Regulace přípravy radiofarmak v EU a ČR P. Komárek Kurz Radiofarmaka IPVZ 5.3.2015 1
Léková legislativa ES Směrnice ES EUDRALEX EMA Ph.Eur. Směrnice EU (directives) jsou právním aktem EU závazným pro členské státy EudraLexje sbírka pravidel a předpisů pro léčivé přípravky v Evropské unii Evropská agentura pro léčivé přípravky je decentralizovaný subjekt Evropské unie se sídlem v Londýně Evropský lékopis (Ph. Eur.) Rady Evropy je seznam účinných a pomocných látek pro přípravu farmaceutických produktů v Evropě. Evropský direktoriát Rady Evropy pro kvalitu léčiv(edqm) 2
Evropské směrnice týkající se radiofarmak EudraLex je sbírka pravidel a předpisů pro léčivé přípravky v Evropské unii Směrnice Evropského parlamentu a Rady: -2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícího se humánních léčivých přípravků, SVP včetně QP, OP, -2003/94/ES, zásady a pokyny pro SVP + příloha 3 -výroba Radiofarmak + příloha 13 výroba pro klinické hodnocení -2001/20 ES klinické hodnocení LP -2004/9 ES inspekce a ověřování SLP -2005/28 ES SKP, klinické hodnocení LP, požadavky na výrobu a dovoz 3
Národní legislativa členských států EU Musí být v souladu s požadavky EU Může však jít i nad jejich rámec Může obsahovat požadavky zohledňující národní specifika Měla by umožnit stejnou dostupnost radiofarmak pro všechny pacienty 4
Získávání radiofarmak pro využití v nukleární medicíně EU Centralizovaně průmyslová výroba dodává pro uživatele v nemocnicích na kontinentě Decentralizovaně tzv. Izotopové lékárny místní produkce pro uživatele v regionu Příprava pro pacienty v místě použití tzv. domácí produkce ČR Průmyslová výroba licenční, určená pro registrovaná radiofarmaka Individuální příprava pro pacienty ve zdravotnickém zařízení, kde byla radiofarmaka připravena 5
Která radiofarmaka a kde? Centralizovaná T ½ > 12 hod Komerční RF (generátory, 201 Tl, 153 Sm, 123 I, aj.) Kitypro RF Personalizované tobolky s jodidem Výroba GMP Výrobní licence Decentralizovaná 1,5 hod<t ½ > 12 hod Komerční RF ( 18 F a 99m Tc-RF 99m Tc z cyklotronu Výroba GMP Výroba s licencí i bez tzv. koncept izotopové lékárny např. Dánsko In-house produkt T ½ < 1,5 hod Izotopy: 68 Ga, 11 C, 18 F a 99m Tc RF Nekomerční RF Příprava bez GMP Personalizovaná medicína 6
Základní pojmy týkající se přípravy léčiv Extempore Magistral Officinal Ex-tempore(lat.) v čas potřeby, příležitostně Za přípravu léčivých přípravků se považuje téžúprava, která je neúměrně náročná nebo nebezpečná, a to zejména úprava 1. radiofarmak, 2.injekčně podávaných cytostatik, 3.léčivých přípravků pro genovou terapii, 4.léčivých přípravků určených pro parenterální výživu. Zák.378/2007 o léčivech 5 (4) 7
SPOLEČNÁ ZODPOVĚDNOST Zodpovědnost za přípravu a propouštění Kvalifikovaná osoba Farmaceut Nemocniční lékárník Radiofarmaceut Chemik/radiochemik Přírodovědec Lékař 8
Požadavky na kvalifikaci v ČR Zodpovědnost za přípravu a propouštění Kvalifikovaná osoba - ve výrobě, Odpovědná osoba - v přípravě Farmaceut Nemocniční lékárník Radiofarmaceut Chemik/radiochemik Přírodovědec Lékař Podmínka: Atestace v oborech radiofarmacie 9
REGULATORNÍ ZÁKLAD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK Registrace Klinické hodnocení Příprava extempore individuální Směrnice 2001/83 (léčivé přípravky pro humánní použití) ve znění 2004/27 Směrnice 2001/20 EC Směrnice 2003/94 EC Směrnice 2005/28 EC Národní kompetence 10
Může se příprava ex-temporeprovádět za použití jiných produktů než registrovaných? ANO či NE? v jednotlivých zemích EU se liší v ČR ano, ale jen výjimečně 11
Může se příprava magistraliter(ex-tempore) provádět pro uvedení radiofarmaka na trh v členských státech EU? NE Pouze radiofarmaka vyrobená průmyslově nebo metodami zahrnujícími postupy průmyslové výroby 12
Snaha rozšiřovat GMP/SVP mezi všechna léčiva nehledě na způsob jejich přípravy/výroby o GMP aplikovat výhradně na léčiva určená pro obchodování (trh) čl.1 směrnice 2001/83 a čl.1 směrnice 2003/943 v souvislosti s čl.40 směrnice 2001/83 o Jiná celoevropská pravidla pro přípravu léčiv neexistují o Národní kompetentní autority považují GMP za jedinou cestu k zajištění jakosti a bezpečnosti léčiv o V některých zemích národní kompetentní autority rozšířily GMP na všechno pomocí předpisů, nebo bez, ale na legálním základě o V jiných zemích nebylo nic legalizováno, ale národní kompetentní autority de facto požadují GMP pro přípravu v místě použití radiofarmak. 13
Aplikace GMP do přípravy radiofarmak v místě jejich použití? Vyžaduje mnoho nových regulatorních prvků Vyžaduje velké finanční investice Brzdí rozvoj špičkových RF pracovišť v mnoha zemích Omezuje dostupnost radiofarmak pro pacienty 14
Význam GMP GMP umožňuje použití radiofarmak na evropském trhu. V EU neexistují jiná pravidla pro výrobu léčiv. Národní kompetentní autority uznávají GMP jako jedinou cestu k zajištění jakosti a bezpečnosti léčivých přípravků. Národní kompetentní autority v některých zemích rozšířily GMP na všechna léčiva na recept i volně prodejná. V jiných zemích nebylo nic legalizováno, ale národní autority de-facto vyžadují prvky GMP pro in-house přípravu. 15
Současné předpisy EU /USA Směrnice a nařízení ---------------------------------------- Směrnice GMP + Příloha 3 Dokumenty IAEA PIC/s příloha 3 Směrnice PIC/s cgrpp EANM PhEur ----------------------------------------- CFR 2012, 210 a 211 USP 823 16
Zatím nezávazné dokumenty pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení PhEur článek obecná kapitola -[draft] Compounding of RPs(Pharmeuropa vol.23 No.4 Oct. 2011) Připomínky a jejich vypořádání Extemporaneous preparation of Radiopharmaceutical preparations (Pharmeuropa vol.26 No.2 April 2014) Připomínky uzavřeny Text předložen na příští zasedání Evropské lékopisné komise Bude-li text schválen, bude součástí Suppl. 8.7 Evropského lékopisu (Dopl. 2016 ČL). 17
Dokument připravený pro schválení do PhEur 18
Nezávazné dokumenty pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení PIC/S Guidelines (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) PIC/S Guide - Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízeních zdravotní péče PE 010-4 1. březen 2014 aplikace : K přípravě léčivých přípravků obvykle pro přímé podání pacientům ve zdravotnických zařízeních Příloha 3: Správné praxe pro přípravu radiofarmak v zařízeních zdravotní péče 19
PIC/S Guide - Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízeních zdravotní péče Příloha 3 GMP pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení 20
Oblast působnosti PhEur. 5.19/ČL 2009 doplněk 2014 Průmyslově vyráběná radiofarmaka -částečně jako norma pro kvalitu Pokrývá mezeru v EU legislativě ANO Radiofarmaka pro klinická hodnocení NE Individuální a hromadná příprava radiofarmak ANO 21
Oblast působnosti a využití článků PhEur. 5.19/ČL 2009 doplněk 2014 Pro extempore přípravu Individuální/magistraliter/ přípravu Používané v den přípravy Radiofarmaka z kitů Značení krevních buněk Radiofarmak pro PET Radiofarmak pro SPECT Radiofarmak pro terapii 22
Extempore připravovaná radiofarmaka musí podle PhEur. vyhovovat Obecnému článku: Radioaktivní přípravky (0125) Farmaceutické přípravky (2619) Dalším jednotlivým monografiím (jsou-li dostupné) Obecnému článku (5.19) Příprava radiofarmak v čase potřeby Dalším obecným textům: 5.1.1. Příprava sterilních produktů 5.4. Zbytková rozpouštědla 23
Nezávazné dokumenty EU I EANM Current Good Radiopharmacy Practice(cGRPP) Guidelines on cgrpp 2007 (část A ab) Guidelines on cgrpp (pro PET Radiofarmaka) 2011 Cíl: dosáhnout dokumentu specifikujícího potřebu pro přípravu radiofarmak v nemocnicích a akademických institucích nejen pro výzkum a klinické hodnocení, ale také pro každodenní nukleární medicínu 24
Nezávazné dokumenty EU II Speciálně přizpůsobené pro PET a běžná radiofarmaka Založená na GMP Dokument vypracovaný experty v radiofarmaciia radiochemii Přizpůsobeno pro radiofarmaka připravovaná v malém měřítku 25
Nezávazné dokumenty EU III PIC/S Guidelines (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) PIC/S Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízení zdravotní péče Příloha 3: Správné praxe pro přípravu radiofarmak v zařízeních zdravotní péče PE 010-4 1. března 2014 Aplikace směrnice -k přípravě léčivých přípravků obvykle pro přímé podání pacientům ve zdravotnických zařízeních 26
Závazné dokumenty USA Kdy je potřeba použít závazné dokumenty USA? např. v případě posuzování léčiva ze třetích zemí United States Pharmacopoeia USP kapitola <823> PET léčiva pro přípravu, použití pro testování a výzkumné použití Mnohem více cgmp než ve starší kapitole <823> Méně detailní a specifické než část 212, ale části <823> reflektují uspořádání části 212 27
USA Úřad pro potraviny a léky (FDA) FDA kód federální regulace (CFR)21 - FDA MA (Modernisation Act) cgmppro PET léčiva v souladu s částí 121 FDAMA Pravidla stanovující rozdíly mezi požadavky cgmppro PET a pro ostatní léčiva v části 210 a 211 GMPpro léčiva: FDA 21 CFR * část210, výroba, zpracování, skladování léčiv (obecně) část 211 hotové farmaceutické výrobky Části: Obecná ustanovení, zaměstnanci, prostory a zařízení, dokumentace, vlastní výroba, kontrola jakosti, reklamace a stahování výrobků část 212 GMP léčiva pro Pozitronovou emisní tomografii (PET) * CFR kód federální regulace 28
Závazné dokumenty USA členění kapitoly USP <823> Úvod 1. Definice 2. Pracovníci, personál, osoby 3. Jištění jakosti 4.Prostory a zařízení 5. Kontrola komponentů, materiálů a dodávek 6. Procesní a provozní kontroly 7. Stabilita 8.Kontrola a kritéria přijatelnosti pro finální produkty PET 9. Zda PET léčivo odpovídá specifikacím 10. Přepracování (reprocessing) 11. Označování 29
Závazné dokumenty USA USP kapitola <823> versus FDA část 212 FDA doporučuje: Kapitola <823> je přijatelná pro výzkumná a vývojová léčiva (IND fáze 0-2) Podle části 212 se má postupovat -jestliže IND přechází do fáze 3 -je-li záměr uvést PET léčivo na trh IND Investigational and reserch drugs 30
Přístup IAEA k radiofarmacii v nemocnicích International Atomic Energy Agency(IAEA) Publikace IAEA - Úroveň činností 1a Rozdělování radiofarmak ne příprava 1b Rozdělování terapeutických radiofarmak ---------------------------------------------------------------- 2a Extempore příprava z registrovaných kitů 2b Značení krevních buněk ---------------------------------------------------------------- 3a Příprava radiofarmak zahrnující otevřené postupy 3b Viz. 3a ale pro terapeutická radiofarmaka 3c Výroba PET radiofarmak a příprava z Ke stažení: www.iaea.org neregistrovaných generátorů 31
Přístup IAEA k radiofarmacii v nemocnicích International Atomic Energy Agency(IAEA) Publikace IAEA - Ke stažení: www.iaea.org Competency Based Hospital Radiopharmacy Training TrainingCourseSeries39 Radioisotopesand Radiopharmaceuticals Series Cyclotron Produced Radionuclides: Operationand Maintenance of Gas and Liquid Targets DatePublished: 2012 Cyclotron Produced Radionuclides: Guidance on Facility Design and Production of Fluorodeoxyglucose (FDG) DatePublished: 2012 ProductionofLong Lived Parent Radionuclides for Generators: 68Ge, 82Sr, 90Sr and 188W Date Published: 2010 Technetium-99m Radiopharmaceu ticals: Status and Trends Date Published: 2010 Cyclotron Produced Radionuclides: Principles and Practice DatePublished: 2009 32
Nové regulace v klinickém hodnocení Předpis 536/2014 Je to předpis (Regulation) NE Direktiva Uplatnitelné ve všech zemích EU Stejná regulace pro všechny bez rozdílu země Náhrada direktivy (směrnice) 2001/20/CE Již vstoupila v platnost Nebude použitelná do května 2016 Postupy pro schválení jsou: Jednodušší Unifikované Přímočaré Založené na racionálním a proporcionálním posouzení rizik 33
Předpis 536/2014 pozitivní změny Pro diagnostická radiofarmaka připravená a použitá pro výzkum (IMPs) v nemocnicích Předpis bere v úvahu zvláštnosti individuální přípravy radiofarmak Není potřeba registrace Výroba a dovoz GMP produkce Není potřeba GMP produkce Značení zjednodušené 34
Ceremonie zmatku pokračuje.. Jaký předpis je v současnosti použitelný pro IMP/NIMPs pro použití v klinickém hodnocení? Direktiva 2001/20/EC? Předpis 536/2014? Předpis 536/2014 Ruší Direktivu 2001/20 Předpis vstoupil v platnost v květnu 2014 ale.. použitelný nebude dříve než v květnu 2016 35
Proč nemocniční radiofarmaceut? Profesionální specialista v radiofarmacii na místě Aktivní zapojení péče o pacienta 36
ÚLOHA NEMOCNIČNÍHO RADIOFARMACEUTA Nemocniční farmaceut odborné kompetence Celkové řízení radiofarmaceutických produktů (výběr, nákup, skladování) Informace o radiofarmacích pro profesionály a pacienty Posuzování a interpretace lékařské preskripce Legislativa radiofarmak Řízení SOP Příprava, produkce, kontrola kvality Otázky zajišťování jakosti 37
Závaznost Evropského lékopisu Evropský lékopis Evropský lékopis je základní farmaceutické dílo normativního charakteru se závazností v zemích, které přistoupily k Úmluvě č. 50 pro vypracování Evropského lékopisu. www.sukl.cz 38
Závaznost Českého lékopisu 2009 OZNÁMENÍ o vydání Českého lékopisu 2009 Ministerstvo zdravotnictví České republiky, na základě zmocnění 11 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb, o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, oznamuje vydání Českého lékopisu 2009 (ČL 2009), podle kterého se závazně postupuje od 1. června 2009. Český lékopis 2009 vydalo nakladatelství GRADA Publishing, a.s., U Průhonu 22, Praha 7, které zajistí jeho distribuci v průběhu měsíce května 2009. Ministryně: Ing. arch. Daniela Filipiová v. r. 39
Léková legislativa ES je závazná pro všechny členské státy EU Transpozice do legislativních dokumentů ČR V oblasti Radiofarmak Léková legislativa Legislativa pro způsobilost činnosti a vzdělávání zdravotnických pracovníků 40
Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA ZÁKONY VYHLÁŠKY SMĚRNICE DOKUMENTY 41
Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA ( léková legislativa ) Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech) Act No 378/2007 Coll., on Pharmaceuticals, pdf (1,2 MB) Výroba: vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv, ve znění pozdějších předpisů vyhláška č.86/2008sb., o stanovení zásad správné laboratorní praxe v oblasti léčiv, ve znění pozdějších předpisů vyhláška č. 226/2008Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů Decree on good clinical practice and detailed conditions of clinical trials on medicinal products.pdf(229,29 KB) vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů 42
SÚKL Doplněk 3 verze 1-platný k 1.1.1999 Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA Výroba radiofarmak Pokyny pro správnou výrobní praxi - Výroba radiofarmak VYR-32, doplněk 3 verze 1, soubor typu pdf (58,77 KB) Pokyn VYR-32 Doplněk 3 je překladem EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 3, Manufacture of Radiopharmaceuticals ve znění platném k 1.3.2009. Anglická verze tohoto dokumentu je dostupná na http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol- 4/2008_09_annex3.pdf Tento doplněk byl revidován s ohledem na nové požadavky SVP pro léčivé látky používané jako výchozí suroviny (GMP Part II) a aktualizován s ohledem na důležité aspekty SVP pro radiofarmaka. 43
SÚKL VYR 32 Doplněk 3 verze 1-platný k 1.1.1999 Pokyny pro správnou výrobní praxi Výroba radiofarmak Zásady (SVP-specifické postupy) Pracovníci Výroba Úvod (zvláštnosti RF, typy výroby) Prostory a zařízení Kontrola jakosti Klinické hodnocení Sterilní výroba Referenční a retenční vzorky Výklad pojmů Jištění jakosti Dokumentace Distribuce 44
Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky, ve znění pozdějších předpisů Vyhláška č. 85/2008 Sb., o stanovení seznamu léčivých látek a pomocných látek, které lze použít pro přípravu léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů 45
Zdravotnická legislativa v ČR PŘÍPRAVA RADIOFARMAK Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. ČÁST TŘETÍ PŘÍPRAVA RADIOFARMAK A BLIŽŠÍ PODMÍNKY PROVOZU NA PRACOVIŠTÍCH NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY Zásady přípravy radiofarmak SPC, SOP, ČL Pracovní postupy Současně připravovat pouze 1 RF Biologická RF odděleně Dokumentace Záznamy, předpisy, evidence RF, RI Kontrola Finálních produktů, měřidel, přístrojů Označování radiofarmak Vnitřní, vnější obal Zvláštní ustanovení Prostory a zařízení, sanitace, havarijní plán 46
Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. -část Zásady přípravy LP 3 (8) Za přípravu léčivých přípravků se považuje též d)úprava, která je neúměrně náročná nebo nebezpečná, a to zejména úprava 1. radiofarmak, 2. injekčně podávaných cytostatik, 3.léčivých přípravků pro genovou terapii, 4.léčivých přípravků určených pro parenterální výživu. 47
Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. - 5 příprava sterilních LP Příprava sterilních léčivých přípravků - body a), d) C a) příprava ze sterilních komponent d) Přípravky, které nelze sterilizovat C A C C 48
ZÁVĚR V legislativě EU pro individuální přípravu radiofarmak jsou nejasnosti a někdy i zmatek To se může přenášet o do legislativy individuální přípravy radiofarmak v ČR Nové aktualizované dokumenty se v EU připravují 49