sp.zn.sukls173490/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Calciumfolinat Ebewe 15 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje calcii folinas pentahydricus 19,06 mg (odpovídá 15 mg acidum folinicum). Pomocné látky se známým účinkem: obsahuje monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Popis přípravku: želatinové tobolky se spodní částí bílou, vrchní olivově zelenou, obsahující bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Calciumfolinat Ebewe 15 mg je indikován: v případech, kdy je zapotřebí omezit toxické účinky a neutralizovat působení antagonistů kyseliny listové (jako je methotrexát) při cytotoxické léčbě a předávkování u dospělých i u dětí. Tato metoda používaná při cytotoxické léčbě se obecně nazývá ochranná léčba kalcium-folinátem. ke kombinaci s 5-fluorouracilem při cytotoxické léčbě. 4.2 Dávkování a způsob podání Calciumfolinat Ebewe 15 mg je určen k perorálnímu podání. Dávky nad 50 mg by se měly podávat parenterálně, protože vyšší dávky podávané perorálně nevedou k vyšším hladinám látky v krvi v důsledku nasycení při vstřebávání kalcium-folinátu. U pacientů s malabsorpčním syndromem nebo u dalšími gastrointestinálními poruchami (zvracení, průjmy, subileus atd.), kde není zajištěna enterální absorpce je potřeba provádět ochrannou léčbu kalcium-folinátem parenterálně. Ochranná léčba kalcium-folinátem při léčbě methotrexátem: Protože dávkovací schéma pro ochrannou léčbu kalcium-folinátem závisí značně na dávkování a způsobu podání střední nebo vysoké dávky methotrexátu, bude methotrexátový protokol určovat dávkovací schéma kalcium-folinátu pro léčbu. Proto je nejlepší se podívat do protokolu používané střední nebo vysoké dávky methotrexátu na dávkování a způsoby podávání kalcium-folinátu. 1/8
Následující pokyny mohou sloužit jako ilustrace schémat použitých u dospělých, starších lidí a u dětí: Ochranná léčba kalcium-folinátem je nezbytná, pokud je methotrexát podáván v dávkách vyšších než 500 mg/m 2 tělesného povrchu a má se zvážit u dávek v rozmezí 100 500 mg/ m 2 tělesného povrchu. Dávkování a délka léčby kalcium-folinátem závisí primárně na dávkování methotrexátu a/nebo výskytu toxických symptomů. Obvykle se podá první dávka kalcium-folinátu 15 mg (6-12 mg/m 2 ) 12-24 hodin (nejpozději 24 hodin) po začátku infuze methotrexátu. Stejná dávka se aplikuje každých 6 hodin v průběhu 72 hodin. Vyskytne-li se více toxických nežádoucích příznaků, léčba kalcium-folinátem se zintenzivní a prodlouží. Později se může přejít na perorální podávání. Nezbytnou součástí ochranné léčby kalcium-folinátem je zajištění rychlé exkrece methotrexátu (udržování vysoké produkce moči a její alkalinizace). Funkce ledvin musí být denně sledována měřením sérových hladin creatininu. Zbytková hladina methotrexátu v krvi se má změřit 48 hodin po začátku infuze methotrexátu. Pokud je hladina zbytkového methotrexátu > 0,5 μmol/l, dávkování kalcium-folinátu má být upraveno dle následující tabulky: Zbytková hladina methotrexátu 48 hodin po zahájení infuze: > 0,5 μmol/l 15 mg/m 2 > 1,0 μmol/l 100 mg/m 2 > 2,0 μmol/l 200 mg/m 2 Dodatečná dávka kalcium-folinátu, která má být podána každých 6 hodin po dobu 48 hodin, než hladina methotrexátu klesne pod 0,05 μmol/l Kombinovaná chemoterapie s 5-fluorouracilem: Používají se různá dávkovací schémata a různé dávky, aniž by se prokázalo, že je kterákoli dávka optimální. Dávkování kalcium-folinátu při kombinované léčbě s 5-FU: viz souhrn údajů o přípravku Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml a 5-Fluorouracil Ebewe. Určení počtu opakování terapeutických cyklů se ponechává na úvaze klinického lékaře. Antidotum antagonistů kyseliny listové trimetrexátu, trimethoprimu a pyrimethaminu Toxicita trimetrexátu: Prevence: Kalcium-folinát by se měl podávat během léčby s trimetrexátem každý den a 72 hodin po poslední dávce trimetrexátu. kalcium-folinát může být podáván buď intravenózně v dávce 20 mg/m 2 po dobu 5 až 10 minut každých 6 hodin do celkové denní dávky 80 mg/m 2 nebo perorálně ve čtyřech dávkách 20 mg/m 2 podaných ve stejných časových intervalech. Denní dávky kalcium-folinátu by se měly upravit v závislosti na hematologické toxicitě trimetrexátu. Předávkování (možné u dávek trimetrexátu nad 90 mg/m 2 bez současného podávání kalcium-folinátu): po dokončení podávání trimetrexátu, podáme kalcium-folinát 40 mg/m 2 intravenózně každých 6 hodin po dobu 3 dnů. 2/8
Toxicita trimethoprimu: Po přerušení podávání trimethoprimu podáváme denně 3-10 mg kalcium-folinátu, dokud se neupraví krevní obraz. Toxicita pyrimethaminu: V případě podávání vysokých dávek pyrimethaminu nebo při prodloužené léčbě nižšími dávkami by se měl současně podávat kalcium-folinát v množství 5 až 50 mg denně. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na kalcium-folinát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Onemocnění perniciózní anemií nebo jinými druhy anemií vzniklých na základě karence vitamínu B 12. Pokud jde o používání kalcium-folinátu s methotrexátem nebo 5-fluorouracilem v době těhotenství, viz. bod 4.6 a souhrn údajů o přípravku methotrexátu a 5-fluorouracilu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek Calciumfolinat Ebewe 15 mg je určen k perorálnímu podání. Kalcium-folinát by se měl používat s methotrexátem nebo 5-fluorouracilem pouze pod přímým dohledem klinického lékaře, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Léčba kalcium-folinátem může maskovat perniciózní anemii a ostatní druhy anémií vzniklých na podkladě karence vitamínu B 12. Používání mnoha cytotoxických přípravků přímé nebo nepřímé inhibitory syntézy DNA vede k makrocytóze (hydroxycarbamid, cytarabin, mecaptopurin, thioguanin). Taková makrocytóza nesmí být léčena kyselinou folinovou. U epileptických pacientů léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a succinimidy existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatů vlivem snížení plazmatické koncentrace antiepileptik. Doporučuje se klinické sledování, případné sledování plazmatických koncentrací a, jestliže je to nutné, úprava dávek antiepileptik během podávání kalciumfolinátu a po jeho přerušení (viz. také část 4.5 Interakce). Kalcium-folinát / 5-fluorouracil Kalcium-folinát může zvýšit riziko toxicity 5-fluorouracilu, obzvláště u starších nebo oslabených pacientů. Nejběžnějšími projevy limitujícími dávku jsou leukopénie, mukozitida, stomatitida a/nebo průjem. Jestliže se kalcium-folinát a 5-fluorouracil používají společně, musí se v případech projevů toxicity dávka 5-fluorouracilu snížit více, než když se 5- fluorouracil použije samostatně. Kombinovaná léčba 5-fluorouracilem/kalcium-folinátem se nemá zahajovat nebo udržovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity (zmíněny výše) bez ohledu na jejich intenzitu až do doby jejich vymizení. Protože průjem může být projevem gastrointestinální toxicity, pacienti, kteří mají průjem, musí být pečlivě sledováni až do doby jeho vymizení, protože by mohlo dojít k rychlému klinickému zhoršení vedoucímu ke smrti. Jestliže se objeví průjem a/nebo stomatitida, doporučuje se snížit dávku 5-fluorouracilu, dokud příznaky zcela nevymizí. Zvláště starší lidé 3/8
a pacienti se sníženým fyzickým výkonem způsobeným onemocněním mají sklony k těmto toxicitám. Proto se musí jejich léčbě věnovat zvláštní pozornost. U starších pacientů a pacientů, kteří se podrobili předběžné radioterapii se doporučuje zahájit léčbu sníženou dávkou 5-fluorouracilu (viz SPC 5-Fluorouracil). U pacientů, kteří dostávají kombinovanou léčbu 5-fluorouracilem/kalcium-folinátem se má sledovat hladina kalcia a v případě, že je jeho hladina nízká, mělo by se provést doplnění. Kalcium-folinát methotrexát Detaily o snížení toxicity methotrexátu naleznete v příslušném Souhrnu údajů o přípravku. Kalcium-folinát nemá vliv na nehematologické toxicity methotrexátu jako je nefrotoxicita vyplývající z precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v ledvinách. U pacientů, kteří prodělají opožděné počáteční vylučování methotrexátu, se pravděpodobně vyvine reverzibilní renální selhání a všechny toxicity spojené s methotrexátem (prostudujte si prosím Souhrn údajů o přípravku methotrexát). Existující či methotrexátem vyvolaná renální insuficience bývá často spojena s opožděným vylučováním methotrexátu, což může zvýšit potřebu aplikace vyšších dávek kalcium-folinátu nebo prodloužit jeho používání. Je potřeba se vyhnout aplikaci příliš vysokých dávek kalcium-folinátu, protože by tak mohlo být oslabeno protinádorové působení methotrexátu a to obzvláště u tumorů CNS, kde se po opakovaných léčebných kúrách kalcium-folinát hromadí. Rezistence vůči methotrexátu jako výsledek sníženého membránového transportu zahrnuje také rezistenci vůči ochranné léčbě kyselinou folinovou, protože přípravky sdílejí stejný transportní systém. Náhodné předávkování antagonistou kyseliny listové, jako je methotrexát, by se mělo léčit jako náhlá příhoda. Protože se zvyšuje časový interval mezi podáním methotrexátu a ochrannou léčbou kalcium-folinátem, účinnost kalcium-folinátu při potlačování toxicity se snižuje. V případě výskytu abnormálních laboratorních výsledků nebo při projevech toxicity je vždy nutné zvážit možnost, že si pacient bere další léky interagující s methotrexátem (např.léky, které mohou zasahovat do jeho vylučování nebo se vázat na sérový albumin). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Když se kalcium-folinát kombinuje s antagonistou kyseliny listové (např. cotrimoxazolem, pyrimethaminem), účinnost působení antagonisty kyseliny listové se buď sníží nebo se zcela neutralizuje. Kalcium-folinát může snížit účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a succinimidů a může zvýšit četnost výskytu záchvatů (můžeme pozorovat snížení hladin enzymatických induktorů protikřečových léků, protože jaterní metabolismus je zvýšený, jelikož foláty jsou jedním ze spolufaktorů) (viz. také body 4.4 a 4.8). Současné podávání kalcium-folinátu s 5-fluorouracilem, jak se prokázalo, posiluje účinnost a toxicitu 5-fluorouracilu (viz také body 4.4, 4.5 a 4.8). 4/8
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují odpovídající a dobře kontrolované klinické studie prováděné u těhotných a kojících žen. S kalcium-folinátem se také neprováděly žádné reprodukční studie toxicity na zvířatech. Neexistují žádné náznaky, že by kyselina folinová podávaná v těhotenství vyvolávala škodlivé účinky. Během těhotenství má být methotrexát podáván pouze v jasně indikovaných případech, v nichž prospěšné účinky léku pro matku převáží nad možnými riziky pro plod. V případě, že se provádí léčba methotrexátem nebo jinými antagonisty kyseliny listové navzdory těhotenství nebo kojení, pak nejsou žádná omezení pro podávání kalcium-folinátu, protože jeho používání snižuje toxicitu nebo působí proti účinkům takové léčby. Používání 5-fluorouracilu je všeobecně kontraindikováno v době těhotenství a kojení. To se týká také kombinovaného používání kalcium-folinátu s 5-fluorouracilem. Prostudujte si, prosím, také informace týkající se methotrexátu, ostatních folátových antagonistů a 5-fluorouracilu (viz příslušná SPC). Kojení Není známo, zda je kalcium-folinát vylučován do mateřského mléka. Proto může být kalciumfolinát používán během kojení jen tehdy, když se to s ohledem na léčebné indikace považuje za nezbytné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistují žádné důkazy o tom, že by používání kalcium-folinátu ovlivňovalo schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou uspořádány podle tříd orgánových systémů, upřednostňovaného termínu dle MedDRA a frekvence s použitím následujících kategorií frekvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Pro obě léčebné indikace: Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: alergické reakce, včetně anafylaktoidních/anafylaktických reakcí a kopřivky. Psychiatrické poruchy Vzácné: insomnie, neklid a depresivní stavy po vysokých dávkách Gastrointestinální poruchy Vzácné: gastrointestinální poruchy po vysokých dávkách Poruchy nervového systému Vzácné: zvýšení počtu epileptických záchvatů (viz. také bod 4.5) Kombinovaná léčba s 5-fluorouracilem: Bezpečnost léčby obecně závisí na použitém schématu dávkování 5-fluorouracilu s ohledem na zvýšení výskytu toxicit způsobených 5-fluorouracilem. 5/8
Poruchy metabolismu a výživy Není známo: hyperamonemie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: porucha tvorby kostní dřeně včetně fatálních případů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté :mukozitida, včetně stomatitidy a cheilitis. Vyskytly se i fatální případy jako důsledek mukozitidy. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: palmoplantární erytrodysestesie Při měsíčním schématu dávkování: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zvracení a nauzea Výskyt ostatních toxicit vyvolaných 5-fluorouracilem (např. neurotoxicita) není zvýšený. Při týdenním schématu dávkování: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem u vyšších stupňů toxicity a dehydratace, což má za následek přijetí pacienta do nemocničního léčení a dokonce i smrt. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Strana 7 (celkem 10) Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné následky u pacientů, kterým byla podána výrazně vyšší dávka kalcium-folinátu, než je doporučeno. Nicméně, vysoké dávky kalcium-folinátu mohou chemoterapeutický účinek antagonistů kyseliny listové anulovat. V případě, kdy by došlo k předávkování kombinací 5-fluorouracilu a kalcium-folinátu, se má postupovat podle pokynů pro předávkování 5-fluorouracilu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: antidotum, detoxikans; ATC kód: V03AF03 6/8
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Kalcium-folinát je vápenatá sůl kyseliny 5-formyltetrahydrofolové. Je to aktivní metabolit kyseliny folinové a základní koenzym pro syntézu nukleové kyseliny při cytotoxické terapii. Kalcium-folinát se často používá pro snížení toxicity a působení proti účinku folátových antagonistů, jako je methotrexát. Kalcium-folinát a folátoví antagonisté sdílejí stejné membránové transportní nosiče a soutěží o transport do buněk, čímž stimulují eliminaci folátových antagonistů. To také chrání buňky před účinky folátových antagonistů doplněním sníženého folátového poolu. Kalcium-folinátt slouží jako předem redukovaný zdroj folátu H4; může tedy obejít blokádu folátových antagonistů a poskytnout zdroj pro různé formy koenzymů, jako je kyselina listová. Kalcium-folinát se také často používá při biochemické modulaci fluoropyridinu (5- fluorouracilu) pro zvýšení jeho cytotoxického účinku. 5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu thymidylátu (TS), klíčového enzymu zapojeného do pyrimidinové biosyntézy a kalcium-folinát zvyšuje inhibici syntézy thymidylatu zvýšením vnitrobuněčné zásoby folátu, tedy stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšuje jeho aktivitu. Konečně, kalcium-folinát může být podán intravenózně pro prevenci a léčbu nedostatku folátu tehdy, když mu není možno zabránit nebo ho upravit dodáním kyseliny listové perorálně. K tomu dochází v případě plné parenterální výživy a při těžkých poruchách vstřebávání (malabsorpční syndrom). Intravenózně je také indikován při léčbě megaloblastické anemie s ohledem na nedostatek kyseliny listové tehdy, když není možné perorální podávání. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je kalcium-folinát rychle, prakticky celý absorbován. K nasycení perorální absorpce kalcium-folinátu dochází při dávkách vyšších než 25 mg. Biologická dostupnost po perorálním podání závisí na dávce: 97% pro 25 mg, 75% pro 50 mg, 37,5% pro 100 mg a 31% pro 200 mg. Metabolismus Kalcium-folinát je racemát, kde L-forma (L-formyl-tetrahydrofolát, L-5-formyl-THF) je aktivním optickým izomerem. Hlavní metabolický produkt kalcium-folinátu je 5-metyl-tetrahydrolistová kyselina (5-metyl- THF), která se převážně produkuje v játrech a střevní mukóze. Distribuce Distribuční objem kyseliny folinové není znám. Exkrece 80-90 % se vyučuje močí (5- a 10-formyl-tetrahydrofoláty jako neaktivní metabolity) a 5-8 % stolicí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neexistují žádné předklinické údaje považované za relevantní z hlediska klinické bezpečnosti, kromě údajů uvedených v jiné části Souhrnu údajů o přípravku. 7/8
6. FARMACEUTICKĚ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, sodná sůl kroskarmelózy, želatina, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, indigokarmín. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 0 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 6.5 Druh obalu a obsah balení 1. Polypropylenová lahvička s LDPE pojistným uzávěrem, krabička 2. PVC/PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení : 20 tvrdých tobolek. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/842/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 27.07.1994 Datum posledního prodloužení registrace: 14.10.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.7.2016 8/8