcinomu ale i u DSCI. Radioterapie spádových lymfatických uzlin je indikována u pozitivní sentinelové uzliny a u postiţení axilárních uzlin po provedené disekci axily. (5), (14) 3.2 Rozdělení radioterapie Radioterapie se dělí na radikální a paliativní. Radikální radioterapie se provádí za účelem vyléčení pacientky. Adjuvantnípooperační radikální radioterapie je metoda, kdy hlavním úkolem je sníţit lokoregionální recidivy po operaci. Radioterapie předoperační neboli neadjuvantní 21

se uplatňuje u pokročilých nádorů, u kterých není moţná primární chirurgická léčba. Peroperační radioterapie se vyuţívá k co nejpřesnějšímu cílení svazku přímo do místa lůţka tumoru. U této metody je důleţité sterilní prostředí a technické vybavení prostředí. Nepatří mezi standardní metody léčby. Samostatná radioterapie se provádí u pacientek, u kterých je inoperabilní nádor nebo u ţen, které odmítnou chirurgický zákrok. (5) Paliativní radioterapie se vyuţívá u inoperabilního a lokálně pokročilého nádoru prsu. Aplikuje se u léčby bolesti vzdálených metastáz. Karcinom prsu metastazuje zpravidla do kostí či měkkých tkání. U kostních metastáz hrozí fraktura a destrukce kostí. Obvykle jsou tyto metastázy bolestivé. Bolest, která se neléčí, můţe přejít do nesnesitelné intenzity. Paliativní léčba se snaţí odstranit symptomy bolesti a zpevňuje kosti. Paliativní radioterapií lze také ovlivnit metastázy v měkkých tkáních. Dokáţeme zmenšit velikost loţisek, zastavit krvácení a sníţit bolest. (17), (5), (7), (2) 3.3 Zdroje ionizujícího záření Dříve byly na radioterapeutických pracovištích pouţívány rentgenové ozařovací přístroje, nyní jsou nahrazeny vysokoenergetickými přístroji. Mezi tyto přístroje řadíme radioizotopové ozařovače a lineární urychlovače. Radioizotopové ozařovače jsou pouţívány spíše u paliativní léčby a to především 60 Co nebo 137 Cs, který se pouţívá i v nenádorové radioterapii. Lineární urychlovače jsou nejvhodnější a to hlavně díky své homogenitě svazku a dosahovanému dávkového příkonu. Pomocí lineárního urychlovače lze ozařovat vysokými energiemi elektromagnetického záření od 4 do 25 MeV a nebo urychlenými elektrony. Další výhodou lineárních urychlovačů je vybavení více lamelovým kolimátorem, díky kterému není nutná potřeba vykrývacích bloků. Technika IMRT sniţuje dávku na plicní tkáň a také zlepšuje dávkovou homogenitu. Technika konkomitačního boostu slouţí k ozáření lůţka nádoru. Technika slouţí k aplikování vyšší dávky do lůţka tumoru i ozáření celého prsu. (13), (17) 22

3.4 Plánování radioterapie K plánování radioterapie u prsu pouţíváme CT přístroj, CT a RTG simulátor, stínící bloky, fixační pomůcky a plánovací systém. Pacientka je nejprve poslána na simulátor s fixačními pomůckami a provede se lokalizace cílového objemu. Dále pacientka přichází na CT přístroj a tam jsou se stejnými fixačními pomůckami ve stejné poloze, jako na simulátoru provedeny skeny v oblasti zájmu. Poté se vytváří izodózní plán a na simulátoru se sledují ozařovací pole a promítnou se izocentra na kůţi. U zevního ozáření se provádí rekonstrukce kritických orgánů a PTV ve dvou rovinách a to v rovině frontální a sagitální. Rekonstrukce izodózního plánu je ve třech rovinách a to v transverzální, frontální a sagitální. Systémy u zevní radioterapie umoţňují zakreslení kritických orgánů a PTV do CT řezů a vytvoření izodózního plánu. Jediný přesný způsob, jak označit místo lůţka tumoru, je pomocí RTG kontrastními svorkami. Plánování brachyterapie je s pomocí C ramene a 3D plánovací konzole. Jako u zevní radioterapie se pouţívají RTG kontrastní svorky nebo aplikace radioizotopu před operací. Zevní radioterapie je indikována za 1-3 dny po brachyterapii. Provedení brachyterapie závisí na reakci na kůţi prsu. Pro boost, který je blízko ţeber nebo kůţe, není aplikace vhodná a optimální vzdálenost od kritických orgánů by měla být 1-2 cm. (17) 3.5 Cílové objemy GTV - nádorový objem. CTV1 - klinický cílový objem. CTV2 - klinický cílový objem. PTV - plánovací cílový objem. TV - léčený objem. IV - ozářený objem. (17) 23

3.6 Ozařovací objemy Ozařovací objemy u nádoru prsu jsou dány podle ICRU report 50 z roku 1993 a ICRU Report 62 z roku 1999. Plánovací cílový objem obsahuje cílový objem (GTV) s bezpečnostním lemem, který zahrnuje pohyby pacienta, tkání a změny velikostí orgánů. Vymezení a správná definice cílového objemu je základní prioritou pro co nejpřesnější provedení radioterapie, protoţe 44-86% recidiv vzniká právě v blízkosti nádorového lůţka. Pro co nejpřesnější určení objemů slouţí metody jako CT, MRI, UZ a označení lůţka tumoru pomocí klipů. (13), (17) Prs po parciálním chirurgickém zákroku / prs s tumorem První plánovací objem PTV 1 je celý prs. Kraniálně je dolní okraj jugulární jamky. Kaudálně je to 1-2 cm pod submamární rýhu. Mediálně je hranice 1 cm za střední sternální čáru. Posterolaterální hranice prsu má 2 cm za okraj prsu. Ventrální kontura prsu s lemem 2 cm pokrývá pohyby hrudníku při dýchacích pohybech. Dorzální kontura je hrudní stěna. Druhý PTV 2 u pooperačního ozáření (lůţko tumoru) je dán předoperačním objemem tumoru, který je pooperačně označen RTG kontrastními svorkami s lemem 1-2 cm. Pokud jde o neoperovaný nádor, pak je PTV2 vymezen tumorem s bezpečnostním lemem 1-2 cm. (17) Regionální uzliny PTV pro nadklíčkové a axilární uzliny jsou kraniální meze dány thyreokrikoidním rozhraním. Kaudální hranice je dána ventrálním úponem 2. ţebra. Mediální kontura je 1 cm skrz střed jugulární jamky a kraniálně lemuje okraj svalu strnocleidomastoideus. Laterálně je zadní čára axilární. PTV pro parasternální uzliny je kraniálně 1. nebo 2. interkostální prostor. Kaudální ohraničení je dána processus xiphoideus. Mediálně je to střední čára sterna. Podle postiţených uzlin je laterální hranice 5-6 cm od střední čáry. (17) 24

Hrudní stěna po mastektomii Do PVT musí být zahrnuta i jizva po mastektomii s daným lemem 2 cm. Kraniální hranice je hlavička kosti klíční. Kaudálně pod submammární rýhu je 2 cm. Mediální hranice je 2 cm od jizvy po mastektomii nebo 1 cm za střední sternální čáru. Posterolaterálně je hranice 2 cm od jizvy nebo střední axilární čára. Ventrální meze je plocha přední hrudní stěny s lemem, která podchytí dýchací pohyby pro pacienta. Dorzální hranicí je celá hrudní stěna. (17) 3.7 Frakcionace a dávka záření U karcinomu prsu je doporučována standardní frakcionace (normofrakcionace, konvenční frakcionace). Standardní frakcionace je ozáření prsu dávkou 50 Gy, to je 25-28 frakcí s dávkami 1,8-2 Gy po dobu 5-7 týdnů. Dodatečná dávka na lůţko tumoru je doporučována v rozmezí 10-16 Gy. Pokud jde o ozáření neoperovaného prsu s přítomným tumorem je tumor ozářen přídavnou dávkou 20-24 Gy (celková dávka je tedy 70-74 Gy). Regionální lymfatické uzliny jsou ozařovány 46-50 Gy. (16) Hyperfrakcionace se vyuţívá vzácně, můţe být pouţita u zánětlivého karcinomu prsu. Aplikuje se vyšší počet frakcí v průběhu týdne a niţší jednotlivá dávka záření. Hyperfrakcionace se provádí dvakrát děnně s odstupem 6 hodin s dávkou 1,2 Gy. Celková dávka je 81,6 Gy v 68 frakcích v průběhu 7 týdnů. Hypofrakcionace, pokud je indikována se pouţívá v paliativní terapii. (16) 25

Tab. 4 - Základní frakcionační reţimy radioterapie Základní frakcionační reţimy radioterapie frakcionační reţim dávka na frakci počet frakcí za týden celková doba celková dávka standardní 2 Gy 5 6-7 týdnů 60-70 Gy hypofrakcionace = hyperfrakcionace = akcelerace = = Zdroj: ŠLAMPA, P., LOVASOVÁ, Z., LOVAS, P. Frakcionace radioterapie u karcinomu prsu. Postgraduální medicína. 2009, roč. 11, č. 8-Mim. Příl., s. 26-32. ISSN: 1212-4184. 3.8 Ozařovací poloha pacienta Pacient je nejčastěji ozařován na zádech neboli v supinační poloze. Pacient má obě horní končetiny nad hlavou. Hlava je natočena směrem od svazku záření. Dolní končetiny jsou podloţené pod koleny. Poloha na břiše, neboli pronační poloha, není tak častá a pouţívá se v případě velkých prsů. Pacient leţí na břiše a ozařuje se prs, který je propadlý skrz otvor ve stole. Důleţitá je reprodukovatelnost polohy. (17) 3.9 Nežádoucí účinky radioterapie Časné neboli akutní neţádoucí účinky radioterapie bývají častější, ale nejsou aţ tak významným problémem. Objevují se během léčby a případně bezprostředně po skončení ozáření. Během krátké doby ustupují a jsou reverzibilní. Patří mezi ně zánětlivé koţní reakce jako je erytém, exantém, vlhká a suchá deskvamace. Můţe se objevit i akutní lymfedém končetiny na ozařované straně a poradiační pneumonitid a vzácně hypotyreóza. Pozdní neţádoucí účinky jsou vzácné, a pokud se vyskytnou, představují klinický problém. Objevují se za 6 a více měsíců aţ několik let. Jako pozdní následek bývá koţní fibróza, poradiační plicní fibróza, poškození brachiálního plexu, postiţení srdce a sekundární malignity. U pozdních komplikací je 26

důleţitá prevence jejich vzniku, protoţe léčba je v tomto případě sloţitější. (5), (19), (11) 3.10 Kritické orgány Kritickými orgány jsou označovány zdravé tkáně, které jsou více radiosenzitivní nebo relativně senzitivní. Při ozařování karcinomu prsu jsou hlavním kritickým orgánem plíce a srdce. V plicích můţe vzniknout pneumonitida, plicní fibróza nebo jiné pneumopatie. Toleranční dávka u plic- dávku 20Gy by mělo obdrţet max. 35% plícního parenchymu. Srdce je kritickým orgánem hlavně u ţen, kdy ozařujeme levou stranu hrudníku. Zvýšeně se můţe objevit ischemická choroba srdeční. Kardiomyopatie je spojená se současným podáním antracyklinů. Perikarditida je relativně vzácná. Po vysokých dávkách dochází k fibróznímu zesílení chlopní. Při ozáření lymfatických uzlin je kritickým orgánem jícen, u kterého se objevuje ezofagitida u dávky 20-30 Gy. Jejím hlavním příznakem je dysfagie. Mezi kritické orgány patří i mícha. Jako vzácné poškození je radiační myelitida, kdy jde o ireverzibilní poškození a vede k nekróze. Vzácná je i demyelinizace bílé hmoty, coţ vede k nekróze míchy. Mezi další kritické orgány a tkáně patří ramenní a akromioklavikulární skloubení, ţebra, horní končetina, plexus brachialis, štítná ţláza, kůţe a podkoţí. (17) 27

4 BRACHYTERAPIE Brachyterapie je metoda, kdy se zavádí zdroj záření přímo do nádorového loţiska nebo do jeho těsné blízkosti. Nejčastěji se provádí za účelem doplnění dávky po zevní radioterapii. Brachyterapie má uţití po parciálních výkonech v prsu. Vyuţívá se k doplnění dávky na lůţko tumoru. Můţe být přínosná i jako záchranná léčba u lokálně recidivujících nádorů. (4) 4.1 Historie brachyterapie Intratumorální aplikace se jiţ prováděly v roce 1904, kdy se malé tuby ve skleněných, zlatých nebo ve stříbrných pouzdrech vkládaly do nádoru. Pro léčbu se dříve vyuţívalo radium, později se začalo vyuţívat kobaltové jehly, tantalové a iridiové drátky. V padesátých letech minulého století se více začalo dbát na radiační bezpečnost a v sedmdesátých letech se začala pouţívat technika afterloandingu a jako zdroje se vyuţívají Cs, Co, I, Au. Nejprve se začalo s manuálním afterloandingem a aţ v osmdesátých letech se začal pouţívat automatický afterloanding. (14) 4.2 Zdroje záření-obecně Mezi zdroje pouţívající se v brachyradioterapii se pouţívájí zdroje 192 Ir, 226 Ra, 137 Cs, 182 Ta, 125 I, 198 Au, 60 Co a také neutronové zářiče 256 Cf nebo 90 Sr. V léčbě karcinomu prs se nejčastěji vyuţívá 192 Ir. Zdroje máme v podobě jehel, plošných aplikátory, tub, drátků či zrn atd. (4) 4.3 Indikace k brachyterapii Brachyterapie ve formě intersticiální punktury je indikovaná jako boost na lůţko tumoru po parciáním operačním výkonu. Záleţí i na lokalizaci nádoru. Kontraindikací je uloţení nádoru pod kůţí. Důleţitou úlohou hraje i poměrná velikost prsu 28

a nádorového loţiska. Pacientka musí s invazivním výkonem souhlasit a musíme brát v potaz i případnou kontraindikaci anestezie i její komplikace. (4) 4.4 Příprava u brachyterapie Před provedením brachyterapie je nejdůleţitější znát přesnou lokalizaci nádoru. Informace o lokalizacci získáváme z předoperační mamografie či MR a z umístění kontrastních klipů zavedených do místa nádoru při operaci. K vlastní lokalizaci nejčastěji pouţíváme simulátor, lze pouţít i ultrazvuk nebo rtg C-rameno. Zhotovujeme snímky ve dvou na sebe kolmých nebo ve více projekcích. Cílový objem zahrnuje lůţko tumoru a 2 cm lem. (4) 4.5 Stanovení dávky Pro přesné dodání stanovené dávky a její homogenitu je důleţitá poloha makety zdroje a pozice zdroje v jehlách. Dávka pro boost je 10-16 Gy. (4) 4.6 Vlastní provedení brachyterapie Nejprve je pacientka uvedena do celkové anestezie a poté je plocha, kde se bude provádět brachyterapie zarouškována a vydezinfikována. Prs se fixuje pomocí fixačního můstku a ten zároveň umoţňuje správné zavedení jehel. Jehly se zavádějí do otvorů ve fixačním můstku přes kvadrant prsu. Jehly jsou v délce 12 aţ 20 cm a vzdálenost mezi jednotlivými jehlami je 1,0-1,6 cm, v rovinách 1 aţ 3. Separace mezi rovinami je 1,0 aţ 1,6 cm. Po zavedení jehel se jehly zkontrolují, následně se provede jejich fixace s uţitím kovových šroubků, jehly se změří a hodnoty se zapíší do ozařovacího protokolu. Na rtg C-ramenu se provede snímek, kde se zobrazí pozice jehel. Do otvorů v jehlách se zasunou vodiče. Poté je pacientka probuzena z celkové narkózy a převezena k afterloadingovému - HDR přístroji, kde se provádí vlastní ozáření. (4) 29

Po výpočtu a stanovení dávky je pacientka připojena k ozařovacímu přístroji. Zdroje záření zajíţdí do aplikátorů a probíhá samotné ozáření nádorové tkáně. Po ozařování je pacientka odpojena od přístoje a jehly jsou odstraněny. (4) Obr 1. Pooperační intersticiální brachyterapie lůţka tumoru mammy (tzv. boost ). Zdroj: HYNKOVÁ, L. ŠLAMPA, P. Radiační onkologie učební texty. Klinika radiační. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2009. 242 s. ISBN 978-80-86793-13-9 4.7 Výhody a nevýhody brachyterapie Hlavní výhodou brachyterapie je aplikace vysokých dávek přímo do cílového objemu s prudkým poklesem dávky do okolí. Brachyterapie má výhodu nízké integrální dávky a vysoké letální tumorózní dávky. Přínosem je i kratší doba ozařování a kontinuální dávkový příkon. (4) Nevýhodou brachyterapie je většinou nutnost hospitalizace pacientky a její uvedení do celkové anestezie. Nevýhodou jsou komplikace, které mohou nastat po aplikaci jako je krvácení, infekce nebo alergická reakce. Léčba pomocí brachyterapie je více finančně náročná oproti zevnímu ozáření. S finanční 30

stránkou je spojená i nutnost odborně vzdělaného personálu a kvalitně vybaveného specializovaného pracoviště. (4) 31

ZÁVĚR V první části bakalářské práce jsem se zaměřila na problematiku nádorového onemocnění prsu obecně, jeho diagnostiku a léčbu. Uvedla jsem zde jednotlivé kroky celého diagnosticko-léčebného postupu od stanovení diagnózy, určení stádia nemoci aţ po rozhodnutí o strategii a taktice léčby. Prvním cílem bakalářské práce bylo vyhledat informace o léčbě zářenímradioterapii. Popsala jsem jednotlivé kroky radioterapie, její plánování, samotné ozařování, kritické orgány a neţádoucí účinky radioterapie. Druhým cílem bakalářské práce bylo vyhledat poznatky o brachyterapii a jejím vyuţití. V této kapitole byly popsány obecné informace o brachyterapii její způsoby a vlastní provedení u nádoru prsu. Dále jsem informovala o výhodách a nevýhodách, které tento způsob ozáření přináší. Zevní radioterapie i brachyterapie mají svá specifika, která se musí respektovat. Chtěla jsem poukázat komplexně na problematiku nádorového onemocnění prsu. Správná diagnostika, strategie a taktika léčby, stejně jako precizní provedení vlastního ozáření spolu s dalšími faktory rozhodují o výsledku léčby a tím o dalším osudu onkologicky nemocného pacienta. 32

BIBLIOGRAFICKÉ CITACE 1) ABRAHÁMOVÁ, J. Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 2004, Roč. 6, č. 5, s. 478-495. ISSN: 1212-4184. 2) DOLEŢAL, J., VOŠMIK, M., PETERA, J., VIŢĎA, J. Léčba bolesti ionizujícím zářením u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami. Onkologie. 2010, roč. 4, č. 3, s. 172-176. ISSN: 1802-4475. 3) HYNKOVÁ, L. ŠLAMPA, P. Radiační onkologie učební texty. Klinika radiační. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2009. 242 s. ISBN 978-80-86793-13-9. 4) KŘEPELKOVÁ, M., Léčba nádorů prsu se zaměřením na brachyradioterapii. Praktická radiologie. 2007, roč. 12, č. 2, s. 21-24. ISSN: 1211-5053. 5) KUBELCOVÁ, M. Radioterapie karcinomu prsu. Onkologie. 2009, roč. 3, č. 1, s. 28-31. ISSN: 1802-4475. 6) PETRÁKOVÁ, K., Chemoterapie a hormonální léčba karcinomu prsu. Onkologie. 2009, roč. 3, č. 1, s. 12-17. ISSN: 1802-4475. 7) PETRÁKOVÁ, K., RŮŢIČKOVÁ, J., FAIT, V. Léčebné postupy u karcinomu prsu. Klinická onkologie. 2008, roč. 21, č. 4, s. 131-140. ISSN: 0862-495X; 1802-5307. 8) PETRUŢELKA, L. Biologická léčba karcinomu. Onkologie. 2009, roč. 3, č. 1, s. 19-27. ISSN: 1802-4475; 1803-5345. 9) PETRUŢELKA, L. Hormonální léčba karcinomu prsu. Postgraduální medicína. 2009, roč. 11, č. 8-Mim. Příl., s. 15-19. ISSN: 1212-4184. 10) PETRUŢELKA, L. Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 1999, Roč. 1, č. 5, s. 41-49. ISSN: 1212-4184. 11) RŮŢIČKOVÁ, J., COUFAL, O., Okamţitá rekonstrukce prsu a radioterapie. Klinická onkologie. 2008, roč. 21, č. 4, s. 154-159. ISSN: 0862-495X. 12) SOBIN, L. H., WITTEKIND, Ch.TMN klasifikace zhoubných novotvarů. J. Novák, F.Beška. 6 vyd. New York : WILEY-LISS, 2002. 196 s. Český překlad vydal UZIS Praha v roce 2004. ISBN 80-7280-391-3. 33

13) SOUMAROVÁ, R. Indikace a rizika prs záchovných výkonů z pohledu radioterapeuta. Postgraduální medicína. 2010, roč. 12, č. 3, s. 284-288. ISSN: 1212-4184. 14) SOUMAROVÁ, R., HOMOLA, L., PERKOVÁ, H., CZUDEK, S., ŠKROVINA, M., ADAMČÍK, L., Role intersticiální brachyterapie v multimodalitní léčbě solidních tumorů. Rozhledy v chirurgii. 2007, roč. 86, č. 10, s. 533-539. ISSN: 0035-9351. 15) STRNAD, P. Karcinom prsu. Postgraduální medicína. 2001, Roč. 3, č. 6, s. 668-682. ISSN: 1212-4184. 16) ŠLAMPA, P., LOVASOVÁ, Z., LOVAS, P. Frakcionace radioterapie u karcinomu prsu. Postgraduální medicína. 2009, roč. 11, č. 8-Mim. Příl., s. 26-32. ISSN: 1212-4184. 17) ŠLAMPA, P., PETERA, J. et al. Radiační onkologie. Praha: Galén, 2007. 457 s. ISBN 978-80-7262-469-0. 18) TESAŘOVÁ, P. Karcinom prsu - slovo úvodem. Onkologie. 2011, roč. 5, č. 1, s. 8. ISSN: 1802-4475. 19) VAŇÁSEK, J. Radioterapie karcinomu prsu. Onkologická péče. 2008, roč. 12, č. 2, s. 3-6. ISSN: 1214-5602. 34