FARMACEUTICKÝ SYSTÉM JAKOSTI

Transkript

1 FARMACEUTICKÝ SYSTÉM JAKOSTI LUCIE FLAJŠAROVÁ Pharm Partners s.r.o. ACIU, LF MU Obsah Legislativa, změny, novinky EU GMP US GMP SUKL, VYR 32 Změny a revize GMP Farmaceutický systém jakosti PQS kapitola 1 EU GMP Odpovědnost pracovníků Dokumentace Přezkoumání jakosti produktu a systému CAPA systém (+ změny, odchylky) 2 1

2 Regulace léčiv [I] Státy, státní společenství Evropská Unie (EU) USA Velká Británie, Austrálie, Japonsko 3 Regulace léčiv [II] Národní a mezinárodní autority a organizace European Medicines Agency (EMA) Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) Food and Drug Administration (FDA) International Conference on Harmonisation (ICH) World Health Organization (WHO) Státní ústav pro kontrolu léčiv (SUKL) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (USKVBL) 4 2

3 Regulace léčiv [III] Profesní organizace International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) Parenteral Drug Association (PDA) 5 Regulace EU [I] V rámci EU je vydávána řada předpisů, které mají různý stupeň závaznosti pro členské státy. Patří sem: Nařízení (regulation) jsou závazná pro všechny členské státy, aniž by musela být přenesena do národních legislativ Směrnice (directive) jsou závazné pro všechny členské státy ale musí být přeneseny do národních legislativ Doporučení (recomendation) nejsou závazná pro členské státy, jejich použití je doporučeno Rozhodnutí (decision) jsou závazná pro členské státy, pro které jsou adresovány Pravidla (rules) a pokyny (guideline) řídí principy pro určitou oblast společných zájmů 6 3

4 Regulace EU [II] Nařízení (regulation): Nařízení Evropského parlamentu ( ) Regulation (EC) No 726/2004 ustanovuje agenturu European Medicines Agency (EMA) Jedná se o základní nařízení pro regulaci léčiv 7 Regulace EU [III] Směrnice (directive): 2003/94/EC principles and guidelines of GMP of medicinal products for human use and IMP for human use. 91/412/EC principles and guidelines of GMP of medicinal products for veterinary medicinal products. Směrnice společenství, vztahující se na léčiva pro veterinární a humánní použití 8 4

5 Regulace EU [IV] Pravidla a pokyny (rules) příklad: The Rules Governing Medicinal Products in the European Community Volume 1 - EU pharmaceutical legislation for medicinal products for human use Volume 5 - EU pharmaceutical legislation for medicinal products for veterinary use Volume 2 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 3 - Scientific guidelines for medicinal products for human use Volume 4 - Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use Volume 6 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 7 - Scientific guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 8 - Maximum residue limits Volume 9 - Guidelines for pharmacovigilance for medicinal products for human and veterinary use Volume 10 - Guidelines for clinical trials 9 Současnost EU Directive 2003/94/EC Zásady SVP pro humánní a hodnocené léčivé přípravky Directive 91/412/EEC Zásady SVP pro veterinární léčivé přípravky The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Guidelines to Good Manufacturing Practices

6 Současnost ČR Zákon o léčivech 378/2007 Sb. z Veterinární zákon 166/1999 Sb. z Vyhláška o výrobě a distribuci léčiv 229/2008 Sb. z VYR 32 Pokyny pro správnou výrobní praxi SUKL (CZ + EU) z nyní platná 3. verze Pokyn je překladem: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Guidelines to Good Manufacturing Practices z prosince Současnost US 21 CFR, part 210 and 211 (Code of Federal Regulation) Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice

7 EU Pokyny pro SVP Část I Základní požadavky pro léčivé přípravky Část II Základní požadavky pro léčivé látky používané jako výchozí suroviny (VYR 26) Část III obsahuje sbírku dokumentů vztahujících se k SVP (ICH Q9-QRM-VYR 20, ICH Q10-FSJ) Doplňky Seznam definic Část IV - GMP požadavky po výrobu léčivých přípravků moderní terapie 13 GMP pro API Doplňující směrnice EU 2001/83/EC k směrnici EU 2011/62/EU Právně závazný článek 47: Od prosince 2014 je platná směrnice EU 1252/2014 z 28. května Není nutná implementace do národního práva, tato norma je přímo závazná. Jedná se o právně závazný dokument, že se výrobce léčivých látek (API) řídí zásadami správné výrobní praxe. 14 7

8 GMP pro excipienty Pomocné látky (excipienty) jsou vhodné pro použití v léčivých přípravcích na základě ověření náležité úrovně správné výrobní praxe na základě vyhodnocení rizik (risk assessmentu) Hodnocení rizik má brát na zřetel zdroj, účel použití excipientu a předcházející incidenty Jsou přijatelné ostatní systémy kvality (ISO 9001, ISO 13485) 15 Nová struktura EU GMP/GDP Guidelines Principles and Guidelines of GMP Directives 2003/94/EC & 91/412/EC Principles and Guidelines of GMP for Active Substances Delegated Regulation (EU) No. 1252/2014 EU GMP Guide Part I, Medicinal Products EU GMP Guide Part II, APIs Provisions of Wholesale, Distribution & Brokering Directive 2001/82 & 83/EC EU GDP Guide (revised) EU GDP Guide for API Supplementary Guidelines Annexes 1-19 EU GMP Guide Part III, Miscellaneous GMP related Guidance Incl. Risk Assessment for Excipients EU GMP Guide Part IV, ATMP 16 8

9 EU GMP Guideline - revize Mnoho kapitol EU GMP Part I, EU GMP Part II a několikero doplňků bylo předmětem revize Aktualizace pokynů Soulad s požadavky padělkové normy Implementace nových technologií (PAT, Quality by Design) Zahrnutí kvalifikace dodavatelů a dodavatelského řetězce Zakomponování prvků ICH Q9 (Quality Risk Management) Včlenění prvků ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) Zahrnutí požadavku na trendování dat PROČ? 17 Změny v SVP [I] EU GMP Part I Chapter 1 (Pharmaceutical Quality System) 01/2013 Chapter 2 (Personnel) 02/2014 Chapter 3 (Premise and Equipment) 03/2015 Chapter 4 (Documentation) 06/2011 Chapter 5 (Production) 03/2015 Chapter 6 (Quality Control) 10/2014 Chapter 7 (Outsorced activities) 01/2013 (Contract Manufacture and Analysis) 02/2011 Chapter 8 (Complaints, Quality Defects and Product Recalls) 03/2015 Chapter 9 (Self Inspection) 09/

10 Změny v SVP [II] EU GMP Part II Basic Requirements for Medicinal Products (VYR 26) Basic Requirements for Active Substances Used as Starting Material srpen 2014 EU GMP Part IV GMP for ATMP Guidelines on GMP specific for Advanced Therapy Medicinal Products květen /index_en.htm 19 Změny v SVP [III] EU GMP Annexes Annex 1 (Manufacture of Sterile Concept Paper Medicinal Products) DRAFT 2018 Annex 2 (Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for human use) 06/2018 Annex 11 (Computerised Systems) 06/2011 Annex 15 (Qualification and Validation) 10/2015 Annex 16 (Certification by a Qualified Person and Batch Release) 04/2016 Annex 17 (Parametric Release) 12/

11 Životní cyklus léčiva Farmaceutický výzkum a vývoj léčiv - QbD Výroba hodnocených LP Transfer technologie Výroba stabilitních šarží Registrace Výroba léčiv Kontrola léčiv Distribuce léčiv Lékař/lékárník/nemocnice - SERIALIZACE Pacient 21 EU GMP PQS [I] Obsahuje koncepci a terminologii popsanou v ICH Q10 Guideline on Pharmaceutical Quality Systém; Změna názvu z Quality Management na Pharmaceutical Quality System Vyšší vedení má konečnou odpovědnost za zajištění toho, že je zaveden efektivní farmaceutický systém jakosti s odpovídajícími zdroji a že jsou v celé organizaci definovány, komunikovány a zavedeny funkce, odpovědnosti a kompetence. Pokud se jedná o farmaceutický vývoj, rozšíření farmaceutického systému jakosti je nadále možné

12 EU GMP - PQS [II] Nové prvky systému řízení kvality: Manažerské odpovědnosti Status řízení Přezkoumání vedením (Management Review) Monitoring procesů a produktů Monitorování dodavatelů a dodavatelského řetězce Neustálé zlepšování Vhodná úroveň analýzy hlavní příčiny Vhodná VAPA Dokumentace QM systému 23 EU GMP - PQS [III] Nejčastější nedostatky Site Master File a Příručka kvality Chybí, příliš stručné, neobsahuje aktuální informace; odkazy Hodnocení rizik Podpora vyššího vedení, živý dokument Řízení změn Nejednoznačný popis, nejasné odpovědnosti Hodnocení již zavedených změn Řízení odchylek Stanovení typu odchylek, nejasné odpovědnosti Nedostatečné šetření Přezkoumání jakosti Dodavatelský řetězec, pravidelné 24 12

13 EU GMP pracovníci [I] Pracovníci Základní principy nebyly změněny, byla přidána nová témata Mnohem větší odpovědnost a role senior managementu: Konečná odpovědnost, že je zaveden efektivní systém řízení kvality Implementace Quality Management Review jako nástroje pro vyhodnocení systému řízení kvality a kontinuální zlepšování jeho efektivity Vyhlašuje Politiku kvality Musí poskytnout adekvátní zdroje 25 EU GMP pracovníci [II] Dělí odpovědnosti související s kvalitou Na vedoucí/ho kontroly kvality Na vedoucí/ho výroby Vedoucí výroby a QC musí být na sobě nezávislí Klíčové pozice musí být zajištěny pracovníky na plný úvazek Minimálně jedna Kvalifikovaná osoba (QP) Byl přidán odstavec Konzultanti (odborní poradci) 26 13

14 EU GMP - pracovníci [III] Následujíce aktuální trendy, v závislosti na velikosti a organizační struktuře společnosti: může být jmenován samostatná/ý vedoucí jištění kvality (QA) v tomto případě může sdílet některé povinnosti vedoucí/ho výroby a QC musí být jednoznačně definovány práva a povinnosti Nepodporuje to všeobecně rozšířenou strukturu, kde je QC podřízeno a monitorováno QA ( QC je výrobní útvar analytických výsledků ) 27 EU GMP pracovníci [IV] Nejčastější nedostatky Nedostatečný počet kvalifikovaných pracovníků Odpovědnosti, zastupitelnost, QP Hygienické požadavky: Není popsán vstup do ČP Není popsána výměna oděvů (i QC!) Není jednoznačný lékařský posudek Školení Není školení vyššího vedení a externích firem Není ověřena účinnost školení Pracovníci QC se trénují na ostrých vzorcích 28 14

15 EU GMP - dokumentace [I] Dokumentace Jednoznačně srozumitelná písemná dokumentace zabraňuje nedorozuměním, ke kterým dochází při ústní komunikaci a umožňuje rekonstruovat celou historii šarže. Specifikace, výrobní předpisy a instrukce, postupy a záznamy nesmí obsahovat chyby a musí existovat v písemné formě. Mimořádně důležitá je čitelnost všech dokumentů. SPRÁVNÁ DOKUMENTAČNÍ PRAXE Ruční záznamy zřetelné, čitelné a nesmazatelné Bezprostřednost záznamů, sledovatelnost činností Změna záznamů oprava s datem a podpisem Původní údaj má zůstat zachován (zákaz gumování, zmizíkování, apod.) 29 EU GMP dokumentace [II] Nejčastější nedostatky Předpisová dokumentace Papírová x elektronická; řízená x neřízená Nedodržení intervalu revize a aktualizace Není shoda předpisové dokumentace s registrační (protokol klinické studie) Záznamová Není shoda záznamové s předpisovou Záznamy nejsou vyplňovány IHNED po provedení činnosti (nebo vůbec) Špatná integrita záznamů (nelze dohledat primární data z QC) Není prováděna kontrola záznamů vedoucími pracovníky 30 15

16 PQR / APR PQR = Product Quality Review APR = Annual Product Review Přezkoumání jakosti produktu pojem z VYR 32 kap. 1. podkapitola 1.10 Proč vytvářet PQR? 1. Požaduje to legislativa 2. PQR dává ucelený přehled o výrobcích 3. Chtějí to všichni auditoři (ulehčení práce) 4. Podklad pro úpravy a změny - ZLEPŠOVÁNÍ 31 PQR - odpovědnosti a zásady Pokud není výrobce i držitelem registrace (MAH) je nutné, aby bylo stanoveno, kdo je odpovědný za tvorbu a hodnocení PQR existence smlouvy o jakosti. Předpis umožňuje seskupování podle typu přípravku, např. pro pevné lékové formy, tekuté lékové formy, sterilní přípravky apod. - pokud k tomu existuje vědecký důvod. Názor: odůvodnění tzv. seskupování formou risk analýzy a výběru hodnocených parametrů

17 PQR Kdy a jak připravovat [I] Předpis požaduje zpracování (hodnocení) PQR pro všechny registrované přípravky včetně těch co jsou určeny výhradně pro vývoz třeba pouze do 3 zemí. Manuální zpracování: vypisování údajů z výrobní a kontrolní dokumentace, informace poskytované z dalších oddělení (logistika, QA, registrační oddělení atd.). Nevýhody: Náročná manuální práce Při velkém výrobním portfoliu obtížně zpracovatelné pro všechny výrobky Hodnocení přichází zpravidla až po určité době (delší zpracování) 33 PQR Kdy a jak připravovat [II] Příklad z praxe: francouzská léková agentura akceptovala výběr přípravků a prodloužení sledovaného období na základě risk analýzy při posouzení prvků: 1. Počet šarží za rok 2. Výskyt odchylek 3. Výskyt reklamací a stížností 4. Retrospektiva za minulé období atd. Výsledkem bylo umožnění redukce počtu zpracovávaných PQRs na základě modelu, kdy se sdružilo u obdobných výrobků sledování vybraných parametrů. Také bylo akceptováno prodloužení periody a tím snížení počtu zpráv. Tento postup musí být zapracován do dlouhodobého plánu

18 PQR Kdy a jak připravovat [III] PC zpracování: využití ŘÍDÍCÍCH systémů (např. LIMS, PC řízení výroby atd.). Výhody: Velké segmenty (kapitoly) PQR dnes umí generovat používané PC systémy Velké ulehčení práce více hodnocení méně úředničiny Doporučení: Při zavádění PC systému trvat a ověřit schopnost reportování dat dle potřeb a rozsahu PQR 35 PQR Kdy a jak připravovat [IV] Je třeba zpracovávat PQR pro APIs? Dle VYR 26 resp. ICH Q7a (Q7) je vznesen požadavek na redukovanou formu přezkoumání: přezkoumání výsledků kritické průběžné výrobní kontroly a kritické zkoušky léčivých látek, přezkoumání všech šarží, které nesplnily stanovené specifikace, přezkoumání všech kritických odchylek či neshod a souvisejících šetření, přezkoumání všech změn provedených v procesech či analytických metodách, přezkoumání výsledků programu sledování stability, přezkoumání všech vrácených produktů, reklamací a stahování souvisejících s jakostí a přezkoumání přiměřenosti nápravných opatření

19 PQR Co by nemělo chybět PQR obsahuje přezkoumání a hodnocení: Použité suroviny Výsledky IPC a finální kontroly OOS Významné odchylky a změny CAPA Následné stability Reklamace, stížnosti, vrácení a stahování Registrace Validace 37 Quality Management Review QMR = Quality Management Review AQR = Annual Quality Review Přezkoumání farmaceutického systému kvality pojem z VYR 32 kap. 1. podkapitola 1.6 Proč vytvářet QMR? Požaduje to legislativa Dává ucelený přehled o systému managementu kvality Podklad pro hodnocení:neustálé ZLEPŠOVÁNÍ: Monitoring procesů Neustálé zlepšování Účinnost CAPA OPV (ongoing proces verification) Trendování 38 19

20 AQR Co by nemělo chybět AQR obsahuje Hodnocení opatření z předchozího AQR Hodnocení cílů jakosti Výsledky auditů Pracovníci Významné odchylky a změny CAPA Dokumentace Hodnocení rizik Dodavatelé Údržba, metrologie a kvalifikace Monitoring Validace 39 CAPA ZMĚNY: Podkapitola 1.4: (xii) Jsou uplatňována opatření pro prospektivní hodnocení plánovaných změn a jejich schválení před jejich zavedením; kde je to vyžadováno, jsou brána v úvahu regulatorní oznámení a schválení. ODCHYLKY A ŠETŘENÍ: Pokapitola 1.8: (vii) Všechny podstatné odchylky jsou plně zaznamenány a prošetřeny s cílem určit příčinu a jsou přijata odpovídající nápravná a preventivní opatření; CAPA: Pokapitola 1.4: (xiv) Po šetření je nutno určit a realizovat náležitá nápravná a/nebo preventivní opatření (CAPA)

21 7 kroků efektivního CAPA [I] ANALÝZA DAT Reklamace a stížnosti zákazníků Informace z inspekcí Hodnocení dodavatelů Regulativní požadavky Zaměstnanci ROOT Cause (příčina) Design Materiály Procesy Trénink Kombinace 41 7 kroků efektivního CAPA [II] IDENTIFIKACE SPRÁVNÝCH CAPA Jasný plán Rizika, dopady VALIDOVANÉ ČINNOSTI Efektivita měření, kalibrace, validace Pomohlo to? ROZSAH ČINNOSTÍ Analýza celého systému nebo ojedinělá událost? 42 21

22 7 kroků efektivního CAPA [III] KOMUNIKACE ZMĚN Change control!!! Příslušní pracovníci Změny procesu, materiálu, školení PŘEZKOUMÁNÍ MANAGEMENTEM CAPA vyžadující investici Celkové hodnocení součástí APR, PQR Trendování CAPA 43 Výstup šetření? [I] Mělo by vést k odhalení příčiny nebo minimálně pravděpodobné příčiny. Některá šetření jsou zadávána a vedou jen k upřesnění odchylky, ne k odhalení příčiny.!!! ROOT CAUSE!!! Musí být posouzen dopad na jiné šarže výrobku nebo skupin výrobků, které mají přímou souvislost s odchylkou. Každé šetření by mělo být uzavřeno do 30 dní od jeho iniciace. (doporučuji definovat v SOP) 44 22

23 Výstup šetření? [II] Bez uzavřených šetření NELZE uzavřít odchylku a NELZE propustit šarži (doporučuji jako pravidlo definovat do SOP) Co dělat když nenalezneme příčinu odchylky? VYR 32 kap V případech, kdy nelze určit skutečnou příčinu, je třeba věnovat pozornost určení nejpravděpodobnějších příčin a řešit je. Stanovení preventivních CAPA se zaměřením na eliminaci pravděpodobných možností či oblastí s nejvyšším rizikem. Předpis doporučuje analýzu rizika. 45 CAPA a uzavření odchylky CAPA generuje pracovník QA na základě šetření či známé příčiny odchylky. CAPA mohou být součástí jednoho formuláře určeného pro odchylku nebo vedena samostatně viz dále. Uzavření DEV provází následující činnosti: Posouzení ze strany QA: byla provedena řádná kategorizace odchylky byla všechna šetření uzavřena byla odhalena příčina odchylky byla stanovena CAPA Posouzení ze strany QP (rozhodnutí o produktu): zda se jedná o neshodný výrobek zda bude šarže uvolněna

24 Příklady [1] Nevyhovující nález na spadové misce (jedna z 8) Šetření výsledky dalších misek, aktivní monitoring, monitoring personálu, fáze výroby, pozice misky, vyhodnocení měření částic, identifikace mikroorganismu, dozor ve výrobě z QA, rozšířený monitoring, atd, atd. CAPA určit ve vazbě na příčinu, školení personálu atd. Ověření účinnosti po vyrobení 3 šarží a následně za sledované období třeba 3 měsíců dle rozsahu výroby. 47 Příklady [2] Porucha tabletovacího stroje při výrobě šarže Šetření příčina poruchy, preventivní údržba, pracovníci, rozsah poruchy, dopad na již vyrobenou část šarže atd, atd. CAPA oprava, posílení rozsahu údržby dle příčiny, školení pracovníků atd. Ověření účinnosti po vyrobení např. 10 dalších šarží

25 Příklady [3] Nebude realizovaná revalidace homogenizátoru (za 4 měsíce dojde k náhradě novým). Jde o plánovanou odchylku. Šetření například formou risk analýzy (předchozí výsledky, interval revalidace, počet MAJOR odchylek, intenzita údržby, nutné zásahy, výsledky procesních validací.). CAPA žádná nebo např. monitorování procesu homogenizace QA, rozšířené kontroly ze strany údržby atd. Součástí změny předání, instalace a zprovoznění nového homogenizátoru (X počet zkušebních šarží: placebo + produkt); risk analýza; srovnávací analýzy, atd kvalifikace nového homogenizátoru, procesní VALIDACE 49 Příklady [4] Překročení teploty 25 C ve skladu s produktem Šetření prověření teplotní mapy, umístění čidla (např. světlík), srovnání s ostatními čidly, retrospektivní posouzení, dopad na produkt (stabilitní studie), výpočet střední kinetické teploty dle USP lékopisu (vhodné u přepravy). CAPA možnosti: přemístění čidla (nevhodné umístění), vymístění produktu, ochlazení prostoru, úprava izolace prostoru, atd

26 Děkuji za pozornost