Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 1 ke sdělení sp. zn. sukls119756/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AZIBIOT 500 mg potahované tablety Souhrn údajů o přípravku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Potahované tablety: Azithromycinum dihydricum 524 mg, což odpovídá 500 mg azithromycinum v 1 potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: bílé oválné potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách; půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Azitromycin je indikován k léčbě infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na azithromycin, jako jsou: infekce horních a dolních cest dýchacích: zánět středního ucha, sinusitidy, faryngotonsilitidy, bakteriální bronchitidy a akutní exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie. infekce kůže a měkkých tkání: erythema migrans (1.stadium Lymské boreliózy), erysipel, impetigo a sekundární pyodermie. pohlavně přenosné choroby: azithromycin je indikován k léčbě nekomplikovaných genitálních infekcí způsobených Chlamydia trachomatis nebo Neisseria gonorrhoeae (uretritida, cervicitida). Rovněž je indikován k léčbě měkkého vředu způsobeného Haemophilus ducreyi. Přípravek je určen pro dospělé a mladistvé od 50 kg tělesné hmotnosti. Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Azithromycin se užívá jednou denně, tablety mohou být užity s jídlem i před jídlem. Schéma dávkování (závisející na druhu infekce) je následující: Infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce kůže a měkkých tkání (kromě migrujícího erytému): Celková terapeutická dávka je 1,5 g azithromycinu, rozdělená do dávek po 500 mg jednou denně po tři po sobě následující dny. Erythema migrans: 1 g azithromycinu (dvě 500 mg tablety) první den a dále 500 mg jednou denně po dobu dalších 4 dnů. Pohlavně přenosné choroby způsobené Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi nebo citlivou Neisseria gonorrhoeae: 1 g azithromycinu jednorázově (dvě 500 mg tablety). Pacienti s poruchou renálních funkcí: 1/10

U pacientů s mírným a středním zhoršením renálních funkcí (clearance kreatininu 10 80 ml/min) není třeba dávkování upravovat. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (GFR < 10 ml/min) je třeba podávat s opatrností, protože systémová expozice může být zvýšená (viz. bod 5.2). Pacienti s poruchou jater: U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat. Pacienty se závažnější jaterní chorobou je třeba pečlivě sledovat. 4.3 Kontraindikace Azithromycin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoli látku obsaženou v přípravku a při přecitlivělosti na některá příbuzná makrolidová antibiotika. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Stejně jako na erythromycin a další makrolidová antibiotika byly hlášeny závažné alergické reakce včetně angioedému a anafylaktické reakce (ve vzácných případech končící úmrtím). Játra jsou hlavní cestou vylučování azithromycinu, proto je třeba pečlivě zvážit jeho předepisování pacientům s poškozenými jaterními funkcemi. V průběhu léčby antibiotiky je třeba pečlivě sledovat klinické příznaky růstu necitlivých mikroorganismů, jako jsou plísně. Téměř u všech antibiotik byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, která může být rozdílné intenzity, až ohrožující život. Při léčbě makrolidovými antibiotiky může dojít k arytmii, zejména u pacientů s prodlouženým intervalem QT. Po léčbě azithromycinem bylo hlášeno torsades de pointes u pacienta s anamnézou arytmie. U pacientů trpících neurologickými nebo psychiatrickými chorobami by měl být azithromycin podáván s opatrností. Není dostatečná zkušenost s ohledem na bezpečnost a účinnost azithromycinu při dlouhodobém podávání v uvedených indikacích. V případě rychle se opakujících infekcí by měla být zvážena léčba jiným antibiotikem. Tablety azithromycinu nejsou vhodné pro léčbu těžkých infekcí, kde je potřeba rychle dosáhnout vysoké koncentrace antibiotika v krvi. Může se vyskytnout zkřížená rezistence s jinými makrolidovými antibiotiky (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potahové tablety se vzájemně neovlivňují s potravou. Antacida: maximální koncentrace azithromycinu v krevní plazmě se snížily až o 30 %. Proto azithromycin a antacida by se neměly užívat současně. Azibiot 500 mg by se měl užívat alespoň 2 hodiny před podáním nebo 2 hodiny po podání antacida. Theofylin: není žádný důkaz o farmakokinetické interakci mezi azithromycinem a theofylinem při současném podávání zdravým dobrovolníkům. Avšak současné 2/10

užívání makrolidových antibiotik a theofylinu prokázalo vzestup sérové koncentrace theofylinu. Proto je vhodné pečlivé sledování pacientů nebo, v případě možnosti, sledování hladin theofylinu v krevní plazmě. Perorální antikoagulancia kumarinového typu: ve farmakokinetické interakční studii azihtromycin neměnil antikoagulační účinek jedné dávky 15 mg warfarinu podávaného zdravým dobrovolníkům. Uvádějí se případy zvýšení antikoagulačního účinku po současném podávání azithromycinu a perorálních antikoagulancií kumarinového typu. I když nebyl zjištěn kauzální vztah, je třeba častějšího sledování protrombinového času. Karbamazepin: ve farmakokinetické interakční studii na zdravých dobrovolnících nebyly zjištěny žádné významné účinky na hladinu karbamazepinu nebo jeho aktivních metabolitů v krevní plazmě. Ergotamininové deriváty: vzhledem k teoretické možnosti ergotismu by se neměly současně podávat azithromycin a ergotaminové deriváty. Cyklosporin: některá makrolidová antibiotika interferují s metabolismem cyklosporinu. Při nedostatku údajů z farmakokinetických či klinických studií o možné interakci mezi azithromycinem a cyklosporinem je třeba opatrnosti při podávání těchto léků společně. Jestliže je společné podávání nezbytné, je třeba kontrolovat plazmatické hladiny cyklosporinu a upravit na základě nich dávkování. Digoxin: makrolidová antibiotika zhoršují metabolismus digoxinu (ve střevě). Zvyšují plazmatické hladiny digoxinu. Terfenadin: ve farmakokinetických studiích nebyl zjištěn žádný důkaz o interakci mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně se uvádějí případy, ve kterých nelze zcela vyloučit možnost této interakce. Avšak neexistuje žádný specifický důkaz o této interakci. Neprokázalo se, že by azithromycin snižoval clearance léků metabolizovaných cytochromem P 450. Je známo, že makrolidová antibiotika reagují s digoxinem, cyklosporinem, astemizolem, triazolamem, midazolamem či alfentanilem. Ačkoli neexistují žádné údaje o interakci azithromycinu a výše uvedených léků, doporučuje se pečlivé monitorování pacientů při současném podávání těchto léků. Zidovudin: Jednotlivé dávky 1000 mg a opakované dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu neovlivnily plazmatickou farmakokinetiku zidovudinu a jeho glukuronidového metabolitu a jejich vylučování močí. Azithromycin však zvýšil koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v periferních mononukleárních buňkách. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, ale může být přínosem pro pacienty. Didanosin: Denní dávky 1200 mg azithromycinu podávaného u 6 dobrovolníků současně s didanosinem neměly vliv na farmakokinetiku didanosinu ve srovnání s placebem. Rifabutin: Současné užívání azithromycinu a didanosidu nebo rifabutinu může ovlivnit sérové koncentrace obou látek. U pacientů léčených současně azithromycinem a rifabutinem byla pozorována neutropenie. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Reprodukční studie na zvířatech prokázaly, že azithromycin přechází placentární bariérou, avšak nebyl nalezen žádný důkaz poškození plodu. Bezpečnost užívání v průběhu těhotenství nebyla zjišťována. U těhotných žen by se měl azithromycin užívat pouze ve zvlášť závažných důvodech bez jiné alternativní možnosti. Kojení: 3/10

Azithromycin přechází do mateřského mléka. Protože není známo, zda azithromycin může způsobit nežádoucí účinky u kojeného dítěte, kojení by mělo být během těhotenství přerušeno. Mimo jiné se může u kojeného dítěte vyskytnout průjem, plísňové onemocnění sliznic, stejně jako přecitlivělost. Doporučuje se zlikvidovat mateřské mléko produkované během léčby a ještě dva dny po jejím ukončení. Potom může kojení pokračovat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Přesto by měla být brána v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako je závrať a křeče, při těchto činnostech. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou většinou mírné, krátce trvající a nejsou důvodem k přerušení léčby. Byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné (0,01 % 0,1 %) Psychiatrické poruchy Trombocytopenie, hemolytická anémie, příležitostně byla v klinických studiích hlášena přechodná a mírná neutropenie, ale příčinná souvislost s užíváním azithromycinu nebyla prokázána. Vzácné (0,01 % 0,1 %) Poruchy nervového systému Méně časté (0,1 % 1 %) Vzácné (0,01 % 0,1 %) Ušní poruchy Vzácné (0,01 % 0,1 %) Srdeční poruchy Vzácné (0,01 % 0,1 %) Gastrointestinální poruchy Agresivita, agitovanost, úzkost, nervozita, depersonalizace, u starších pacientů se může objevit delirium. Závratě, somnolence, bolest hlavy, křeče, porucha vnímání vůně a poruchy chuti Parestézie, synkopa a astenie, insomnie, hyperaktivita. Porucha sluchu, hluchota, tinitus při delším užívání, většinou reversibilní. Palpitace, arytmie (včetně ventrikulární tachykardie). Potenciální riziko prodloužení QT intervalu a torsades de pointes, především u rizikových pacientů. 4/10

Časté (1 % 10 %) Méně časté (0,1 % 1 %) Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, křeče v břiše. Únik stolice (v důsledku dehydratace), flatulence, anorexie, poruchy trávení. Vzácné (0,01 % 0,1 %) Zácpa, zbarvení jazyka, pankreatitida, zbarvení zubů, pseudomembranózní kolitida. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné (0,01 % 0,1 %) Abnormální hodnoty jaterních testů, hepatitida a cholestatická žloutenka, vzácně jaterní nekróza a selhání jater, které vzácně vedlo k smrti. Poruchy kůže a podkoží Méně časté (0,1 % 1 %) Alergické reakce zahrnující svědění a vyrážku Vzácné (0,01 % 0,1 %) Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté (0,1 % 1 %) Poruchy ledvin a močových cest Vzácné (0,01 % 0,1 %) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté (0,1 % 1 %) Alergické reakce zahrnující angioedém, urtikárii a fotosenzitivitu; závažné kožní reakce včetně erythema multiforme, Steven sjohnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Artralgie Intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin Vaginitida Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Vzácné (0,01 % 0,1 %) Anafylaxe s edémem (vzácně fatální), astenie, kandidóza 4.9 Předávkování Nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšších než doporučených dávkách, jsou podobné účinkům vyskytujícím se při normálních dávkách. V případě předávkování je léčba symptomatická se zajištěním vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Makrolidové antibiotikum, ATC kód: J01FA10 Azithromycin je první sloučeninou třídy antibiotik chemicky známých jako azalidy. Chemicky se odvozuje od vložení atomu dusíku do laktonového kruhu erytromycinu A. Chemický název azitromycinu je 9deoxy9aaza9amethyl9ahomoerytromycin A. Jeho molekulová hmotnost je 749,0. 5/10

Azithromycin působí inhibicí bakteriální proteinové syntézy spojením s podjednotkou 50s ribosomu a inhibicí peptidové translokace. Azithromycin je aktivní in vitro proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů. Limity: Schopnost azithromycinu potlačit typické bakteriální patogeny: NCCLS: Citlivý 2 mg/l; střední 4 mg/l; resistentní 8 mg/l Haemophilus spp.: citlivý 4 mg/l Streptococcus pmeumoniae and Streptococcus pyogenes: citlivý 0.5 mg/l; střední 1 mg/l; resistentní 2 mg/l Národní limity se mohou lišit od doporučených NCCLS. V současnosti nejsou doporučené NCCLS limity azithromycinu pro Neisseria gonorrhoeae a Moraxella catarrhalis. V současnosti neexistují doporučené NCCLS limity pro atypické patogeny jako Chlamydia spp., Mycobacterium avium Complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. a Helicobacter pylori, proti kterým azithromycin prokázal klinicky signifikantní aktivitu. Prevalence resistence se může lišit geograficky a s obdobím pro určité druhy, proto je žádoucí lokální informace o resistenci zejména při léčbě těžkých infekcí. Tato informace poskytuje pouze přibližný vodítko pro pravděpodobnost, že organismus bude citlivý na azithromycin. Následující bakterie jsou citlivé vůči azithromycinu in vitro: Druh Podíl získaně rezistentních druhů (%) Běžně citlivé druhy Gram pozitivní aerobní bakterie Corynebacterium diphteriae Staphylococcus aureus citlivý na 019 methicillin Coagulase neg.staphylococci citlivé na methicillin Streptococcus pneumoniae Erythromycin sensitivní Penicilinsensitivní 537 323 043 21 Streptococcus pyogenes Erythromycinsensitivní Streptococci viridans skupina 2032 Gramnegativní aerobní bakterie Bordetella pertusis Escherichia colietec Escherichia coli EIEC Haemophilus influenzae 02 Haemophilus ducreyi Legionella spp. Moraxella catarrhalis Erythromycinsensitivní Erythromycinstředně citlivá Neisseria gonorrhoae 0 02 6/10

Pasteurella mutocida Anaerobní bakterie Clostridium perfringens. Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Prevotella spp. Porphyromonas spp. Propionibacterium spp. Ostatní mikroorganismy Borelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Helicobacter pylori Listeria spp. Mycobacterium avium Complex Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urelyticum Druhy, u nichž získaná resistence může být problémem Grampositivní aerobní Streptococcus pneumoniae Penicilinstředně citlivý Penicilinresistentní Erythromycinstředně citlivý Streptococcus pyogenes Erythromycinstředně citlivý Streptococcus viridans skupina Penicilin středně citlivý Gramnegativní aerobní Moraxella catarrhalis erythromycin resistentní Anaerobní Peptostreptococcus spp. Resistentní organismy Grampositivní aerobní Corynebacteruim spp. Enterococcus spp. Staphylococci MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae Erythromycinreistentní Penicilin a erythromycin resistentní Streptococcus pyogenes Erythromycinresistentní Streptococcus viridans skupina Penicilinresistentní Erythromycinresistentní Gramnegativní aerobní Pseudomonas aeruginosa Aerobní 2062 2378 Resistentní 7/10

Bacteroides fragilis skupina Zkřížená resistence Úplná zkřížená resistence je mezi erythromycinem, azithromycinem, dalšími makrolidy a linkosamidy pro Streptococcus pneumoniae, Streptococcus betahemolyticus skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus včetně Staphylococcus aureus resistentní na methicillin (MRSA). S. pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny S. pneumoniae resistentní na penicilin. S. aureus resistentní (MRSA) je pravděpodobně méně citlivý na azithromycin než S. aureus citlivý na methicillin (MSSA). Indukce významné resistence u modelů in vitro a in vivo je 1 nárůstu ředění u MIC pro S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacteriacae po devíti subletálních pasážích léčivé látky a vzestup ve třech ředěních pro S. aureus a vývoj in vitro resistence způsobené mutací je vzácný. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Biologická dostupnost je zhruba 37 %. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosažena v průběhu 2 až 3 h. Distribuce: Po perorálním podání se azithromycin v široké míře distribuuje v organismu. Farmakokinetické studie prokázaly tkáňové hladiny azithromycinu mnohem vyšší, než jsou plazmatické hladiny (až 50násobky maximální koncentrace v krevní plazmě), což ukazuje na významnou vazbu azithromycinu ve tkáních. Vysoké koncentrace azithromycinu v plicích, tonsilách a prostatě přetrvávají dokonce i v době, kdy koncentrace v krevní plazmě klesají pod detekovatelné hladiny. Koncentrace v cílových tkáních, jako jsou plíce, tonsily a prostata, převyšují MIC 90 normálních patogenních zárodků po jednotlivé dávce 500 mg. Vylučování: Poločasy eliminace krevní plazmy odrážejí poločas eliminace ze tkání mezi dvěma až čtyřmi dny. Vysoké koncentrace nemodifikovaného léku se nacházejí ve žluči spolu s 10 metabolity, produkty N a Odemethylace následkem hydrogenace deoxyaminu a aglukonového kruhu a hydrolýzy kladinosového konjugátu. U starších dobrovolníků ( 65 let), hodnoty pod křivkou plazmatické koncentrace proti času (AUC) po 5denní léčbě byly nepatrně vyšší než hodnoty pozorované u mladých dobrovolníků ( 40 let), avšak tento rozdíl nemá žádný klinický význam, a proto není třeba doporučovat úpravy dávkování. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích prováděných na zvířatech byly pozorovány vysoké koncentrace azithromycinu ve fagocytech. V experimentálních modelech jsou koncentrace uvolněného azithromycinu vyšší při aktivní fagocytóze než v nestimulovaných fagocytech. U zvířat to vede k ukládání vysokých koncentrací azithromycinu v infekčních ložiscích. Ve studiích na zvířatech s vysokými dávkami bylo zjištěno, že po podání koncentrací, které jsou 40násobkem těch, které se užívají v klinické praxi, způsobuje azithromycin 8/10

reverzibilní fosfolipidózu, obecně bez zaznamenatelných toxikologických následků. Neexistuje žádný důkaz, že totéž platí pro užívání azithromycinu u lidí. Karcinogenita Nebyly prováděny dlouhodobé studie na karcinogenitu na zvířatech, protože azithromycin je určen pouze pro krátkodobou léčbu a žádné náznaky karcinogenního působení nebyly pozorovány. Mutagenita U azithromycinu se neprokázal žádný mutagenní potenciál při standardním in vitro a in vivo testování genových a chromozómových mutací. Reprodukční toxicita Při testech na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky azithromycinu. U těhotných potkanů, kterým se podávalo 100200 mg/kg azithromycinu denně, bylo pozorováno mírné snížení nárůstu tělesné hmotnosti matky a retardace tvorby kostí u plodu. Při testování perinatální a postnatální toxicity u potkanů při dávkách 50 mg/kg/den a více byla pozorována mírná retardace fyzického vývoje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Předbobtnalý škrob, krospovidon, hydrogenfosforečnan vápenatý, natriumlaurylsulfát, magnesiumstearát, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení: Al /PVC blistr, krabička Velikost balení: 3 potahované tablety po 500 mg 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/409/07C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.9.2007 9/10

10. DATUM REVIZE TEXTU 10.8.2011 10/10