UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE VÝPOČET ELASTICITY A PLASTICITY MIKROKRYSTALICKÉ CELULÓZY AVICELU PH-103 Hradec Králové 2008 Mgr. Filip Reich

2 Rád bych poděkoval váţenému panu Doc. RNDr. Milanu Řehulovi, CSc. za odborné vedení a dohled při tvorbě a psaní této rigorózní práce. Rovněţ bych chtěl poděkovat paní Lence Svobodové za pomoc při vypracovávání stanoveného úkolu, dále kolegům, Mgr. Romanu Adámkovi a Mgr. Tomáši Ryslovi za uţitečné rady a připomínky. Na závěr bych také rád poděkoval panu MUDr. Olegu Reichovi, Ph.D. za neocenitelnou pomoc s grafickým zpracováním a úpravou při samotném psaní této rigorózní práce.

3 Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracoval samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpal, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány.

4 OBSAH 1. ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST CHARAKTERIZACE A ROZDĚLENÍ TABLET PLASTICITA A ELASTICITA TABLET STANOVENÍ PLASTICITY A ELASTICITY ZE ZÁZNAMU SÍLA DRÁHA Obecná teorie lisovacího procesu Záznam síla dráha Studie vyuţívající záznam síla dráha DALŠÍ VÝZNAMNÉ PARAMETRY LISOVÁNÍ Youngův modul pruţnosti a jeho vyuţití při studiích kompakce Hodnocení lisovatelnosti tablet Heckelovou rovnicí Ostatní parametry lisování ÚKOL PRÁCE EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST POUŢITÉ SUROVINY POUŢITÉ PŘÍSTROJE A ZAŘÍZENÍ POSTUP PŘI STANOVENÍ PLASTICITY A ELASTICITY Příprava tablet Nastavení lisovací síly a dalších parametrů Pracovní postup tabletování a dalšího souvisejícího měření Zaznamenání výsledků lisování Hodnocení plasticity tablet Pouţité metody Stanovení plasticity metodou 1P Stanovení Youngova modulu pruţnosti Stanovení plasticity a elasticity metodou 2P Stanovení plasticity a elasticity metodou 3P TABULKY A GRAFY VYSVĚTLIVKY K TABULKÁM A GRAFŮM TABULKY GRAFY... 61

5 5. DISKUZE HODNOCENÍ PLASTICITY MIKROKRYSTALICKÉ CELULÓZY METODOU 1P ZJIŠTĚNÍ YOUNGOVA MODULU PRUŢNOSTI HODNOCENÍ PLASTICITY MIKROKRYSTALICKÉ CELULÓZY METODOU 2P HODNOCENÍ PLASTICITY MIKROKRYSTALICKÉ CELULÓZY METODOU 3P CELKOVÉ POROVNÁNÍ PLASTICITY U SLEDOVANÝCH MIKROKRYSTALICKÝCH CELULÓZ ZÁVĚR POUŢITÁ LITERATURA... 81

6 1. ÚVOD 1

7 Tablety (Tabulettae, příp. Compressi), patří v obecném povědomí mezi jednu z nejznámějších, nejrozšířenějších lékových forem. Jsou to tuhé, pevné, konkrétně tvarově definované technologické lékové formy. Jsou sloţeny z práškových, případně granulovaných léčivých a pomocných látek nebo jejich směsí. Jde o disperzní systém dvou fází, tedy plynu ve fázi tuhé. Tablety lze dělit dle různého tvaru, nejčastěji uţívané jsou tablety ploché nebo čočkovité. Tablety mají velkou řadu výhod. Patří mezi ně přesnost dávkování, aplikační komfort, vyuţitelnost téměř pro všechny tuhé léčivé látky, dlouhodobá stálost, transport i skladování, biologická dostupnost, řízené uvolňování. Nevýhodou můţe být opoţděný nástup účinku nebo nemoţnost aplikace v případě poruch trávicího traktu. S ohledem na tyto výhody nebo nevýhody, mají tablety svá vlastní definovaná jakostní kritéria, která musí splňovat. Mezi tato kritéria patří např. mechanická odolnost, odolnost proti vzdušné vlhkosti, pórovitost, dostatečná stálost, pevnost. Další důleţitou skupinu jakostních kritérií tvoří biofarmaceutické parametry, mezi které řadíme např. dobu rozpadu nebo uvolňování léčivé látky. Samotná struktura tablet je další významnou vlastností. Má vliv na chování tablety od výroby aţ po samotné působení léčiva v těle. Je proto důleţité tuto vlastnost a její následné vlivy důkladně sledovat. Lisování je základní proces výroby tablet. Jedná se o sloţitý technologický postup skládající se z několika kroků. K lisování je nejprve potřeba připravit vhodnou tabletovinu. Pro docílení poţadovaných vlastností tablet je nutný vhodný výběr sloţení tabletoviny a správné provedení technologického postupu. Technologie lisovatelnosti je jednou ze základních problematik dnešního zkoumání ve farmacii. 2

8 Výzkumná činnost pracovní skupiny pracující na problematice pevných lékových forem je v dané době zaměřena právě na intenzivní studium lisovatelnosti tablet. Při tomto výzkumu se cíleně vybraná tabletovina z různého druhu pojivových materiálů lisuje za záměrně nastavených podmínek a parametrů. Ze získaných údajů jsou dále různými metodami studovány důleţité technologické vlastnosti, které jsou dále navzájem porovnávány. V této práci jsme se zaměřili na testování mikrokrystalické celulózy, Avicelu PH 103, a na vlastní hodnocení změn plasticity a elasticity. K tomuto hodnocení jsme pouţili tři základní metody, z nichţ dvě byly vypracovány na základě určení hodnoty Youngova modulu pruţnosti. 3

9 2. TEORETICKÁ ČÁST 4

10 2.1 CHARAKTERIZACE A ROZDĚLENÍ TABLET 2, 3 Tablety jsou pevné tuhé přípravky obsahující jednu nebo více léčivých látek. Tyto přípravky jsou určeny především k perorálnímu podání. Tablety se mohou polykat celé i dělené, po rozţvýkání. Některé druhy se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě. Jiné se ponechají v ústech, kde se z nich následně uvolňuje léčivá látka. Částice jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Mezi pomocné látky řadíme plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, kluzné látky, látky modifikující chování přípravku v trávicím traktu, barviva schválená oprávněnou autoritou a dále také chuťové a aromatické přísady. Tablety můţeme rozlišovat dle tvaru např. na válcovité, ploché nebo čočkovité, jejich hrany mohou být zkosené. Tablety mohou mít rýhy, jeţ usnadňují jejich dělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. Příprava tablet je sloţitý technologický postup, principem výroby a přípravy tablet je proces tvarování lisováním stejných objemů částic. Český lékopis rozlišuje několik druhů tablet pro perorální, orální, vaginální a dále např. rektální podání 2,3 : I. TABULETTAE NON OBDUCTAE II. TABULETTAE OBDUCTAE III. TABULETTAE EFFERVESCENTES IV. TABULETTAE PRO SOLUTIONE V. TABULETTAE PRO DISPERZIONE VI. TABULETTAE PERORALES PRO DISPERZIONE VII. TABULETTAE CUM LIBERATIONE MODIFICATA VIII. TABULETTAE ENTEROSOLVENTES IX. TABULETTAE ORALES X. TABULETTAE VAGINALES XI. TABULETTAE PRO SOLUTIONE AUT SUSPENZIONE VAGINALI 5

11 I. TABULETTAE NON OBDUCTAE Neobalené tablety lze rozlišit na jednovrstevné a vícevrstevné. Jednovrstevné neobalené tablety vznikají prostým slisováním částic. Vícevrstevné tablety se skládají ze soustředěných nebo souběţných vrstev získaných postupným lisováním částic o různém sloţení. Pouţité pomocné látky nejsou vysloveně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách. Neobalené tablety charakterizuje obecná definice tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrná buď poměrně stejnoměrná struktura (jednovrstevné tablety) nebo vrstevnatá struktura (vícevrstevné tablety). Nejsou ale patrné ţádné známky obalování. II. TABULETTAE OBDUCTAE Obalené tablety, draţé, jsou tvořené jádry pokrytými jednou vrstvou nebo více vrstvami směsí různých látek. Mezi tyto látky řadíme přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, ţelatinu, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, barviva schválená příslušnou oprávněnou autoritou, dále chuťové a aromatické přísady a především léčivé látky nebo jejich směsi. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků, příp. suspenzí za podmínek umoţňujících optimální odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potaţené tablety. Obalené tablety mají hladký povrch, který je zčásti zbarven a můţe být leštěný. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrné jádro obklopené jednou nebo více souvislými vrstvami rozdílné struktury. III. TABULETTAE EFFERVESCENTES Šumivé tablety jsou neobalené tablety obsahující zpravidla látky kyselé povahy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Před aplikací jsou určeny k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě. 6

12 IV. TABULETTAE PRO SOLUTIONE Tablety pro přípravu roztoku, tedy rozpustné tablety, jsou neobalené nebo filmem potaţené tablety, které jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok můţe tmavě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek pouţitých při výrobě tablet. V. TABULETTAE PRO DISPERZIONE Tablety pro přípravu disperze jsou neobalené nebo filmem potaţené tablety před podáním určené k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. VI. TABULETTAE PERORALES PRO DISPERZIONE Perorální tablety dispergovatelné v ústech jsou neobalené tablety, které se po vloţení do úst rychle dispergují ještě před spolknutím. VII. TABULETTAE CUM LIBERATIONE MODIFICATA Tablety s řízeným uvolňováním jsou obalené nebo neobalené tablety. Připravují se pomocí vybraných pomocných látek a postupů tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování léčivé látky nebo směsí léčivých látek. Tablety s řízeným uvolňováním zahrnují tablety s prodlouţeným uvolňováním, tablety se zpoţděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. 7

13 VIII. TABULETTAE ENTEROSOLVENTES Acidorezistentní tablety představují perorální lékovou formu se zpoţděným uvolňováním, odolnou vůči ţaludeční tekutině, která uvolňuje léčivé látky ve střevní tekutině. Obvykle se připravují ze zrněných prášků nebo částic jiţ potaţených enterosolventním obalem. V určitých případech můţe jít o enterosolventně obalené tablety, které mají charakter obalených tablet. IX. TABULETTAE ORALES Orální tablety, jde obvykle o neobalené tablety, jsou kompresy působící v dutině ústní. Jejich sloţení napomáhá ke zpomalenému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky v určité části úst. Tablety působící v dutině ústní vyhovují poţadavkům článku Oromucosalia. X. TABULETTAE VAGINALES Jde o pevné vaginální jednodávkové přípravky, jeţ obvykle odpovídají definici neobalených nebo potahovaných tablet uvedené v článku Tabulettae, ČL 2002 resp. ČL XI. TABULETTAE PRO SOLUTIONE AUT SUSPENZIONE VAGINALI Tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí jsou jednodávkové přípravky, které se před podáním rozpouští nebo dispergují ve vodě. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění rozpouštění nebo dispergace a k zabránění shlukování. S výjimkou zkoušky na rozpadavost vyhovují tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí článku Tabulettae. Po přípravě rozpuštěním nebo dispergací vyhovují, kde je to vhodné, poţadavkům na vaginální roztoky nebo vaginální suspenze. 8

14 2.2 PLASTICITA A ELASTICITA TABLET 4, 6 Rozličná skupina důleţitých fyzikálně-chemických vlastností můţe při výrobě kaţdé lékové formy, tedy i tablet, výrazně ovlivnit průběh procesu přípravy. Mezi ty nejvýznamnější parametry při výrobě tablet lisováním patří námi hodnocená plasticita a elasticita. Obě tyto vlastnosti, týkající se deformačních změn materiálů, můţeme ve fyzikální chemii charakterizovat pomocí reologie, vědy o deformaci, toku a přetváření materiálů. Jedním z hlavních úkolů reologie je nalezení vztahů mezi napětím, deformacemi a rychlostí deformací pro jednotlivé druhy látek. Vzhledem k faktu, ţe v rámci těchto vztahů je nalezení nějakého obecného a zároveň prakticky vyuţitelného řešení velmi sloţité, vytváří reologie účelové modely, kterými se snaţí vystihnout chování uvaţovaných typů materiálů. Reologie tedy můţe charakterizovat uvaţované pevné těleso, technologickou pomocnou látku a změny jejich vlastností pouze za předpokladu vztaţení k určitému vhodnému reologickému modelu. Můţe jít např. o model Hookovské látky s obecnou ideální platností Hookova zákona, o předpoklad izotropního prostředí bez viskozity nebo o formu ideálního pevného pruţného tělesa. Ideální pevná pruţná tělesa reagují z hlediska reologie na působení vnějších sil pouze pruţnými deformacemi, mění pod vlivem působení sil svůj tvar a po skončení působení těchto sil se navracejí k původním rozměrům. Výsledné mechanické napětí je dáno poměrem působící síly a příslušné plochy, je to tedy síla vztaţená na jednotku plochy. Většinu reálných materiálů, můţe jít např.o technologické excipienty, lze pomocí zmíněných reologických modelů definovat pouze přibliţně a jen za určitých podmínek. Pomocné látky jako reálná tělesa mají ideální vlastnosti pouze za předpokladu, je-li deformující mechanické napětí dostatečně malé. 9

15 Při výrobě tablet musíme ale uvaţovat působení řádově mnohem vyšších lisovacích sil na plochu. Působící mechanické napětí je v tomto případě obrovské, zpravidla překročí jistou mez. Pevné těleso, tabletovina, následně podlehne trvalým nezvratným deformacím. U těchto pevných látek vzniká při určitých hodnotách mechanického napětí v rámci jejich vysoké viskozity jakýsi zvláštní druh toku, tzv. kluz. Při sumarizaci lze tedy pomocné látky a výsledné tablety obrazně definovat z hlediska reologie jednak jako kapaliny (v jistém rozsahu se deformují plasticky - tečou ). Zároveň je ale můţeme charakterizovat z hlediska elasticity také jako pevná pruţná tělesa. 10

16 2.3 STANOVENÍ PLASTICITY A ELASTICITY ZE ZÁZNAMU SÍLA DRÁHA Obecná teorie lisovacího procesu 1, 5 Základním procesem výroby tablet je tradiční postup přípravy tvarování lisováním. V průběhu tohoto velmi komplikovaného výrobního procesu dochází k postupné přeměně technologických pomocných látek na výslednou tabletu. U vybraných excipientů lze jednotlivé vlastnosti sledovat a hodnotit jejich změny. Ačkoliv jde na první pohled o zdánlivě jednotný proces, lze ho teoreticky rozdělit na 4 základní stádia, počáteční stádium, stádium zhutnění, stádium elastické deformace a stádium plastické deformace (obr.č.1). V prvním stádiu, počátečním, je tabletovina volně v matrici a horní trn v kontaktu s povrchem tabletoviny. Materiál se nachází v klidovém stavu. V následující fázi, stádiu zhutnění, dochází ke změnám prostorového uspořádání částic v důsledku počátku působení lisovací síly. Částice se lépe prostorově přeuspořádávájí, zároveň jsou vyplňovány i interpartikulární prostory a zmenšuje se jejich vzájemná vzdálenost. Materiály s velmi dobrými lisovacími vlastnostmi mohou jiţ v této fázi vytvořit soudrţné výlisky. U ostatních surovin toho zpravidla nedocílíme s ohledem na horší kohezivitu. Stádium elastické deformace (vratné) nastává v důsledku dalšího zvyšování působící síly. Částice nemohou dále nikam ustupovat, mohou se pouze zmenšovat interpartikulární prostory. Výsledkem toho je další zhušťování kompaktu, ve kterém vzniká napětí úměrné lisovatelnosti daného materiálu. Atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii aţ do tzv. hranice elasticity. Při eventuelním přerušení působení síly by se v tomto stádiu částice ještě teoreticky mohly navrátit do původní polohy. Závislost zatěţování a odlehčování materiálu je lineární. U homogenních izotropních tuhých látek lze toto stádium definovat pomocí Hookova zákona, s elastickou konstantou úměrnosti, tzv. Youngovým modulem pruţnosti. 11

17 K trvalým změnám a samotné fixaci tablety dochází aţ ve stádiu plastické deformace, která nastává po překonání hranice elasticity. Je překonána mez toku. Atomy, ionty a molekuly opouštějí svá původní uspořádání, dochází k drcení částic. Jsou vytvářeny nové mezipovrchy, dodaná práce je spotřebována na vyvolání změny krystalové mříţky. Obrázek č. 1: Základní fáze lisování Záznam síla dráha 1, 5 K hodnocení výše zmíněného lisovacího procesu a jeho obecně známých teoretických fází lze cíleně pouţít záznam síla dráha (obr.č.2). Tento záznam umoţňuje sledování změn vlastností, např. plasticity a elasticity, u zkoumaných materiálů pomocí porovnávání vloţených a získaných energií. Vyjadřuje závislost zaznamenávající změny hodnot působící síly F ve vztahu ke změně dráhy horního trnu matrice s výstředníkového lisu. Plná čára na obrázku znázorňuje originální záznam, přerušovaně jsou vyznačeny linie pomocné. Počátek grafu, bod A, který se blíţí průsečíku obou os, je místem počátku kontaktu horního trnu s materiálem v matrici. Vrchol křivky, bod B, představuje maximální dosaţenou lisovací sílu F max. Spojnice bodu A s bodem B, A B, představuje spolu s horní přerušovanou přímkou plochu, která odpovídá energii vynaloţené na tření mezi částicemi a stěnami matrice, E 1. 12

18 Plocha tvořená spojnicemi mezi body A B D, odpovídající energii E 2, představuje mnoţství energie vynaloţené k vlastnímu vytvoření tablety a k překonání tření tabletoviny o stěny matrice. Energie E 3, představovaná plochou spojnic bodů D B C, představuje energii akumulovanou po dobu lisování tabletou. Při poklesu tlaku následně dochází k jejímu zpětnému předání lisovacímu přístroji. Jednotlivé plochy lze tedy charakterizovat příslušnou energií odpovídající probíhajícímu ději při lisování. Součet všech tří energií, E celk., je celková energie vynaloţená na lisování. Matematicky jí lze definovat : E celk. = E 1 + E 2 + E 3 Záznam síla dráha je moţno vyhodnocovat pomocí několika postupů. Jeden z nich se provádí na základě závislosti p / E 2 na p (lisovacím tlaku). Čím menší úsek na svislé ose vytíná přímka proloţená závislostí p / E 2 na p, tím lepší lisovatelnost tabletovina vykazuje. Obrázek č. 2: Záznam síla dráha 1 13

19 2.3.3 Studie využívající záznam síla dráha Vlastnosti technologických excipientů byly prostřednictvím záznamu síla - dráha posuzovány ve výzkumu Vachona, M.G. a Chulii, D. Záznam lisování provedeného za identických podmínek poskytl rozdílné hodnoty naměřené dráhy horního trnu (obr.č.3). Nejkratší interval na ose x k počátku signifikantního vzrůstu lisovacího tlaku potřeboval monohydrát laktózy. Teofylin a mikrokrystalická celulóza (MCC) vykazovaly oproti laktóze značnou objemovou redukci, naměřená dráha horního trnu byla jiţ výrazně delší. Křivka u MCC, vzhledem k její dobré plastické deformovatelnosti způsobené jehličkovitou strukturou, měla oproti teofylinu ještě výraznější nástup lisovací síly. Střední rezistenci s výrazným nástupem tlaku vykazovala Cellactosa (25% MCC a 75% mohohydrát laktózy), látka s optimální plasticitou a tedy s dobrými lisovacími vlastnostmi 7. Obrázek č. 3 Záznam lisování 7 14

20 Busignies, V., Leclerc, B., Porion, P. et al. prováděli výzkum podobně. Prostřednictvím hodnocení závislosti změny lisovací síly na dráze horního trnu zkoumali vlastnosti excipientů, především mikrokrystalické celulózy (MCC), bezvodého fosforečnanu vápenatého a amorfní laktózy. Na záznamu byla hodnocena především první fáze přeuspořádávání částic a plnění. Zatímco laktóza měla tuto fázi (dráhu horního trnu) zdaleka nejkrátší, coţ je pravděpodobně dáno její relativně značnou plasticitou, tak u mikrokrystalické celulózy byl tento interval výrazně delší. To je dáno pravděpodobně dobrou viskoelasticitou a vyváţenou plasticitou u MCC 8. Směs mikrokrystalické celulózy (MCC) s paracetamolem o různém poměru sledoval podobným způsobem také Mohamed, H., Briscoe, B.J. a Pitt, K.G. Fázi lisování, danou vzdálenost na ose x, měla nejdelší čistá MCC bez příměsi paracetamolu. S klesajícím obsahem MCC se postupně sniţovala vzdálenost dráhy, plasticita a tedy i lisovatelnost. Tento fakt potvrzuje význam MCC jako pomocné látky s vyváţenými mechanickými vlastnostmi při získávání tablet 9. Významným faktorem, který můţe ovlivnit kompakci, je lisovací rychlost. Akande, O.F., Rubinstein, M.H., Rowe, P.H. et al. hodnotili vliv rychlosti kompakce na elastickou a plastickou energii lisování také u směsi mikrokrystalická celulóza - paracetamol. Tyto energie definovali jako příslušné plochy pod křivkou na záznamu síla - dráha. Plocha B-D-C představuje elasticitu, rozdíl plochy A-B-D (samotné lisování) a plochy B-D-C zase definuje plasticitu 10. Výsledky ukázaly, ţe elasticita významně klesá s rostoucí rychlostí lisováni, hlavně v oblastech lisovacích tlaků okolo 160 a 320MPa. Plasticitní energie oproti tomu roste (obr.č.4), relativně největší nárůst byl zaznamenám v oblasti 240Mpa 11. Tento závěr byl potvrzen rovněţ ve výzkumu Pontiera, C., Championa, E., Viany, M. et al

21 Obrázek č. 4 Změna plasticitní energie v závislosti na vzrůstu lisovací rychlosti Plasticita se mění nejen v závislosti na rychlosti lisování, ale především s rostoucí lisovací sílou. Ruiz, A.M., Villar, T.P., Justo, A. et al. pozorovali pokles plasticity na vzrůstající lisovací síle Tento fakt prokázali u mikronizovaného lipopolysacharidového komplexu, Comprilu 13. Stamm, A. a Mathis, C. definovali plasticitu na základě energií získaných ze záznamu změny lisovací síly na čase (obr.č.5). Umoţnilo jim to sledovat plasticitní vlastnosti u vybraných technologických látek. Získané hodnoty byly nejvyšší u mikrokrystalické celulózy, látky s výbornými lisovacími vlastnostmi. Střední plasticita byla zjištěna u granulovaných excipientů, škrobu a maltodextrínu, nejniţší pak u čistého, špatně lisovatelného sladidla manitolu

22 Obrázek č. 5 Plasticita definovaná pomocí energií získaných ze záznamu síla dráha Pl E 2 E 2 E 3 *100 [%] Pl = plasticita [%] E 2 = energie potřebná k vlastnímu vytvoření tablety a k překonání tření [kj] E 3 = energie akumulovaná tabletou [kj] Pomocí stejné metody hodnocení plasticity posuzovali Siaan, M., Pintye-Hódi, K., Szabo-Révész, P. et al. změnu vlastností metyldopy, fenobarbitalu po přidání mikrokrystalické celulózy a stearanu hořečnatého. Efekt přidání suchého pojiva a antiadhesiva měl konečný vliv na vzrůst plasticity způsobený sníţením tření a elasticity u obou zkoumaných látek. K výraznému zvýšení plasticity došlo především u těţce lisovatelného fenobarbitalu 15. Záznam síla - dráha pouţil k porovnávání jednotlivých excipientů za přímého lisování na excentrickém stroji také Führer. Po zpracování dobře tabletovatelného chloridu sodného a těţce kompaktovatelného meprobamatu odvodil, ţe čím kratší úsek představuje první fáze na záznamu, tím snadněji se látka lisuje. Zjistil, ţe čím více se záznam blíţí tvaru pravoúhlého trojúhelníku, tím lepší mechanické vlastnosti budou tablety mít

23 2.4 DALŠÍ VÝZNAMNÉ PARAMETRY LISOVÁNÍ Technologie postupu výroby tablet v rámci zvyšujících se poţadavků na kvalitativní vlastnosti výsledných kompaktů vyţaduje neustále probíhající výzkum na patřičné úrovni. Nesčetné mnoţství studií se usilovně zabývá problematikou lisovatelnosti tabletoviny, pouţitými surovinamy, lisovacími postupy. Opakovaně jsou testovány vlastnosti pouţívaných pomocných materiálů, detailně jsou sledovány nejen charakteristiky výsledných tablet, ale také specifické vlastnosti pouţívaných excipientů. Vše je prováděno za účelem docílení takových náleţitostí lisovacího procesu a samotných okolností, aby byla dosaţena potřebná kvalita výsledných tablet Youngův modul pružnosti a jeho využití při studiích kompakce Youngův modul pruţnosti představuje významný technologický parametr, jeţ vyjadřuje odpor materiálu k deformaci, resp. jeho tuhost či event. pruţnost. Pruţnost je schopnost látek nabývat původní tvar a velikost. Projevuje se, přestanou-li působit síly, které zprvu způsobily samotnou deformaci. Čím je hodnota Youngova modulu větší, tím je látka elastičtější a je méně tvarovatelná. Hookův zákon, popisující vztah mezi deformací a působící silou, říká, ţe deformace je úměrná napětí materiálu. Youngův modul, neboli konstanta E, je odvislý od typu tělesa a jeho vlastností (př. tvaru). Modul je moţné vypočítat z následujících vztahů nebo jej lze získat jako směrnici z lineární části grafu závislosti lisovacího tlaku na poměrném prodlouţení 1, 5, 6. Hookův zákon o úměrnosti deformace k napětí materiálu : l = konst. F F = síla působící na těleso [kn] l = prodlouţení [mm] 18

24 Vztah pro výpočet relativního poměrného prodlouţení na působícím napětí (Hookův zákon) : ε = σ / E E = Youngův modul pruţnosti [MPa] σ = napětí působící na materiál [MPa] ε = relativní poměrné prodlouţení Youngův modul pruţnosti posuzovali Kachrimanis, K. a Malamataris, S. Parametr získali rovněţ z lineární závislosti poměrného prodlouţení na lisovacím tlaku. Modul byl hodnocen u mikrokrystalické celulózy, hydrogenfosforečnanu vápenatého dihydrátu a pregelatinizovaného škrobu za různé velikosti hustoty, pórovitosti, velikosti kompaktů či rozměru částic. Parametr E byl obecně vyšší u vzorků mikrokrystalické celulózy a hydrogenfosforečnanu neţ u škrobů. Jeho pokles v závislosti k rostoucí porózitě byl významný především u tablet se středními a vyššími rozměry. U celulózy byl elastický modul nejvyšší u kompaktů se střední velikostí. U fosforečnanu klesala hodnota s rostoucí porózitou a se zvyšujícím se průměrem tablety. U pregelifikovaného škrobu byly obměnné parametry E relativně malé, nebylo moţné vyvodit charakteristické změny 17. Exponenciální růst Youngova modulu pruţnosti u mikrokrystalické celulózy s klesající porózitou a rostoucími rozměry tablet prokázal ve své práci také Sinka, I., Cunningham, J. a Zavaliangos, A. 18. Také práce Maarschalka, K., Zuurmana, K., Vromanse, H. et al. byla zaloţena na základě znalosti elastického modulu získaného lineární regresí ze závislosti tlak - poměrné prodlouţení. U zkoušené pomocné látky, sorbitolu, byly visko-elasticitní parametry měřeny za různého stupně porozity, deformace a při měnícím se rozdrobnění částic rozdělených pomocí sítové analýzy. Se sniţujícími se rozměry částic a s rostoucí deformací látky stoupala rovněţ i hodnota E a tedy i elasticita. Tato skutečnost mohla být patrně způsobena snahou materiálu působit proti deformaci, coţ můţe být dáno rigiditou částic nebo typem 19

25 a počtem jednotlivých vazeb. Elasticita se tedy měnila v závislosti na vlastní deformaci částic. Nejvyšší hodnoty Youngova modulu byly zjištěny u excipientů s nejvyšší jemností. Větší elasticita byla zjištěna také u materiálů podrobeného menším deformacím 19. Malamataris, S., Hatjichristos, Th. a Rees. J. zkoumali z hlediska elasticity binární směsi pomocných látek. Směsi získali slisováním čistých excipientů mikrokrystalické celulózy (konkr. Avicel PH-101), Emcompressu, tedy fosforečnanu vápenatého dihydrátu, a krystalického paracetamolu. Kompakty byly připravovány za různého poměrového zastoupení sloţek a různého stupně rychlosti kompakce. Směsi s vysokým obsahem fosforečnanu vykazovaly typicky vyšší hodnoty elastického modulu E, docházelo u nich ovšem k rozsáhlé plastické deformaci. Naproti tomu příměs mikrokrystalické celulózy, látky s vyváţenou plasticitou, tento parametr elasticity sniţovala. Paracetamol Youngův modul zvyšoval, tento fakt byl patrný hlavně ve směsích s fosforečnanem (obr.č.6). Se zvyšujicí se rychlostí lisování směsi se modul u všech látek mírně zvyšoval 20. Obrázek č. 6 Hodnoty Youngova modulu u vybraných binárních směsí 20

26 2.4.2 Hodnocení lisovatelnosti tablet Heckelovou rovnicí Známou matematickou interpretaci procesu lisování představuje Heckelova rovnice. Tato rovnice (obr.č.7), posuzující míru redukce objemu lisované tabletoviny, vyjadřuje vztah lisovacího tlaku a hustoty výlisku (obr.č.8) 1, 5, 21. Obrázek č. 7 1 ln 1 / (1 - Y) = k. p + q Y = / o Y = poměrná hustota (relativní) = zdánlivá hustota [g.cm -3 ] o = pravá hustota [g.cm -3 ] p = lisovací tlak [MPa] q, k = konstanty Obrázek č

27 Lisovatelnost pomocí Heckelovy závislosti hodnotili Kühl, P. a Mielck., B.. Zkoušeli vlastnosti pelet potaţených krystalickým teofylinem nebo obalených Eudragitem (vodná polymerová disperze). Tabletovali je v kombinaci s pomocnými látkami Avicelem PH (mikrokrystalická celulóza) a PEG 4000 (polyethylenglykol). U teofylinu byl především v počáteční fázi kompakce pozorován vzrůst odporu proti zhušťování v souvislosti se zvyšujícím se počtem obsaţených pelet. Tento výsledek u excipientu s výraznou tendencí ke zhušťování a deformaci byl patrně podmíněn značným prvotním přeuspořádáváním částic. Zvyšování lisovacího tlaku podmiňovalo přibliţně stejnou tendenci ke zhušťování bez ohledu na sloţení pomocných látek. Nicméně v počáteční fázi lisování měly peletky s nejvyšším obsahem polyethylenglykolu (aţ 30%) největší tendenci ke zhušťování při niţší hodnotě porozity 22. Doelker, E. se snaţil definovat průběh Heckelovy závislosti u obecných typů materiálů (obr.č.9). Obrázek č. 9 Průběh Heckelovy závislosti u obecných materiálů 22

28 Podrobnou analýzou průběhu křivky určil, ţe u typicky plastických látek tvoří počáteční fáze Heckelova průběhu velmi krátký úsek s velmi nízkým sklonem křivky. Visko-elastické materiály oproti nim mají tento průběh nepravidelný, spád křivky je značný. Počáteční úsek je u křehkých a těţko lisovatelných materiálů výrazně delší, sklon křivky je malý aţ zanedbatelný 23. Podobný závěr lineární závislosti průběhu Heckelovy analýzy na elastické deformaci prokázali také Sun, Ch. a Grant, D. při zkoumání L-Lysinu monohydrátu 24. Závislost mezi lisovatelností materiálu a jeho hustotou se snaţili teoreticky ujasnit Podzeck, F. a Wenzel, U. Snaţili se vyhodnocovat vybrané technologické látky pomocí zdánlivých a relativních hustot a získaných parametrů z Heckelovy rovnice. Výsledky těchto měření ovšem nebyly jednoznačné. Tablety z efedrinu získané lisováním v rozmezí sil 0 aţ 10 kn měly minimální pevnost s relativně velkým oděrem. Naproti tomu tablety teofylinu vykazovaly vysokou pevnost a zanedbatelný oděr do 33N. To svědčí o jejich vysoké redukci objemu při lisování a patrně tedy i značné plasticitě 25. Zkoumání polyethylenglykolů (PEG) lisovaných při měnící se rychlosti a tlaku umoţnilo získat tablety s různými vlastnostmi. Pomocí Heckelova záznamu prokázali Lahrib, H., Wells, J. a Rubinstein, M., ţe velikost částic a lisovací rychlost mají vliv na průběh lisování pomocných látek. Kompakty získané z nízkomolekulárních PEG, formovaných při jakékoliv lisovací rychlosti, měly obecně niţší stupeň porozity. S rostoucí rychlostí se však sniţovala pevnost, přičemţ nejtvrdší tablety vznikaly u PEG při všech lisovacích rychlostech. PEG o vyšší molekulové hmotnosti obecně vykazovaly niţší plasticitu s větším odporem proti působící síle. Vznikaly tablety s vyšší porozitou a méně odolné

29 Obecný vzrůst hustoty výsledných tablet s přídavkem předpokládané pomocné látky prokázali také Schmidt, P. a Leitritz. Binární směs měnícího se poměrového sloţení tabletovali za definovaných konstantních podmínek a proces vyhodnocovali pomocí záznamu síla - dráha a Heckelovou rovnicí. Po přidávání Encompressu (fosforečnanu vápenatého dihydrátu) k dobře lisovatelné mikrokrystalické celulóze se nelineárně zvyšovala výsledná hustota tablet a jejich plasticita. Pevnost kompaktů obecně klesala (obr.č.10) 27. Obrázek č. 10 Změna pevnosti kompaktů v závislosti na sloţení tabletoviny 24

30 2.4.3 Ostatní parametry lisování Rozpadové vlastnosti chloridu sodného, mikrokrystalické celulózy a laktózy monohydrátu ve vodě a alkoholech hodnotili Ferrari, F., Bertoni, M., Bonferoni, M. et al. U chloridu sodného, který byl testován pouze v alkoholech, počáteční absorpce soluentu rychle ustávala. Nedošlo k ţádnému poklesu pevnosti tablety, zřejmě ani k očekávanému zeslabení vazeb. Uvaţované médium do pórů této látky téměř neproniká. U laktózy docházelo k rozpadu ve vodě a methanolu. V isopropanolu se tablety nerozloţily, byly pouze změklé a vlhké. Rozpouštědlo bylo schopno pouze oslabit intermolekulární vazby. Vodu absorbuje laktóza zprvu méně díky kapilárním silám. Po porušení intermolekulárních vazeb a rozšíření pórů se absorpce zvyšuje aţ se tableta zcela rozpadne. U mikrokrystalické celulózy docházelo k rozpadu pouze ve vodě a jen velmi pomalu vzhledem k její relativně vysoké pevnosti. Materiál měl tendenci spíše bobtnat. Kaţdý excipient má tedy rozdílné rozpadové vlastnosti dané svojí vlastní strukturou. Vybrané médium musí být tedy schopno oslabovat vazby a pronikat póry materiálu. Tato schopnost je spíše kvantitativní a roste se zvyšující se konstantou dielektrika 28. Vhodný výběr pomocné látky můţe mít významný vliv na vlastnosti získaných tablet. Kolter, K. a Flick, D. studovali pouţitelnost suchých pojiv ve směsích s léčivem v přímém lisování. Obecně všechna pojiva zlepšila mechanické vlastnosti kompaktů. Ideálním pojivem byla zvolena látka s malými částicemi, vysokou plasticitou a rozsáhlými mezipovrchy. Nejlepší vlastnosti vykazoval v tomto směru kopolyvidon, prodlouţení účinku léčivé látky v těle nejvíce zlepšila mikrokrystalické celulóza 29. Pevnost tablet se měnila také při zkoumání vlastností ethylcelulózy, které prováděli Katikaneni, P., Upadrashta, S.M., Rowlings, C.E. et al. Nejvyšší radiální pevnost vykazovaly tablety s nejniţší velikostí částic. S přidáním kluzných látek určených ke sníţení tření se ovšem pevnost sniţovala

31 Nokhodchi, A., Rubinstein, M. a Ford, J. hodnotili efekt velikosti částic a viskozity u hydroxypropylmethylcelulóz (HPMC). Zvyšující se viskozita u částic s menšími rozměry obecně sniţovala pevnost vylisovaných tablet. Částice větších rozměrů (aţ po HPMC K15M) poskytovaly při rostoucí viskozitě tablety rovněţ s klesající pevností. Menší vzestup pevnosti vyvolala rostoucí viskozita u HPMC K100M a u dalších HPMC s většími částicemi. Tření a kohezivní síly, zvyšující se spolu se vzrůstem viskozity, způsobují u menších typů částic průměrně třikrát větší odolnost získaných tablet neţ u částic větších 31. Změnu tření tabletoviny vyvolalo i záměrné přidání vhodného mnoţství určité pomocné látky. Higuchi zjistil, ţe zatímco 0,5% obsah stearanu hořečnatého výrazně nezmění lisovací proces, tak 1% podíl této látky ve směsi jiţ signifikantně sníţil míru tření 32. Výsledné sníţení tření a energie potřebné k vlastnímu vytvoření tablety po přidání kluzné látky prokázali také De Blaney, J.C. a Polderman, J. 33. Hardy, I.J., Cook, W.G. a Melia, C.D. potvrdili zlepšení lisovatelnosti hydroxypropylmethylcelulózy po přidání plastifikátoru propylenglykolu. Tato relativně hydrofilní látka zlepšovala na jednu stranu výrazně lisovatelnost, na druhé straně ale zachovávala potřebné vlastnosti získaných tablet. Po jejím přidání se významně sníţil tlak nutný pro vznik kvalitního výlisku, plastická deformace nastoupila mnohem dříve. Hydrofobní plastifikátory naproti tomu zvyšovaly pevnost výsledných tablet a tím zhoršovaly jejich následnou rozpadavost 34. Definovat pomocné látky podle fungujícího vztahu se snaţil Khosrravi, D. U vybraných excipientů sledoval průběh lisování, zaznamenal změny lisovacích tlaků a softwarově určil plochu hystereze. Ze získaných výsledků definoval, ţe u látek s obecně plastickými vlastnostmi (hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykol) existuje lineární závislost mezi plochou hystereze a maximálním dosaţeným lisovacím tlakem. Naopak u látek křehkých (chlorid sodný, anhydrid laktózy) existuje lineární závislost mezi tlakem a druhou mocninou plochy hystereze. Touto metodou hodnocení bylo tedy moţné zdánlivě rozlišovat typ materiálu dle jeho mechanických vlastností

32 Výzkum studující karagenany prováděla Picker, K. Byla u nich zjištěna díky značné plasticitě relativně snadná lisovatelnost a vhodné visko-elastické chování během kompakce. Získané tablety byly dostatečné odolné, dostatečně kompaktní, vykazovaly dostatečnou pevnost. Studování vlastností prokázalo, ţe tyto materiály jsou skutečne vhodné pro výrobu speciálních lékových forem, např. tablet s postupným uvolňováním

33 2.5 ÚKOL PRÁCE V souvislosti s řešením problematiky teorie lisování na katedře farmaceutické technologie byl úkol této rigorózní práce rozdělen na tyto dílčí problémy : I. Hodnocení plasticity mikrokrystalické celulózy Avicelu PH pomocí jednobodové poměrové metody ze záznamu poklesu lisovací síly na čase. II. Zjištění hodnoty Youngova modulu pruţnosti. III. Hodnocení plasticity mikrokrystalické celulózy Avicelu PH metodou zaloţenou na jednoparametrickém hodnocení ze záznamu poklesu lisovací síly na čase. IV. Hodnocení plasticity mikrokrystalické celulózy Avicelu PH metodou zaloţenou na trojparametrickém hodnocení ze záznamu poklesu lisovací síly na čase. V. Celkové porovnání hodnocených plasticitních parametrů u různých typů zkoumaných mikrokrystalických celulóz (Avicel PH 103, Ceolus KG a Avicel PH

34 3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 29

35 3.1 POUŢITÉ SUROVINY Mikrokrystalická celulóza (MCC) - AVICEL PH 103 výrobce: FMC Europe N.V. Avenue Louise 480 B Brussels Belgium 3.2 POUŢITÉ PŘÍSTROJE A ZAŘÍZENÍ Lisovací přípravek výrobce: ADAMUS HT Zaklad Mechaniczny Narzadzla Precyzyjne, Polská republika Lisovací přípravek je sloţený z vnitřní lisovací matrice, dvoudílného pláště, dolního a horního lisovacího trnu. Trhací lis 39 označení: T1 FR050TH.A1K výrobce: Zwick GmbH & Co August-Nagel Strasse 11 D Stadt Ulm Germany serial nummer : AB / Dossier nummer :

36 Trhací lis (obr.č.11) je technologicky významné zařízení, které se zpravidla pouţívá pro přímé lisování tablet. Z hlediska studia vlastností jednotlivých materiálů jej lze vyuţít při měření pevnosti zkoušením v tlaku a tahu. Pomocí tohoto přístroje můţeme na zkoumaný materiál vyvíjet sílu aţ 50 kn. Při tom můţeme kontinuálně měnit rychlost zatěţování destrukční silou nebo příp. zvolit optimální vzdálenost čelistí, mezi neţ se vkládá lisovací přípravek. Obrázek č. 11: Trhací lis 39 31

37 Digitální metr 40 - Absolute Digimatic Heightgage označení: MITUTOYO HDS D výrobce: Japonsko Tento přístroj se pouţívá ke zjišťování rozměrových parametrů tablet. V našem případě se pomocí něj měřily výšky tablety po jejich bezprostředním vyjmutí z trhacího lisu. Obrázek č. 12: Digitální metr 40 32

38 3.3 POSTUP PŘI STANOVENÍ PLASTICITY A ELASTICITY Příprava tablet Tablety jsme postupně vyrobili na trhacím lisu metodou přímého lisování. Získali jsme tak kompakty válcovitého tvaru bez fasety o průměrné šířce 13 mm. Jako materiál jsme pouţili mikrokrystalickou celulózu, AVICEL PH Nastavení lisovací síly a dalších parametrů Lisovací sílu jsme postupně měnili v intervalu od 0,1 do 30kN. Záměrně jsme zvoleni 18 hodnot lisovacích sil, u kaţdé síly jsme vylisovali 6 vzorků. Šlo konkrétně o následující výčet hodnot lisovacích sil : 0,1kN; 0,25N; 0,5kN; 0,75N; 1kN; 1,5kN; 2,0kN; 2,5kN; 3,0kN; 3,5kN; 4,0kN; 4,5kN; 5,0kN; 7,5kN; 10,0kN; 15,0kN; 20,0kN a 30,0kN. Celkem jsme tedy získali 108 kompaktů. Naváţky u všech vzorků jsme stanovili na 500 mg ± 0,001 mg. Všech 108 příprav probíhalo za identických podmínek, s konstantní vzdáleností čelistí, rychlostí cyklu a dobou měření. Konkrétní parametry lisování : rychlost cyklu : 2 mm/s časová prodleva po dosažení mas. síly F max (doba měření) : 180 s předzatížení : 2 N vzdálenost čelistí : 117 mm rychlost předzatěžování : 2 mm/s 33

39 Pracovní postup tabletování a dalšího souvisejícího měření Lisovací přípravek jsme pečlivě zbavili nečistot, matrice vymazali mastkem a vysušili fénem. Dolní lisovací trn jsme zasunuli do spodní části matrice a pevně zafixovali pomocí příčné zajišťovací části. Naváţený vzorek tabletoviny jsme beze zbytku vsypali do matrice a mírně sklepali. Matrici jsme uzavřeli horním lisovacím trnem a celé zařízení vloţili mezi čelisti trhacího lisu. Na přístroji jsme nastavili zvolené parametry lisování a příslušnou lisovací sílu dle rozpisu. Po dokončení lisování kaţdého vzorku jsme lisovací přípravek vyjmuli, odstranili příčnou zajišťovací část a vytlačili tabletu tlakem dolního trnu. Následně jsme digitálním metrem změřili výšku tablety (odskok). Stejně jsme postupovali u kaţdého vzorku Zaznamenání výsledků lisování Průběh lisování byl zaznamenán počítačem, který byl pomocí softwaru Test Xpert V 9.01 propojen s lisem. Tento program umoţnil detailní zachycení závislosti poklesu lisovací síly na čase. Výsledky jsme následně převedli pomocí dalších pouţívaných programů. Pro zpracování grafů jsme pouţili Origin Professional 7.5, pro tabulkové zpracování Microsoft Excel. Výšky tablety jsme odečetli z digitálního metru a pouţili pro další hodnocení Hodnocení plasticity tablet Pro určení plasticitních parametrů jsme vycházeli z hodnocení časové prodlevy a změřených výšek tablet. Lisovací síla klesala v závislosti na čase. Časová prodleva je interval mezi okamţikem dosaţení F max (maximální lisovací síly) a F min (minimální lisovací síly). V našem případě byla časová prodleva 180 sekund. Vypočítané odskoky umoţnily získaní důleţitého parametru, tzv. Youngova modulu pruţnosti, který jsme pouţili ke stanovení dalších plasticitních parametrů. 34

40 Hodnocení plasticity jsme provedli na základě hodnocení závislosti poklesu lisovací síly na čase. K samotnému výpočtu plasticity jsme pouţili tři základní vybrané metody hodnocení. První byla zaloţena na základě poměru sil a další dvě na základě znalosti parametru E, Youngova modulu pruţnosti Použité metody Stanovení plasticity jednobodovou metodou F min B (1P metodou) Tuto první metodu, jeţ byla označena jako jednobodová (1P), můţeme označit jako poměrovou (obr.č.13). Jejím principem je vztaţení poměru poklesu lisovací síly za dobu 180 sekund ku maximální síle F max, dosaţené lisem. Plasticita byla definována pomocí níţe uvedeného vzorce : P ( Fmax Fmin ) / Fmax x 100 [%] P = plasticita [%] F max = maximální dosaţená síla, jeţ odpovídá síle v čase 0 sekund [kn] F min = minimální síla, odpovídá síle v čase 180 s [kn] 35

41 Síla [kn] Obrázek č. 13 Hodnocení plasticity metodou 1P F max - F min F max F min Čas [s] Stanovení Youngova modulu pružnosti Youngův modul pruţnosti, parametr E, jsme odvodili z hodnot odskoků naměřených bezprostředně po vylisování tablety a z hodnot lisovacích tlaků odvozených od příslušných sil. Z těchto hodnot jsme získali graf závislosti lisovacího tlaku na poměrném prodlouţení. Ke stanovení Youngova modulu jsme pouţili průběh závislosti v intervalu 0 15 kn, který byl relativně lineární. Parametr E jsme získali lineární regresí ze směrnice křivky (viz. graf č. 6). 36

42 Youngův modul pruţnosti získáme z lineární závislosti lisovacího tlaku na poměrném prodlouţení : P E * l / l Z předešlého vztahu po odvození můţeme výpočet modulu provést z následující rovnice : E P/ l / l P = lisovací tlak [MPa] l / l = poměrné prodlouţení E = Youngův modul pruţnosti [MPa] Hodnotu Youngova modulu pruţnosti E jsme pouţili pro další dva postupy hodnocení plasticity v této práci Stanovení plasticity a elasticity metodou jednoparametrického hodnocení (2P metodou) Tato metoda hodnocení plasticity byla zaloţena na základě znalosti Youngova modulu pruţnosti (parametru E) a relaxační konstanty (parametr t 1 ). Lisováním získané hodnoty síly a času jsme převedli do jednoexponenciálního grafu. Získali jsme tak jednoparametrickou rovnici, ze které jsme následnou transformací odvodili vztah pro výpočet relaxační konstanty. Tato jednoparametrická rovnice má obecný tvar : y = A 1 * exp (-x / t 1 ) + y 0 y 0 = hodnota na ose y, ke které se křivka limitně blíţí A 1 = pokles síly na ose y při konkrétním ději [kn] t 1 = relaxační konstanta při konkrétním ději [s] 37

43 Plasticita 2P metodou byla definována jako součin parametrů relaxační konstanty a Youngova modulu pruţnosti. Tuto rovnici jsme získali odvozením z obecného vzorce : F = F 0 *e(-e/p)*t E/P = k = 1/t E/P = 1/t P = E* t F = síla v čase T [kn] F 0 = pokles síly za čas 180 sekund způsobený daným dějem [kn] E = Youngův modul pruţnosti [MPa] P = plasticita [MPa.s] T = reálný čas [s] t = relaxační konstanta [s] k = převrácená hodnota t [s -1 ] Stanovení plasticity a elasticity metodou tříparametrického hodnocení (3P metodou) Podobně jako metoda jednoparametrická byla i tato metoda hodnocení plasticity zaloţena na základě znalosti Youngova modulu pruţnosti a relaxační konstanty. Tentokrát jsme ovšem získané hodnoty lisovací síly a času převedli do trojexponenciálního grafu. Získali jsme tak trojparametrickou rovnici, ze které jsme následnou transformací odvodili vztah pro výpočet relaxačních konstant, t 1, t 2 a t 3. Tato trojparametrická rovnice má souhrnný tvar : y = A 1 * exp (-x / t 1 ) + A 2 * exp (-x / t 2 ) + A 1 * exp (-x / t 3 ) + y 0 y 0 = hodnota na ose y, ke které se křivka limitně blíţí A 1,2,3 = pokles síly na ose y při konkrétním ději [kn] t 1, 2, 3 = relaxační konstanty při konkrétním ději [s] 38

44 Plasticita 3P metodou byla definována opět jako součin parametru relaxační konstanty a Youngova modulu pruţnosti. Pro plasticitu 3P 1 jsme konkrétně pouţili parametr t 1. Pro výpočet plasticity metodou 3P 2 jsme pouţili parametr t 2 a pro plasticitu 3P 3 parametr t 3. 3P 1 = E* t 1 3P 2 = E* t 2 3P 3 = E* t 3 E = Youngův modul pruţnosti [MPa.s] t 1,2,3 = relaxační konstanta při konkrétním ději [s] P = lisovací tlak [MPa] 39

45 4. TABULKY A GRAFY 40

46 4.1 VYSVĚTLIVKY K TABULKÁM A GRAFŮM F min F max P X s t 1, 2, 3 A 1, 2, 3 y 0 R ln B E minimální síla, odpovídá dosaţené síle v čase 180 s [kn] maximální síla, odpovídá dosaţené síle v čase 0 s [kn] plasticita [%; event. MPa.s] průměr směrodatná odchylka relaxační konstanta při konkrétním ději [s] pokles síly na ose y při konkrétním ději [kn] hodnota na ose y, ke které se křivka limitně blíţí korekční faktor přirozený logaritmus směrnice přímky Youngův modul pruţnosti [MPa] 41

47 4.2 TABULKY Tabulka č. 1a : Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B (1P), nastavená lisovací síla v intervalu od 0,1 do 1,5 kn Avicel PH Nastavená lisovací síla [kn] 0,1 0,25 0,5 0,75 1,0 1,5 Vzorek č. Skutečná lisovací síla [kn] Úbytek síly Fmax - Fmin [kn] Plasticita 1P [%] 1 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

48 Tabulka č. 1b : Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B (1P), nastavená lisovací síla v intervalu od 2,0 do 4,5 kn Avicel PH Nastavená lisovací síla [kn] 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 Vzorek č. Skutečná lisovací síla [kn] Úbytek síly Fmax - Fmin [kn] Plasticita 1P [%] 1 2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

49 Tabulka č. 1c : Hodnoty plasticity vypočtené metodou F min B (1P), nastavená lisovací síla v intervalu od 5,0 do 30,0 kn Avicel PH Nastavená lisovací síla [kn] 5,0 7,5 10,0 15,0 20,0 30,0 Vzorek č. Skutečná lisovací síla [kn] Úbytek síly Fmax - Fmin [kn] Plasticita 1P [%] 1 5, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

50 Tabulka č. 2 : Statistické charakteristiky plasticit hodnocených metodou poměrovou F min B (1P) Avicel PH Nastavená Statistické hodnocení plasticity 1P [%] lisovací síla [kn] X (průměr) s (smodch) 0,1 40, , ,25 42, , ,5 41, , ,75 42, , ,0 41, , ,5 40, , ,0 40, , ,5 38, , ,0 37, , ,5 36, , ,0 34, , ,5 33, , ,0 32, , ,5 26, , ,0 21, , ,0 14, , ,0 9, , ,0 4, ,

51 Tabulka č. 3a : Získané hodnoty poměrného prodlouţení ve vztahu k lisovacímu tlaku, nastavená lisovací síla v intervalu od 0,1 do 1,5 kn Avicel PH Nastavená lisovací síla [kn] 0,1 0,25 0,5 0,75 1,0 1,5 Vzorek č. Skutečná lisovací síla [kn] Skutečný lisovací tlak [MPa] Minimální lisovací tlak [MPa] Poměrné prodloužení 1 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,