UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE Stanovení zbytkové plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy Diplomová práce Hradec Králové, 2007 Michaela Filipčíková
Za odborné vedení, rady a pomoc při vypracování této diplomové práce děkuji svému školiteli doc. RNDr. Milanu Řehulovi, CSc. Zvláštní poděkování patří také Mgr. Romanu Adámkovi a Mgr. Tomáši Ryslovi za pomoc a rady při zpracování grafické stránky práce.
OBSAH 1. ÚVOD... 4 2. TEORETICKÁ ČÁST... 6 2.1. Mikrokrystalické celulózy... 7 2.2. Plasticita a elasticita... 13 2.2.1. Charakterizace plasticity a elasticity..13 2.2.2. Princip měření elasticity z výšky nebo průměru tablety...16 2.2.3. Metody zjištění elasticity pouţívané ve farmaceutické technologii.18 2.3. Úkol práce... 22 3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST... 23 3.1. Pouţité suroviny... 24 3.2. Pouţité přístroje a zařízení... 24 3.3. Příprava tablet a postup při lisování... 25 3.4. Postup stanovení plasticity nebo elasticity suchého pojiva... 27 3.4.1. Pouţité metody pro stanovení plasticity 27 4. TABULKY A GRAFY... 31 4.1. Vysvětlivky k tabulkám a grafům... 32 4.2. Tabulky... 33 4.3. Grafy..48 5. DISKUSE... 59 5.1. Stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase... 60 5.2. Vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz... 61 5.2.1. První úsek závislosti plasticity na lisovací síle.60 5.2.2. Druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle 61 5.3. Vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle... 63 6. ZÁVĚR... 64 7. LITERATURA... 66
1. ÚVOD 4
Mikrokrystalická celulóza patří k důleţitým farmaceutickým pomocným látkám. Jedním z typů mikrokrystalické celulózy je Ceolus KG 802. Přestoţe patří mezi méně pouţívaná suchá pojiva, nachází uplatnění jednak při zpracovávání léčivých látek do tablet menších rozměrů a dále při zpracovávání léčivých látek citlivých vůči tlaku jako jsou antibiotika, enzymy a podobně. Tato látka se odlišuje od běţně pouţívaných mikrokrystalických celulóz vyšší hustotou a tyčinkovitým tvarem částic. Ostatní mikrokrystalické celulózy mají tvar kulovitý, obsahují uvnitř částic, mezi primárními slepenými jehličkami celulózy, poměrně velké mnoţství vzduchu. Z výše uvedených důvodů vyplývá, ţe se Ceolus KG 802 chová při lisování odlišně neţ ostatní celulózy. Cílem této práce je zhodnotit vliv lisovací síly na zbytkovou plasticitu Ceolusu KG 802. 5
2. TEORETICKÁ ČÁST 6
2.1. Mikrokrystalické celulózy Mikrokrystalická celulóza (Cellulosum microcristallinum) je čištěná, částečně depolymerizovaná celulóza, která se připravuje působením minerálních kyselin na -celulózu. Ta se získává jako buničina z vláknitého rostlinného materiálu 1. Výsledný produkt se skládá z aglomerátů krystalických částic tvaru jehliček dlouhých 10 aţ 50 µm o průměru 1 aţ 10 µm. Komplexní hydrolýzou v kyselém prostředí vzniká D-glukóza. V molekule mikrokrystalické celulózy jsou jednotky D-glukózy vázány 1,4-glykosidickými vazbami, které jsou v konfiguraci β 2. K vlastnostem mikrokrystalické celulózy patří, ţe je to bílý, nebo téměř bílý, jemný nebo zrnitý prášek prakticky nerozpustný ve vodě, ve zředěných kyselinách a organických rozpouštědlech 1,2. Mikrokrystalická celulóza se vyuţívá hlavně jako suché pojivo na přímé lisování, dále pak působí v tabletách na jejich rozpad a můţe být také pojivem při vlhké granulaci. Při přímém lisování se u mikrokrystalické celulózy výborně uplatňuje její velká schopnost zhušťování. Ta vyplývá jednoduše z dobré rovnováhy mezi vysokou plasticitou a viskoelasticitou a malou křehkostí. S léčivy je kompatibilní, inkompatibility nejsou známy. Je bezproblémová i z hlediska toxicity. Schopnost mikrokrystalické celulózy vytvářet výlisky (zhušťovat se), práce lisování a mechanická odolnost výlisků (tablet) závisí na mnoha faktorech (obsahu vlhkosti, přidaných kluzných látkách, lisovatelnosti samotných léčiv atd) 3. Nejpouţívanějším druhem mikrokrystalické celulózy je Avicel. Vyrábí se v několika kvalitách a to jednak pro pouţití ve farmacii, potravinářství a pro technické pouţití. V dnešní době je na trhu k dispozici mnoho typů Avicelů, které se od sebe odlišují velikostí částic, sypnou hustotou a obsahem vlhkosti. Tyto odlišné vlastnosti umoţňují různé pouţití Avicelů. 7
Všechny druhy Avicelů jsou charakteristické bílou barvou, jsou bez chuti a zápachu. Z metabolického hlediska je můţeme ohodnotit jako inertní a netoxické 2. Jednotlivé typy mikrokrystalických celulóz A) AVICELY Avicel PH 101 Velikost částic tohoto Avicelu je 50 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 1). Jeho pouţití je nejčastěji jako plnivo pro přímé lisování a při vlhké granulaci pro zlepšení lisovatelnosti, pevnosti a rozpadavosti tablet. Dále se uplatňuje jako pojivo při draţování a jako nosič pro suché extrakty. Obr. č. 1: Avicel PH 101 8
Avicel PH 102 Částice tohoto Avicelu mají velikost 100 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 2). Pokud jej hodnotíme z hlediska lisovatelnosti, neliší se od Avicelu PH 101. Jeho větší částice však umoţňují lisování i velmi jemných prachů. V kombinaci s hydroxypropylcelulózou se pouţívá pro výrobu pomalu se rozpadajících tablet do dutiny ústní. Obr. č. 2: Avicel PH 102 Avicel PH 103 Typ Avicelu, který má sníţený obsah vlhkosti. Je ideální pro zpracování materiálů citlivých vůči vlhkosti. Velikost částic je 50 µm, ale obsah vlhkosti je jen 3 %. Avicel PH 105 Jde o Avicel s velikostí částic 20 µm. Obsah vlhkosti je 5 %. S výhodou se vyuţívá pro lisování hrubších granulátů nebo krystalických produktů. 9
Avicel PH 200 Tento Avicel má velikost částic 200 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 3). Díky kulovitému tvaru částic a jejich značné velikosti se vyznačuje velmi dobrou sypností, coţ sniţuje hmotnostní variabilitu tablet na minimum. Nachází uplatnění hlavně při přímém lisování a suché granulaci. Obr. č. 3: Avicel PH 200 Avicel PH 301 Částice tohoto Avicelu mají velikost 50 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 4). I přes to, ţe je tato velikost částic stejná jako u Avicelu PH 101, liší se od něj vyšší sypnou hmotností. Díky tomu dosahujeme menších rozdílů v hmotnostní proměnlivosti tablet. Nachází uplatnění při výrobě tablet menších rozměrů. 10
Obr. č. 4: Avicel PH 301 Avicel PH 302 Typ Avicelu, jehoţ částice mají velikost 100 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 5). Je také vhodný pro výrobu tablet menších rozměrů 2. Obr. č. 5: Avicel PH 302 11
B) CEOLUS KG Ceolus KG 802 Typ mikrokrystalické celulózy s výraznými tyčinkovitými konfiguracemi částic. Jejich velikost je přibliţně 50 µm. Pouţívá se především jako suché pojivo při přímém lisování. Díky svým výhodným vlastnostem nachází uplatnění jednak při zpracovávání léčivých látek do tablet menších rozměrů a dále při zpracovávání léčivých látek citlivých vůči tlaku jako jsou antibiotika, enzymy apod 4. Obr. č. 6: Ceolus KG 4 12
2.2. Plasticita a elasticita 2.2.1. Charakterizace plasticity a elasticity Elasticita a plasticita z reologického pohledu Kaţdý materiál je charakterizován souhrnem v různé míře se uplatňujících reologických vlastností. Pokud materiál projevuje pouze jednu vlastnost, je to v důsledku potlačení vlastností ostatních. Mezi základní reologické vlastnosti patří elasticita (pruţnost) a plasticita (viskozita). Pevná pruţná tělesa, tak jak jsou chápána z teorie pruţnosti a pevnosti, reagují působením vnějších sil pouze pruţnými deformacemi. To znamená, ţe se působením vnějších sil mění jejich tvar. Teoreticky vzato by se pevná pruţná tělesa měla vracet po skončení deformujících sil k původním rozměrům. Reálná tělesa však odpovídají tomuto modelu pouze za předpokladu, ţe deformující mechanická napětí jsou dostatečně malá. Pokud překročíme působícím napětím určitou mez, podlehnou i typicky pevná tělesa trvalým deformacím. U těchto těles taktéţ při určitých hodnotách napětí vzniká zvláštní druh toku, tzv. kluz. Můţeme tedy o nich říci, ţe se v určitém rozsahu napětí deformují i plasticky, to znamená ţe tečou a tak se vyznačují vlastnostmi obvykle připisovanými kapalinám. Řada materiálů vyuţívaných v oblasti farmaceutické technologie má právě charakter vlastností mezi pevnými pruţnými tělesy a kapalinami 5. Elastická a plastická deformace během lisování tablet Lisování tablet je charakterizováno čtyřmi stádii. Mezi ně patří počáteční stádium, kdy je tabletovina volně nasypána do matrice, stádium zhutnění a stádia elastické (vratné) a plastické (trvalé) deformace. Ve stádiu zhutnění dochází především ke změně prostorového uspořádání částic, zmenšování vzdálenosti mezi nimi a vyplňování interpartikulárních prostorů. Ještě zde většinou nevznikají výlisky s potřebnou pevností. Ve stádiu elastické deformace jsou jiţ vyplněny interpartikulární prostory. 13
Částice nemohou dále ustupovat působící síle, dochází ke zmenšování intrapatrikulárních prostorů, výlisek se dále zhušťuje a vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky. Jednotlivé atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii aţ do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity. Pokud do této doby přerušíme působení deformační síly, navrátí se částice do původní polohy. Po překonání hranice elasticity (mez toku) nastává stádium plastické deformace. To je charakteristické trvalými změnami a fixacemi tvaru tablety, atomy, ionty a molekuly opouštějí své původní uspořádání. Plastická deformace bývá často doprovázena i drcením částic a vytvářením nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebovává na změny v krystalové mříţce, tvorbu nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty 3. Obr. č. 7: Zjednodušený popis procesu lisování obsahuje tři sloţky: elastickou deformaci, plastickou deformaci a fragmentaci 6 Elastická deformace Plastická deformace Fragmentace Před Během Po lisování lisováním lisování Uvedená stádia lisovacího procesu jsou však pouze teoretická. Farmaceutické materiály, které lisujeme, jsou většinou směsi několika léčiv a pomocných látek. Tato různorodost materiálů způsobuje, ţe se jednotlivé částice při působení tlaku chovají odlišně. U některých materiálů nedochází 14
vůbec k deformaci, jen se v prostoru účelně uspořádají, a u některých dochází pouze k elastické deformaci. Materiály mohou být taktéţ charakteristické tím, ţe u nich v průběhu lisování dochází k drcení, vytváření nových mezipovrchů a deformují se i plasticky. Pro tabletování se tedy vyţaduje dobrá plastická deformovatelnost 3. Tablety musí jako kaţdá léková forma splňovat poţadovaná jakostní kritéria 3. V našem lékopise, který se ve svých poţadavcích shoduje s Evropským lékopisem, je popsána řada metod pro hodnocení lékových forem včetně přesného popisu přístrojů, na kterých se zkoušky provádí 7. Mezi lékopisné zkoušky patří zkoušky rozpadavosti tablet, zkoušky disoluce, stanovení hmotnostní a obsahové stejnoměrnosti tablet, stanovení oděru a pevnosti tablet 8. 15
2.2.2. Princip měření elasticity z výšky nebo průměru tablety Tablety procházejí po vylisování expanzí. Metody, zabývající se měřením této expanze, hodnotí buď jen změnu výšky tablety nebo změnu jejího průměru. Nejvýhodnější by však bylo hodnocení tohoto stavu z hlediska změny objemu. Obecně se výpočet hodnoty elasticity (E) ze změny výšky tablety provede pomocí vzorce 9 : (Hy H x) E 100 [%] Hx kde H x je výška tablety na počátku měření a H y je výška tablety na konci měření. Výška tablety na počátku měření můţe být jednak výška tablety při maximální lisovací síle nebo před vyjmutím tablety z matrice. Obdobně výška tablety na konci měření můţe být výška tablety ihned po vyjmutí z matrice nebo ve stanovenou dobu po vylisování (obr. č. 8). Obr. č. 8: Expanze tablety - hodnocení výšky H 1 H 2 H 3 H 4 H 1. výška tablety při maximální lisovací síle H 2. výška tablety před vyjmutím z matrice H 3. výška tablety ihned po vyjmutí z matrice H 4. výška tablety ve stanovenou dobu po vylisování 16
Elasticita se můţe zjistit také ze změny průměru tablety (obr. č. 9). Jako počáteční hodnota je brán průměr matrice a jako konečná hodnota průměr tablety ve stanovenou dobu po vylisování. Výpočet hodnoty elasticity je analogický k výpočtu elasticity ze změny výšky tablety 10. Prací zabývajících se hodnocením průměrů tablet je podstatně méně neţ prací, které zjišťují změny jejich výšky. Obr. č. 9: Expanze tablety - hodnocení průměru D 1 D 2 D 1. průměr tablety v matrici D 2. průměr tablety ve stanovenou dobu po vylisování 17
2.2.3. Metody zjištění elasticity používané ve farmaceutické technologii Jednotlivé metody se liší pouze dobou, kdy byly zjišťovány parametry tablety. Hodnotí se buď výška nebo průměr tablety. Metoda č. 1 První metoda hodnotí výšku tablety při maximální lisovací síle a výšku tablety ihned po vyjmutí z matrice. Touto metodou se například hodnotila elasticita u tablet z α-laktózy. Cílem bylo taktéţ zjistit vliv přídavku polymerů a emulgátoru na elasticitu tablet. Pouţíval se mohohydrát α-laktózy (Pharmatose 200M), dále polyvinylpyrrolidony (Polyvinylpyrrolidon K17 a Polyvinylpyrrolidon K90) a polysorbát 80. Bylo připraveno několik druhů tabletovin. První se skládala z čisté laktózy, druhá obsahovala dvousloţkovou směs laktózy a vţdy jednoho z polyvinylpyrrolidonů a třetí se skládala ze směsi laktózy, polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Částice čisté laktózy i směsí byly upraveny sprejovým sušením. Vzorky o hmotnosti 500 mg se kvantitativně převedly do matrice a lisovaly tlakem 275 MPa. Ze závěrů vyplývá, ţe elasticita tablet byla 10 % a přibliţně srovnatelná pro všechny typy tabletovin 11. Tato metoda se taktéţ pouţila při hodnocení vlivu mikrokrystalické celulózy jako pomocné látky na lisovatelnost pektinů. Pro hodnocení se tedy vyuţilo i stanovení elasticity u vylisovaných tablet. Pektin byl vyhodnocen jako špatně lisovatelná látka a pro zlepšení této jeho vlastnosti byly vytvářeny směsi s mikrokrystalickou celulózou v poměru 1:1. Pro práci byly pouţity Pektin 170, Pektin 621 a Avicel PH 101. Závěrem této práce je, ţe oba typy pektinů prokazují nedostatečné schopnosti pro plastickou deformaci, špatnou lisovatelnost a vysokou elasticitu. Hodnota elasticity byla v rozmezí 18-25 %. Pro usnadnění lisovacího 18
procesu se doporučuje uţití pektinů ve směsi s plasticky se deformujícími materiály 12. Dále byla tato metoda pouţita pro zjištění vlivu různých krystalových modifikací ibuprofenu na elasticitu tablet. Ibuprofen byl překrystalizován různými metodami z odlišných rozpouštědel. Získaly se tak různé krystalové modifikace ibuprofenu. Tabletovina o hmotnosti 250 mg byla lisována od niţších lisovacích tlaků po nejvyšší moţné. Závěrem této práce je potvrzení vlivu krystalových modifikací ibuprofenu na elasticitu tablet 13. Metoda č. 2 Metoda sleduje výšku tablety při maximální lisovací síle a výšku tablety dvacet čtyři hodin po vylisování. Touto metodou se například hodnotil vliv velikosti částic různých typů hydroxypropylmetylcelulóz (Methocel K100LV, Methocel K4M, Methocel K15M a Methocel K100M) na elasticitu tablet. Kaţdý typ hydroxypropylmetylcelulózy byl rozdělen na frakce dle velikosti částic: do 45, 45-125, 125-180, 180-250 a 250-350 µm. Tabletovina o hmotnosti 400 mg se lisovala silou 10 kn. Z výsledků vyplývá, ţe velikost částic výrazně ovlivňuje elasticitu tablet. Hodnota elasticity roste s velikostí částic u všech typů hydroxypropylmetylcelulóz 14. 19
Metoda č. 3 Metoda hodnotí výšku tablety před vyjmutím z matrice a dvacet čtyři hodin po vylisování. Touto metodou se například hodnotila elasticita u tablet z hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel K4M). Cílem bylo taktéţ zjistit vliv přídavku plastifikátorů na elasticitu tablet. Jako pomocné látky pro plastifikaci byly pouţity propylenglykol, glycerol, dibutylester kyseliny sebakové a triacetin. Tabletovina byla připravena ze samotné hydroxypropylmetylcelulózy, dále pak ze směsi hydroxypropylmetylcelulózy a vţdy jednoho plastifikátoru. Jednotlivé naváţky tabletoviny o hmotnosti 240 mg byly kvantitativně převedeny do matrice a lisovány při různých tlacích zhruba do 200 MPa. Ze závěrů vyplývá, ţe hydroxypropylmetylcelulóza bez plastifikátorů má značnou kapacitu elasticity, coţ bylo demonstrováno rozsáhlou expanzí tablety po vylisování. Z plastifikátorů měl však pouze propylenglykol pozitivní vliv na zmírnění této expanze 15. Metoda č. 4 Další metoda sleduje jako počáteční hodnotu výšku tablety při maximální lisovací síle. Dále jsou hodnoceny výšky tablet ve stanovených časových intervalech, například ihned po vyjmutí tablety z matrice, po dvaceti čtyřech hodinách a nakonec deset dní po vylisování. Metoda je tedy výhodná z toho hlediska, ţe sleduje výšku tablety po delší časový interval a získává tak více parametrů, které pak mezi sebou porovnává. Metoda č. 4 se pouţila pro hodnocení vlivu přídavku mikrokrystalické celulózy na elasticitu tablet z karagenu. Cílem bylo taktéţ potvrdit domněnku, ţe se vzrůstajícím časovým intervalem roste i elasticita tablety. Pro práci byl pouţit karagen Gelcarin GP-911 NF, Avicel PH 101 a dále jako modelová látka monohydrát theofylinu. Elasticita byla měřena ve výše popsaných časových intervalech. 20
Výsledky této práce potvrzují, ţe se elasticita zvyšuje s delším časovým intervalem. Ihned po vylisování byla nejniţší a se vzrůstajícím časem také rostla. Největší změna však nastala okamţitě po vylisování a klesala s delším časovým intervalem, rozdíl mezi prvním dnem a deseti dny byl minimální. Nejniţší hodnotu elasticity měl theofylin, který měl největší schopnost plastické deformace, střední hodnotu elasticity měla mikrokrystalická celulóza a nejvyšší karagen. Tablety vylisované z čistého karagenu tedy prokazovaly větší elasticitu neţ tablety z mikrokrystalické celulózy. U tablet, které byly připraveny z dvousloţkové tabletoviny (karagenu a mikrokrystalické celulózy), byly zjištěny niţší hodnoty elasticity neţ u čistého karagenu 16. 21
2.3. Úkol práce V souvislosti s řešením problematiky teorie lisování na Katedře farmaceutické technologie byl úkol této práce rozčleněn na tyto dílčí problémy: 1. stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase, 2. vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz: a. první úsek závislosti plasticity na lisovací síle, b. druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle, 3. vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle. S ohledem na nejasnost v oblasti plasticit můţeme povaţovat plasticitu za zbytkovou. 22
3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 23
3.1. Použité suroviny Mikrokrystalická celulóza - CEOLUS KG 802 Výrobce: Asahi Kasei Chemicals Corporation Tokyo, Japan Č. šarţe: K3B1 3.2. Použité přístroje a zařízení Lisovací přípravek Výrobce: ADAMUS HT Zaklad Mechaniczny Narzadzla Precyzyjne, Polská republika Skládá se z dvoudílného pláště, matrice, horního a dolního lisovacího trnu. Přístroj pro zkoušení pevnosti materiálů v tlaku a tahu T1 - FRO 50 Výrobce: Zwick GmbH & Co., Ulm, Německo Zařízení zkouší pevnost materiálů v tahu a tlaku při síle v rozsahu od 0 do 50 kn. Rychlost zatěţování destrukční silou se dá kontinuálně měnit. Vzdálenost čelistí, mezi něţ se vkládá lisovací přípravek, se dá libovolně nastavit. Přístroj byl pouţit pro lisování tablet. 24
3.3. Příprava tablet a postup při lisování Z dané tabletoviny (Ceolus KG 802) byly postupně navaţovány vzorky o hmotnosti 500 mg s přesností na 1 mg. Pro kaţdou lisovací sílu bylo připraveno 6 vzorků. Do matrice adjustované v plášti byl zasunut dolní lisovací trn, který byl fixován zajišťovací částí. Poté byla do matrice kvantitativně přenesena tabletovina a mírně sklepána. Po sklepání byl zasunut horní lisovací trn a takto naplněná matrice byla vloţena mezi čelisti lisu. Byla nastavena poţadovaná lisovací síla a zapnut posun čelistí k sobě. Po dosaţení poţadované lisovací síly byl posun čelistí zastaven a udrţován po dobu 300 sekund, po této době se čelisti od sebe opět vzdálily. Lisovací přípravek byl vyjmut z čelistí lisu, byla odstraněna zajišťovací součást a tlakem na horní lisovací trn byla tableta vytlačena. Z tabletoviny bylo postupně připraveno 114 tablet válcového tvaru bez fazet o průměru 13 mm. Pro kaţdou lisovací sílu bylo připraveno 6 vzorků, které se lisovaly konstantní rychlostí cyklu s konstantní časovou prodlevou 300 sekund. Konkrétní lisovací síly 0,05; 0,1; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 7,5; 10,0; 15,0; 20,0; 30,0 kn. Celkem tedy vzniklo 19 skupin po 6 tabletách. K přístroji byl připojen počítač, který při lisování kaţdého vzorku zaznamenával pomocí vhodného softwaru protokol o průběhu lisování. Tímto způsobem byly získány grafy závislosti síly na čase u kaţdého vzorku při určité nastavené lisovací síle. Převedením do programu test Xpert V9.01 byly získány hodnoty standardní síly, dráhy a času, které byly důleţité pro další hodnocení. Pro grafické a statistické zpracování výsledků byl pouţit program test Xpert V9.01, Origin Professional 7.5 a Microsoft Excel. 25
Parametry lisovacího procesu: vzdálenost čelistí: 117 mm rychlost cyklu: 2 mm/s předzatíţení: 2 N rychlost předzatíţení: 2 mm/s prodleva na ref. hodnotě síly při zatěţování: 300 s 26
3.4. Postup stanovení plasticity nebo elasticity suchého pojiva Hodnoty získané z původního měření byly převedeny pomocí programu text Xpert V9.01 do programu Microsoft Excel a dále graficky zpracovány v programu Origin Professional 7.5, kde byla vytvořena rovnice křivky prodlevy pro kaţdou lisovanou tabletu. Poté byly integrací zjištěny plochy pod křivkou i nad křivkou. Poměr plochy nad křivkou k oběma plochám dává výslednou plasticitu. Tato metoda je označována jako plošná. Pro stanovení plasticity byly pouţity taktéţ jednobodové metody, které byly zaloţeny na odečtu hodnot nejvyšších a nejniţších sil ze získaných dat. Jak jiţ bylo zmíněno, plasticita můţe být povaţována za zbytkovou. 3.4.1. Použité metody pro stanovení plasticity Stanovení plasticity jednobodovými metodami 1. Metoda F min A V počátečním stádiu, které je charakteristické vzrůstem síly, dochází především ke změně prostorového uspořádání částic, zmenšování vzdálenosti mezi nimi a vyplňování interpartikulárních prostorů. Se vzrůstem síly dochází taktéţ ke zmenšování intrapartikulárních prostorů, výlisek se dále zhušťuje. Zde nastupuje stádium reverzibilní elastické deformace. Po překonání hranice elasticity nastává plastická deformace, ta je charakteristická trvalými změnami a fixacemi tvaru tablety. Plastická deformace bývá často doprovázena i drcením částic. Tato fáze nastupuje před dosaţením vrcholu křivky (obr. č. 10). Po dosaţení maximální hodnoty síly je trn drţen ve stejné pozici po dobu pěti minut. Objem tablety se tedy nemění. V tomto úseku pokračuje plastická deformace. 27
Síla [kn] Obr. č. 10: Metoda F min A F max F min Hodnoty metody F min A se vypočítají ze vzorce: Čas [s] Fmin A F F max min F max.. maximální síla [kn] F min síla v čase 300 sekund [kn] Podíly mezi hodnotami maximálních sil a hodnotami sil v časech 300 sekund dávají výsledné hodnoty metody F min A 17. 28
Síla [kn] 2. Metoda F min B Popis obrázku (obr. č. 11) je stejný jako u předchozí metody. Na rozdíl od první jednobodové metody však tato metoda dává do podílu pokles síly po 300 sekundách k maximální síle. Obr. č. 11: Metoda F min B F max - F min F max F min Hodnoty metody F min B se vypočítají ze vzorce: Čas [s] F (Fmax -F Fmax ) 100 min min B [%] F max.. maximální síla [kn] F min síla v čase 300 sekund [kn] Podíly mezi hodnotami poklesu sil po 300 sekundách a hodnotami maximálních sil dávají výsledné hodnoty metody F min B 18. 29
Síla [kn] Stanovení plasticity pomocí plochy 3. Metoda PL Popis obrázku (obr. č. 12) byl zmíněn výše. V podstatě jde o plošné vyjádření druhé metody, která zachycuje pouze konečný stav po 300 sekundách. Tato metoda je výhodnější v tom, ţe zahrnuje celkový stav, tj. stav od počátku do 300 sekund děje. Obr. č. 12: Metoda PL plocha A plocha B Čas [s] 300 Hodnoty metody PL se vypočítají ze vzorce: plocha A PL 100 [%] (plocha A plocha B) kde plocha A [kn.s] vyjadřuje plochu nad křivkou a plocha B [kn.s] vyjadřuje plochu pod křivkou 19. 30
4. TABULKY A GRAFY 31
4.1. Vysvětlivky k tabulkám a grafům A 1 = plasticita při lisovací síle 0 kn F max = maximální síla [kn] F min = síla v čase 300 s [kn] k = směrnice [%.kn -1 ] s = směrodatná odchylka t 1 = převrácená hodnota směrnice k [kn.% -1 ] X = průměr y 0 = hodnota na ose y, ke které se křivka limitně blíţí 32
4.2. Tabulky Tabulka č. 1 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min A, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 0,05 0,1 0,25 0,5 0,75 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min A 1 0,0551 0,0218 1,6565 2 0,0540 0,0218 1,6758 3 0,0536 0,0222 1,7082 4 0,0540 0,0221 1,6939 5 0,0538 0,0216 1,6705 6 0,0539 0,0203 1,6039 1 0,1058 0,0423 1,6651 2 0,1058 0,0469 1,7955 3 0,1055 0,0393 1,5937 4 0,1063 0,0420 1,6526 5 0,1062 0,0408 1,6246 6 0,1056 0,0450 1,7425 1 0,2592 0,1120 1,7613 2 0,2594 0,1006 1,6340 3 0,2600 0,1043 1,6695 4 0,2597 0,1005 1,6316 5 0,2615 0,1004 1,6234 6 0,2608 0,1106 1,7364 1 0,5195 0,2018 1,6349 2 0,5186 0,2024 1,6401 3 0,5211 0,2023 1,6344 4 0,5183 0,2004 1,6303 5 0,5206 0,1988 1,6179 6 0,5205 0,1957 1,6027 1 0,7786 0,2949 1,6097 2 0,7798 0,2984 1,6198 3 0,7776 0,2997 1,6271 4 0,7818 0,3035 1,6346 5 0,7793 0,2942 1,6063 6 0,7825 0,2984 1,6163 33
Tabulka č. 1 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min A, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 1 1,5 2 2,5 3 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min A 1 1,0370 0,4036 1,6372 2 1,0444 0,3961 1,6110 3 1,0426 0,3907 1,5992 4 1,0437 0,3989 1,6187 5 1,0454 0,3900 1,5949 6 1,0459 0,3924 1,6004 1 1,5663 0,6014 1,6232 2 1,5645 0,5915 1,6079 3 1,5681 0,6060 1,6298 4 1,5660 0,6109 1,6397 5 1,5676 0,6072 1,6322 6 1,5637 0,6080 1,6362 1 2,0798 0,7996 1,6245 2 2,0918 0,7911 1,6082 3 2,0896 0,7897 1,6075 4 2,0912 0,7741 1,5878 5 2,1032 0,7796 1,5890 6 2,0944 0,7766 1,5893 1 2,6135 0,9860 1,6059 2 2,6306 0,9686 1,5828 3 2,6252 0,9693 1,5854 4 2,6402 0,9704 1,5812 5 2,6259 0,9801 1,5955 6 2,6420 0,9714 1,5815 1 3,1640 1,1338 1,5585 2 3,1841 1,1577 1,5713 3 3,1775 1,1355 1,5560 4 3,1862 1,1464 1,5620 5 3,1612 1,1391 1,5634 6 3,1679 1,1372 1,5600 34
Tabulka č. 1 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min A, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 3,5 4 4,5 5 7,5 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min A 1 3,7017 1,3265 1,5585 2 3,7242 1,3324 1,5571 3 3,7349 1,3588 1,5718 4 3,7102 1,3236 1,5546 5 3,7335 1,3292 1,5528 6 3,7128 1,3424 1,5663 1 4,2642 1,5012 1,5433 2 4,2556 1,4952 1,5417 3 4,2498 1,4988 1,5448 4 4,2798 1,5025 1,5410 5 4,2603 1,5151 1,5519 6 4,2530 1,5031 1,5466 1 4,8425 1,6378 1,5110 2 4,8028 1,6475 1,5222 3 4,8149 1,6522 1,5224 4 4,7975 1,6413 1,5200 5 4,8421 1,6528 1,5182 6 4,8029 1,6366 1,5169 1 5,3868 1,7886 1,4971 2 5,3688 1,7509 1,4840 3 5,3956 1,7791 1,4919 4 5,4077 1,7692 1,4862 5 5,3716 1,7765 1,4941 6 5,4177 1,8007 1,4978 1 8,2714 2,2582 1,3755 2 8,2690 2,2514 1,3741 3 8,2775 2,2523 1,3738 4 8,2432 2,2431 1,3738 5 8,2731 2,2574 1,3753 6 8,3032 2,2546 1,3727 35
Tabulka č. 1 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min A, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 10 15 20 30 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min A 1 11,0904 2,5099 1,2925 2 11,0759 2,4813 1,2887 3 11,1907 2,4876 1,2858 4 11,1764 2,5506 1,2957 5 11,0990 2,4779 1,2874 6 11,1813 2,4607 1,2822 1 16,9483 2,6179 1,1827 2 16,9792 2,5688 1,1783 3 16,8570 2,5561 1,1787 4 16,8467 2,5448 1,1779 5 16,9214 2,5412 1,1767 6 16,8996 2,5539 1,1780 1 22,7959 2,3457 1,1147 2 22,6001 2,3655 1,1169 3 22,7861 2,3495 1,1150 4 22,6875 2,3398 1,1150 5 22,6917 2,3491 1,1155 6 22,8124 2,3527 1,1150 1 33,6346 1,9363 1,0611 2 33,8931 1,8195 1,0567 3 33,8245 1,8080 1,0565 4 33,5798 1,7795 1,0560 5 33,8496 1,7824 1,0556 6 33,6347 1,8011 1,0566 36
Tabulka č. 1 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí metody F min A Lisovací síla Statistické hodnocení metody F min A NASTAVENÁ [kn] X s 0,05 1,6681 0,0332 0,1 1,6790 0,0692 0,25 1,6760 0,0540 0,5 1,6267 0,0127 0,75 1,6190 0,0097 1 1,6102 0,0144 1,5 1,6282 0,0104 2 1,6011 0,0136 2,5 1,5887 0,0091 3 1,5619 0,0048 3,5 1,5602 0,0208 4 1,5449 0,0037 4,5 1,5185 0,0039 5 1,4919 0,0052 7,5 1,3742 0,0009 10 1,2887 0,0044 15 1,1787 0,0019 20 1,1153 0,0007 30 1,0571 0,0018 37
Tabulka č. 2 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 0,05 0,1 0,25 0,5 0,75 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min B [%] 1 0,0551 0,0218 39,6333 2 0,0540 0,0218 40,3262 3 0,0536 0,0222 41,4584 4 0,0540 0,0221 40,9630 5 0,0538 0,0216 40,1374 6 0,0539 0,0203 37,6508 1 0,1058 0,0423 39,9452 2 0,1058 0,0469 44,3058 3 0,1055 0,0393 37,2523 4 0,1063 0,0420 39,4900 5 0,1062 0,0408 38,4478 6 0,1056 0,0450 42,6122 1 0,2592 0,1120 43,2253 2 0,2594 0,1006 38,7994 3 0,2600 0,1043 40,1015 4 0,2597 0,1005 38,7094 5 0,2615 0,1004 38,4001 6 0,2608 0,1106 42,4086 1 0,5195 0,2018 38,8358 2 0,5186 0,2024 39,0266 3 0,5211 0,2023 38,8155 4 0,5183 0,2004 38,6619 5 0,5206 0,1988 38,1913 6 0,5205 0,1957 37,6052 1 0,7786 0,2949 37,8749 2 0,7798 0,2984 38,2654 3 0,7776 0,2997 38,5406 4 0,7818 0,3035 38,8222 5 0,7793 0,2942 37,7452 6 0,7825 0,2984 38,1318 38
Tabulka č. 2 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 1 1,5 2 2,5 3 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min B [%] 1 1,0370 0,4036 38,9194 2 1,0444 0,3961 37,9273 3 1,0426 0,3907 37,4705 4 1,0437 0,3989 38,2212 5 1,0454 0,3900 37,3012 6 1,0459 0,3924 37,5147 1 1,5663 0,6014 38,3938 2 1,5645 0,5915 37,8062 3 1,5681 0,6060 38,6439 4 1,5660 0,6109 39,0129 5 1,5676 0,6072 38,7337 6 1,5637 0,6080 38,8836 1 2,0798 0,7996 38,4440 2 2,0918 0,7911 37,8176 3 2,0896 0,7897 37,7911 4 2,0912 0,7741 37,0190 5 2,1032 0,7796 37,0679 6 2,0944 0,7766 37,0800 1 2,6135 0,9860 37,7288 2 2,6306 0,9686 36,8206 3 2,6252 0,9693 36,9244 4 2,6402 0,9704 36,7562 5 2,6259 0,9801 37,3243 6 2,6420 0,9714 36,7676 1 3,1640 1,1338 35,8353 2 3,1841 1,1577 36,3584 3 3,1775 1,1355 35,7340 4 3,1862 1,1464 35,9803 5 3,1612 1,1391 36,0352 6 3,1679 1,1372 35,8989 39
Tabulka č. 2 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 3,5 4 4,5 5 7,5 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min B [%] 1 3,7017 1,3265 35,8352 2 3,7242 1,3324 35,7780 3 3,7349 1,3588 36,3805 4 3,7102 1,3236 35,6758 5 3,7335 1,3292 35,6022 6 3,7128 1,3424 36,1554 1 4,2642 1,5012 35,2035 2 4,2556 1,4952 35,1357 3 4,2498 1,4988 35,2667 4 4,2798 1,5025 35,1060 5 4,2603 1,5151 35,5620 6 4,2530 1,5031 35,3420 1 4,8425 1,6378 33,8208 2 4,8028 1,6475 34,3037 3 4,8149 1,6522 34,3141 4 4,7975 1,6413 34,2116 5 4,8421 1,6528 34,1344 6 4,8029 1,6366 34,0763 1 5,3868 1,7886 33,2026 2 5,3688 1,7509 32,6127 3 5,3956 1,7791 32,9735 4 5,4077 1,7692 32,7166 5 5,3716 1,7765 33,0721 6 5,4177 1,8007 33,2365 1 8,2714 2,2582 27,3009 2 8,2690 2,2514 27,2263 3 8,2775 2,2523 27,2105 4 8,2432 2,2431 27,2112 5 8,2731 2,2574 27,2860 6 8,3032 2,2546 27,1533 40
Tabulka č. 2 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 10 15 20 30 Vzorek č. Lisovací síla SKUTEČNÁ [kn] Úbytek síly (F max - F min ) [kn] Plasticita metodou F min B [%] 1 11,0904 2,5099 22,6314 2 11,0759 2,4813 22,4028 3 11,1907 2,4876 22,2289 4 11,1764 2,5506 22,8210 5 11,0990 2,4779 22,3252 6 11,1813 2,4607 22,0076 1 16,9483 2,6179 15,4464 2 16,9792 2,5688 15,1291 3 16,8570 2,5561 15,1634 4 16,8467 2,5448 15,1056 5 16,9214 2,5412 15,0177 6 16,8996 2,5539 15,1122 1 22,7959 2,3457 10,2900 2 22,6001 2,3655 10,4668 3 22,7861 2,3495 10,3111 4 22,6875 2,3398 10,3132 5 22,6917 2,3491 10,3522 6 22,8124 2,3527 10,3133 1 33,6346 1,9363 5,7569 2 33,8931 1,8195 5,3683 3 33,8245 1,8080 5,3452 4 33,5798 1,7795 5,2993 5 33,8496 1,7824 5,2656 6 33,6347 1,8011 5,3549 41
Tabulka č. 2 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí meto- dy F min B Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] Statistické hodnocení metody F min B X [%] s [%] 0,05 40,0282 1,2130 0,1 40,3422 2,4112 0,25 40,2740 1,8899 0,5 38,5227 0,4845 0,75 38,2300 0,3695 1 37,8924 0,5529 1,5 38,5790 0,3959 2 37,5366 0,5265 2,5 37,0536 0,3583 3 35,9737 0,1975 3,5 35,9045 0,2751 4 35,2693 0,1526 4,5 34,1435 0,1674 5 32,9690 0,2336 7,5 27,2314 0,0496 10 22,4028 0,2644 15 15,1624 0,1344 20 10,3411 0,0591 30 5,3984 0,1641 42
Tabulka č. 3 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 0,05 0,1 0,25 0,5 0,75 Plasticita metodou PL Vzorek č. [%] 1 35,6113 2 36,2388 3 37,0243 4 35,9888 5 35,2699 6 34,8682 1 36,6544 2 40,5641 3 34,6316 4 36,0947 5 35,3531 6 38,8374 1 39,5635 2 35,9938 3 37,0523 4 35,8680 5 35,8054 6 38,7880 1 36,4183 2 36,4962 3 36,1735 4 36,2106 5 35,7149 6 35,2231 1 35,6101 2 35,8279 3 35,9397 4 36,2226 5 35,3518 6 35,6455 43
Tabulka č. 3 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 1 1,5 2 2,5 3 Plasticita metodou PL Vzorek č. [%] 1 36,3866 2 35,4432 3 35,0794 4 35,7439 5 34,8577 6 34,9862 1 35,8800 2 35,3894 3 36,1568 4 36,4591 5 36,2011 6 36,3134 1 36,0184 2 35,3983 3 35,3593 4 34,6023 5 34,6408 6 34,6627 1 35,3019 2 34,4741 3 34,5349 4 34,3621 5 34,9296 6 34,3984 1 33,5164 2 34,0032 3 33,4639 4 33,6508 5 33,6952 6 33,6060 44
Tabulka č. 3 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 3,5 4 4,5 5 7,5 Plasticita metodou PL Vzorek č. [%] 1 33,5938 2 33,5086 3 34,0274 4 33,3978 5 33,2805 6 33,8096 1 32,9004 2 32,8131 3 32,9277 4 32,7767 5 33,2040 6 32,9979 1 31,5272 2 31,9822 3 32,0151 4 31,8881 5 31,8241 6 31,7729 1 30,9588 2 30,3687 3 30,7180 4 30,4720 5 30,7870 6 30,9413 1 25,3067 2 25,2261 3 25,2045 4 25,2144 5 25,2840 6 25,1655 45
Tabulka č. 3 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kn Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] 10 15 20 30 Plasticita metodou PL Vzorek č. [%] 1 20,8656 2 20,6604 3 20,4976 4 21,0816 5 20,5849 6 20,2948 1 14,1117 2 13,8206 3 13,8466 4 13,7832 5 13,7055 6 13,7974 1 9,3176 2 9,4864 3 9,3471 4 9,3402 5 9,3813 6 9,3547 1 5,2271 2 4,8424 3 4,8315 4 4,7730 5 4,7519 6 4,8335 46
Tabulka č. 3 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí metody PL Lisovací síla NASTAVENÁ [kn] Statistické hodnocení metody PL X [%] s [%] 0,05 35,8336 0,6958 0,1 37,0225 2,0549 0,25 37,1785 1,4889 0,5 36,0394 0,4418 0,75 35,7663 0,2747 1 35,4162 0,5260 1,5 36,0666 0,3499 2 35,1136 0,5242 2,5 34,6668 0,3396 3 33,6559 0,1737 3,5 33,6029 0,2510 4 32,9366 0,1399 4,5 31,8349 0,1610 5 30,7076 0,2215 7,5 25,2336 0,0479 10 20,6642 0,2534 15 13,8442 0,1273 20 9,3712 0,0549 30 4,8766 0,1603 47
4.3. Grafy Graf č. 1 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kn (metoda F min A ) 1,7 Ceolus KG 802 Plasticita metodou F min A 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1,0 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 48
Graf č. 1 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kn (metoda F min A ) 1,70 Ceolus KG 802 Plasticita metodou F min A 1,65 1,60 1,55 1,50 0 1 2 3 4 5 6 Lisovací síla [kn] 49
Graf č. 1 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kn (metoda F min A ) Plasticita metodou F min A 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 Ceolus KG 802 ExpDec1 fit of Data1_B Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting Chi^2/DoF = 2.9317E-6 R^2 = 0.99994 y0 1.03236 ±0.00236 A1 0.81363 ±0.0035 t1 8.69816 ±0.10499 1,1 1,0 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 50
Plasticita metodou F min B [%] Graf č. 2 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kn (metoda F min B ) 45 40 Ceolus KG 802 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 51
Plasticita metodou F min B [%] Graf č. 2 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kn (metoda F min B ) 41 40 Ceolus KG 802 39 38 37 36 35 34 33 32 0 1 2 3 4 5 6 Lisovací síla [kn] 52
Plasticita metodou F min B [%] Graf č. 2 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kn (metoda F min B ) 40 35 30 25 20 Ceolus KG 802 ExpDec1 fit of Data1_B Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting Chi^2/DoF = 0.03597 R^2 = 0.99981 y0 0.96917 ±0.42848 A1 47.58558 ±0.30286 t1 12.47307 ±0.33402 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 53
Plasticita metodou PL [%] Graf č. 3 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kn (metoda PL) 40 Ceolus KG 802 35 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 54
Plasticita metodou PL [%] Graf č. 3 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kn (metoda PL) 38 37 Ceolus KG 802 36 35 34 33 32 31 30 0 1 2 3 4 5 6 Lisovací síla [kn] 55
Plasticita metodou PL [%] Graf č. 3 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kn (metoda PL) 35 30 25 20 15 Ceolus KG 802 ExpDec1 fit of Data1_B Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting Chi^2/DoF = 0.26748 R^2 = 0.99831 y0 0.47129 ±1.20698 A1 44.12047 ±0.83881 t1 12.73999 ±1.01794 10 5 0 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 56
Ln plasticity metodou F min B [%] Graf č. 4 Vzájemné porovnání plasticity mikrokrystalických celulóz 20,09 Avicel PH 102 Avicel PH 102 konstantní nárůst F Ceolus KG 802 7,39 2,72 1,00 5 10 15 20 25 30 Lisovací síla [kn] 57
58
5. DISKUSE 59
5.1. Stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase Hodnocení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase bylo prováděno třemi níţe popsanými metodami. U prvních dvou metod se jednalo o postup pomocí jednobodového hodnocení. Třetí metoda byla zaloţena na hodnocení plochy. První metoda jednobodového hodnocení, označovaná jako metoda F min A, dávala do podílu hodnotu maximální síly a hodnotu síly v čase tři sta sekund. Naopak druhá metoda (F min B ) dávala do podílu pokles síly, který nastal po 300 sekundách, k maximální síle. Z výše uvedeného srovnání vyplývá, ţe hodnoty plasticity získané metodou F min B budou niţší neţ hodnoty získané metodou F min A. Třetí metoda, označovaná jako metoda PL, vyjadřuje celý proces úbytku síly v čase. V podstatě je plošným vyjádřením druhé metody jednobodového hodnocení F min B. Oproti jednobodové metodě, která zachycuje pouze konečný stav po 300 sekundách, však plošná metoda zahrnuje celkový stav, tj. stav od počátku do 300 sekund sledovaného děje. Porovnáním těchto tří metod se po teoretické stránce jeví jako nejvhodnější metoda třetí, protoţe nám nejpřesněji charakterizuje měřenou veličinu. Získané výsledky všech tří výše uvedených metod jsou shrnuty v tabulkách č. 1 a) aţ 3 e). 60
5.2. Vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz Pro hodnocení vlivu lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz byly vyuţity jednak metody jednobodové F min A a F min B, tak i metoda PL, coţ je metoda hodnocení pomocí plochy. Výsledky metody F min A jsou uvedeny v tabulkách č. 1 a) aţ 1 e) a dále v grafech č. 1 a) aţ 1 c). Výsledky metody F min B jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a) aţ 2 e) a dále v grafech č. 2 a) aţ 2 c). Výsledky metody PL jsou uvedeny v tabulkách č. 3 a) aţ 3 e) a dále v grafech č. 3 a) aţ 3 c). S ohledem na skutečnost, ţe charakter závislosti plasticity na lisovací síle je u všech tří metod obdobný, bude toto hodnocení společné pro všechny tři metody. Ze získaných grafů jsme schopni rozlišit dvě fáze závislosti. První fáze se pohybuje v rozsahu lisovacích sil od 0 do 4 kn, a je vystřídána fází druhou, probíhající v úseku lisovacích sil od 4 do 30 kn. 5.2.1. První úsek závislosti plasticity na lisovací síle Charakter průběhu závislosti plasticity na lisovací síle v oblasti od 0 do 4 kn je uveden v grafu č. 1 b), 2 b), 3 b). Pokud se více zaměříme na tento úsek, zjistíme, ţe jej můţeme rozdělit na další dva specifické podúseky a to v rozmezí lisovacích sil od 0 do 1,5 kn a dále od 1,5 do 4 kn. První podúsek je charakteristický vzrůstem, respektive stagnací nebo mírným poklesem plasticity. V této fázi dochází k prvotnímu přeuspořádávání částic do volných vzduchových prostor. Toto přeuspořádávání nejspíše vede k určité prvotní stagnaci plasticity. Proto bychom tuto fázi lisování ovlivnili pouţitím kluzných látek. 61
Druhý podúsek jiţ zaznamenává pokles plasticity, který však ještě nedosahuje lineárního nebo exponenciálního charakteru. Prvotní přeuspořádávání částic tabletoviny je jiţ dokončeno. Tato fáze je tedy charakteristická tím, ţe zde primárně dochází k vypuzování vzduchu z mezičásticových prostor. Oba podúseky pak představují fázi předlisování tabletoviny. 5.2.2. Druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle Druhý úsek vyjadřující závislost plasticity na lisovací síle probíhá v rozsahu lisovacích sil od 4 do 30 kn. Křivka má jiţ jednoznačně exponenciální charakter, viz. grafy č. 1 c) 2 c) 3 c). V tomto úseku dochází k plastické deformaci tabletoviny. Můţeme jej charakterizovat směrnicí k, parametrem A 1 a y 0. Parametr y 0 nám vyjadřuje hodnotu plasticity, ke které se křivka limitně blíţí. Vlastní směrnice se rovná podílu: k = - 1 / t 1 k.. směrnice přímky [%.kn -1 ] t 1.. převrácená hodnota směrnice k, která byla vypočtena programem Origin [kn.% -1 ] 62
5.3. Vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle Ve své práci jsem pouţívala k lisování tablet jeden z typů mikrokrystalické celulózy, a to Ceolus KG 802. Tablety byly lisovány rychlostí 2 mm.s -1. Pro vlastní porovnání jsem pouţila výslednou křivku diplomantů spolupracujících na stejném problému 20,21. Má křivka závislosti plasticity Ceolusu KG 802 na lisovací síle v rozsahu od 4 do 30 kn byla porovnána s křivkou Avicelu PH 102, která vznikla za stejných lisovacích podmínek a dále s křivkou Avicelu PH 102 lisovaného s konstantním nárůstem zátěţe. Hodnoty plasticit u těchto tří vzorků byly získány metodou F min B, a byly zaneseny do společného grafu v závislosti na lisovací síle. Výsledné křivky jsou uvedeny v grafu č. 4. Rozdíl v hodnotách plasticit mezi Avicelem PH 102 a Ceolusem KG 802 se projevuje především při niţších lisovacích silách. Toto můţeme vysvětlit odlišnou hustotou a tvarem částic. Naopak ve druhé fázi, která jiţ představuje plastickou deformaci tabletoviny, je rozdíl mezi oběma plnivy minimální. Důkazem je i rychlostní konstanta, která má u Avicelu hodnotu - 0,06896 %.kn -1 20 a u Ceolusu hodnotu - 0,07340 %.kn -1. Třetím lisovaným a později hodnoceným vzorkem byl Avicel PH 102, který byl lisován jiným postupem, a to s pomalejším a rovnoměrnějším nástupem síly. U tohoto vzorku byla dopočítána daleko nejvyšší hodnota rychlostní konstanty a to - 0,09697 %.kn -1, dále zde byly zjištěny i celkově niţší hodnoty plasticit, neţ tomu bylo u vzorků lisovaných klasickým postupem lisování. Důvodem tohoto jevu bylo nejspíše lepší vyuţití dodané síly k tvorbě optimální struktury tablety 21. 63
6. ZÁVĚR 64
Z výsledků této práce lze vyvodit tyto závěry: 1. Všechny tři metody pouţité pro hodnocení závislosti plasticity na lisovací síle poskytují srovnatelné výsledky. 2. Z výsledných grafů závislosti plasticity na lisovací síle jsme schopni rozlišit dva úseky. a. První úsek probíhá v rozmezí lisovacích sil od 0 do 4 kn a charakterizuje fázi předlisování tablety. Křivka v této oblasti má stagnující nebo klesající nelineární charakter. b. Druhý úsek probíhá v rozmezí lisovacích sil od 4 do 30 kn. Křivka v této oblasti má jiţ exponenciální charakter s rychlostní konstantou - 0,07340 %.kn -1 a představuje plastickou deformaci tabletoviny. 3. Fáze plastické deformace je výrazně ovlivněna postupem lisování tablety. Pod tímto postupem se chápe lisování při konstantní rychlosti (mm.s -1 ) nebo při konstantním nárůstu síly (N.s -1 ). 65
7. LITERATURA 66
1. Český lékopis 2002. Doplněk 2004. 2. díl. Praha, Grada 2004. s. 8039-8043. 2. ŘEHULA, M.: Tuhé lékové formy. In: DOLEŢAL, P., DITTRICH, M., ŘEHULA, M., TOMÁŠEK, V.: Kurz pro kvalifikované osoby výrobců léčivých přípravků. Modul III. Farmaceutická technologie. Praha 2002. s. 13-17. 3. CHALABALA, M. et al.: Technologie léků. 2. vyd. Praha, Galén 2001. s. 145-147, 238-250. 4. http://www.ceolus.com/eng/product/ceolus/index.html. [cit. 2007-03-07]. 5. LÁZNÍČKOVÁ, A., ĎOUBAL, S., GASPAROVIČ, J., DITTRICH M.: Fyzikální chemie pro posluchače farmacie. II. díl. Praha, Karolinum 1997. s. 29-39. 6. ALDERBORN, G., NYSTRÖM, CH.: Pharmaceutical Powder Compaction Technology. New York, Marcel Dekker 1996, s. 77-85. 7. TOMÁŠEK, V.: Tuhé lékové formy. In: DOLEŢAL, P., DITTRICH, M., ŘEHULA, M., TOMÁŠEK, V.: Kurz pro kvalifikované osoby výrobců léčivých přípravků. Modul III. Farmaceutická technologie. Praha 2002. s. 4-7. 8. ŘEHULA, M.: Přednášky z farmaceutické technologie pro studenty 4. ročníku. [Přednášky.] Hradec Králové 2004. - Univerzita Karlova. Fakulta farmaceutická. 9. ARMSTRONG, N. A., HAINES-NUTT, R. F.: Elastic recovery and surface area changes in compacted powder systems. J. Pharm. Pharmacol., 24, 1972, s. 135-136. 10. KACHRIMANIS, K., MALAMATARIS, S.: Compact size and mechanical strength of pharmaceutical diluents. Europ. J. Pharm. Sci., 24, 2005, s. 169-177. 11. BERGGREN, J., FRENNING, G., ALDERBORN, G.: Compression behaviour and tablet-forming ability of spray-dried amorphous composite particles. Europ. J. Pharm. Sci., 22, 2004, s. 191-200. 12. KIM, H., VENKATESH, G., FASSIHI, R.: Compactibility characterization of granular pectin for tableting operation using a compaction simulator. Int. J. Pharm., 161, 1998, s. 149-159. 67
13. DI MARTINO, P. et al.: Influence of crystal habit on the compression and densification machanism of ibuprofen. J. Cryst. Growth, 243, 2002, s. 345-355. 14. NOKHODCHI, A., RUBINSTEIN, M. H., FORD J. L.: The effect of particle size and viscosity grade on the compaction properties of hydroxypropylmethylcellulose 2208. Int. J. Pharm., 126, 1995, s. 189-197. 15. HARDY, I. J., COOK, W. G., MELIA, C. D.: Compression and compaction properties of plasticised high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) as a hydrophilic matrix carrier. Int. J. Pharm., 311, 2006, s. 26-32. 16. PICKER, K. M.: The use of carrageenan in mixture with microcrystalline cellulose and its functionality for making tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm., 48, 1999, s. 27-36. 17. NARAYAN, P., HANCOCK, B. C.: The relationship between the particle properties, mechanical behavior, and surface roughness of some pharmaceutical excipient compacts. Mat. Sci. Eng., A355, 2003, s. 24-36. 18. EBBA, F. et al.: Stress relaxation studies of granules as a function of different lubricants. Eur. J. Pharm. Biopharm., 52, 2001, s. 211-220. 19. ŘEHULA, M.: ústní sdělení, 2006. 20. KŘIVKOVÁ, B.: Stanovení plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy. [Diplomová práce.] Hradec Králové 2007. - Univerzita Karlova. Fakulta farmaceutická. 21. REICH, F.: Plasticita tablet z mikrokrystalické celulózy. [Diplomová práce.] Hradec Králové 2007. - Univerzita Karlova. Fakulta farmaceutická. 68