Roflumilast první perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 uvedený do klinické praxe pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci

Roflumilast první perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 uvedený do klinické praxe pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci MUDr. Viktor Kašák LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha Souhrn Kašák V. Roflumilast první perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 uvedený do klinické praxe pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci. Farmakoterapie 2012;8(1):16 26. Roflumilast je první perorální vysoce selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4, jenž byl nedávno uveden do klinické praxe i v České republice k podávání jednou denně v léčbě těžké CHOPN. Klinickými studiemi bylo prokázáno, že roflumilast zlepšuje funkci plic a snižuje počet exacerbací CHOPN. Roflumilast má jedinečný mechanismus účinku, který má potenciál zasáhnout základní zánětlivé procesy CHOPN. Je účinný zvláště tehdy, je-li podáván v kombinaci s ostatními bronchodilatačními léky nebo i s inhalačními kortikosteroidy. Roflumilast představuje důležitou aditivní terapeutickou možnost v léčbě pacientů s CHOPN bronchitického fenotypu, kteří jsou symptomatičtí i přes stávající bronchodilatační léčbu. V přehledném článku je zhodnoceno současné postavení roflumilastu v léčbě CHOPN se zaměřením na jeho farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost. Klíčová slova chronická obstrukční plicní nemoc, CHOPN, léčba CHOPN, roflumilast Summary Kašák V. Roflumilast the first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Farmakoterapie 2012;8(1):16 26. Roflumilast, a highly selective PDE4 inhibitor, is the first in its class to be licensed and has recently been approved in the Czech Republic for oral, once-daily treatment of severe COPD. Clinical trials have demonstrated that roflumilast improves lung function and reduces exacerbation frequency in COPD. Furthermore, its unique mode of action may offer the potential to target the inflammatory processes underlying COPD. Roflumilast is effective when used concomitantly with all forms of bronchodilators and even in patients treated with inhaled corticosteroids. Roflumilast thus represents an important addition to current therapeutic options for COPD patients with the phenotype of chronic bronchitis, including those who remain symptomatic despite treatment. This article reviews the current status of roflumilast in the treatment of COPD, focusing on the pharmacokinetics, efficacy and safety of roflumilast. Key words chronic obstructive pulmonary disease, COPD, anti-inflammatory therapy of COPD, roflumilast Úvod GOLD 2011 Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) vydala v prosinci roku 2011 výrazně přepracovanou verzi svého základního dokumentu o chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). 1 Aktualizace přinesla i pozměněnou definici CHOPN je definována jako preventabilní a léčitelné onemocnění, jež je charakterizováno perzistujícím omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která obvykle progreduje a je spojena se zesílenou zánětlivou odpovědí dýchacích cest na škodlivé částice nebo plyny. Exacerbace a komorbidity se u individuálních pacientů podílejí na celkové tíži onemocnění. I nová definice je výrazem nové koncepce pohledu na CHOPN, neboť CHOPN byla dosud většinou považována za nemoc vyvolanou cigaretovým kouřem, při níž byl u každého pacienta namixovaný určitý poměr chronické bronchitidy a plicní rozedmy. Klasifikace CHOPN podle tíže (stadium I IV) se přitom opírala o spirometrické metody. 2,3 Zde byla rozhodující postbronchodilatační hodnota FEV 1 (usilovně vydechnutý objem za první sekundu) a poměr FEV 1 /FVC (FVC usilovná vitální kapacita) tzv. Tiffeneaův index pod 70 %, resp. pod 0,70. V současné době je CHOPN vnímána jako komplexní a značně heterogenní nemoc, resp. heterogenní syndrom s variabilní aktivitou, který nepostihuje pouze plíce a který ovlivňuje život pacienta na několika úrovních. 3,4 Výraznou roli v tíži CHOPN hrají komorbidity většinou se jedná o chronické nemoci, jejichž společným jmenovatelem je kouření tabáku a expozice škodlivinám v pracovním a komunálním prostředí (kardiovaskulární nemoci, karcinom plic), ale i metabolické nemoci včetně diabetu 2. typu, anxietu či depresi. Komorbidity mají samy o sobě variabilní průběh a mohou představovat hlavní determinantu tíže CHOPN. Průběh CHOPN je akcelerován exacerbacemi se všemi negativními zdravotně-sociálními i ekonomickými dopady. 5,6 Ve vedení léčby CHOPN, stejně tak jako u všech neinfekčních chronických nemocí s epidemickým, resp. s pandemickým výskytem, je nutno ještě zohlednit obecný demografický trend, kterým je rychlé stárnutí světové populace. 3 Podle aktualizované verze základního dokumentu GOLD 2011 je hlavním cílem léčby CHOPN zlepšení současné kontroly, tj. odstranění příznaků, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení zdravotního stavu a snížení budoucího rizika, tj. prevence a léčba exacerbací, prevence progrese nemoci a snížení mortality (obrázek 1). Podle kombinované klasifikace uvedené v GOLD 2011 se CHOPN nově dělí 16

nová léčiva/nové indikace obrázek 1 Hlavní cíle léčby CHOPN (Podle 1) na čtyři stupně (A, B, C, D), kde je zohledněna jak spirometrická klasifikace (nyní arabskými číslicemi 1 4), tak příznakové skóre (MRC Medical Research Council, resp. CAT test COPD Assessment Test) i frekvence exacerbací za posledních 12 měsíců (obrázek 2). V tabulce 1 jsou uvedeny charakteristiky jednotlivých stupňů CHOPN a jejich srovnání s dosavadní klasifikací. Stupeň A znamená pacienta s CHOPN s nízkým rizikem a s málo příznaky, stupeň B je pacient s nízkým rizikem a s četnými příznaky, stupeň C představuje pacienta s vysokým rizikem a s málo příznaky a stupeň D znamená pacienta s vysokým rizikem a s četnými příznaky. Stupně A a B korespondují se stadiem I a II předchozí spirometrické klasifikace, stupně C a D korespondují se stadiem III a IV předchozí spirometrické klasifikace. Pro reálnou klinickou praxi je vedle spirometrického monitorování velmi důležité stanovení subjektivního vnímání zatížení pacienta CHOPN, které se týká frekvence a tíže příznaků, tolerance fyzické námahy i kvality života vztažené ke zdraví, a jeho pravidelné monitorování každých 3 6 měsíců. Jako účinný nástroj lze v tomto případě využít snadno a rychle proveditelný test zátěže CHOPN, CAT, 7 který je od roku 2011 k dispozici i v českém jazyce, včetně elektronické verze (www.catestonline.org). 8 Mezní hodnotou výsledku CAT je dosažení 10 bodů. Mezním počtem exacerbací jsou 2 a více exacerbací za posledních 12 měsíců, 1 při tomto výskytu hovoříme o frekventních exacerbacích, což je z hlediska dalšího vývoje CHOPN výrazný rizikový faktor a signál, že je nutno změnit či zintenzivnit farmakologickou léčbu i nefarmakologické léčebné intervence (zanechání kouření a zamezení expozici dalším škodlivinám v okolním prostředí, očkování proti chřipce, komplexní rehabilitace, dlouhodobá domácí oxygenoterapie, eventuálně chirurgická intervence). 1,3,9,10 V návaznosti na novou klasifikaci CHOPN přináší GOLD 2011 odpovídající inovaci farmakoterapie, 1 kterou opět nelze chápat jako dogma, ale je vždy nutno přihlédnout k individuálnímu fenotypu CHOPN, k celkovému zdravotnímu stavu pacienta i k dostupnosti léků v daném regionu, resp. ve zdravotně-sociálním systému, včetně ceny jednotlivých léků. 1 Farmakoterapie CHOPN je rozdělena na léky první volby, druhé volby a na alternativní léky, které lze samostatně nebo v kombinaci přiřazovat k lékům první nebo druhé volby (tabulka 2). Těžištěm léčby CHOPN zůstávají inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem), obrázek 2 Kombinovaná klasifikace CHOPN (Podle 1) tabulka 1 Kombinovaná klasifikace CHOPN (Podle 1) Stupeň Spirometrická klasifikace kterým se dává přednost před pravidelným podáváním inhalačních bronchodilatancií s krátkodobým účinkem (SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem, SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem), která samostatně nebo ve vzájemné kombinaci zůstávají v pozici úlevových léků. V dokumentu GOLD 2011 není stanoveno pořadí v první nebo druhé volbě léků, tj. není určeno, zda léčbu začít podáváním LAMA, či LABA, a rovněž v základním léčebném schématu se nečiní rozdíl mezi LABA a tzv. U-LABA (inhalační β 2 -agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem), kde je zatím jediným představitelem indacaterol, dostupný od roku 2011 na trhu i v České republice. 11 Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou v léčbě CHOPN nyní doporučovány především ve fixní kombinaci (IKS plus LABA v jednom inhalačním systému) u pacientů s postbronchodilatační hodnotou FEV 1 < 50 % náležité hodnoty a s anamnézou častých exacerbací. 1,3 IKS nejsou schopny v monoterapii účinně působit proti specifickému zánětu v dýchacích cestách a v plicním parenchymu pacientů s CHOPN, který převážně tvoří CD8+ T-lymfocyty, CD68+ makrofágy a neutrofily. Podávání systémových kortikosteroidů v léčbě CHOPN Příznaky Exacerbace Předchozí klasifikace A Nízké riziko/málo příznaků Lehká středně těžká CAT < 10 1 rok I II B Nízké riziko/více příznaků Lehká středně těžká CAT > 10 1 rok I II C Vysoké riziko/málo příznaků Těžká velmi těžká CAT < 10 2 roky III IV D Vysoké riziko/více příznaků Těžká velmi těžká CAT > 10 2 roky III IV Vysvětlivky CAT test zátěže CHOPN (COPD Assessment Test) 2012;8(1):1 132 17

tabulka 2 Farmakoterapie CHOPN (Podle 1) Stupeň První volba Druhá volba Alternativa* A SAMA nebo SABA LAMA nebo LABA nebo SAMA + SABA Teofylin B LAMA nebo LABA LAMA + LABA SABA a/nebo SAMA Teofylin C LAMA nebo FK LAMA + LABA Roflumilast SABA a/nebo SAMA Teofylin D LAMA nebo FK LAMA + IKS nebo LAMA + FK nebo FK + roflumilast nebo LAMA + LABA nebo LAMA + roflumilast Carbocystein SABA a/nebo SAMA Teofylin Vysvětlivky SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem (ipratropium); SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem (fenoterol, terbutalin, salbutamol); LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (tiotropium); LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem (salmeterol, formoterol); FK fixní kombinace (budesonid/formoterol, salmeterol/fluticason); IKS inhalační kortikosteroidy. * léky z této skupiny lze kombinovat s léky první nebo druhé volby mimo exacerbace není dlouhodobě doporučováno, a rovněž teofyliny (neselektivní inhibitory fosfodiesterázy-4) s prodlouženým účinkem nejsou v léčbě CHOPN považovány za protizánětlivý lék, ale za bronchodilatans, navíc s poměrně úzkým terapeutickým oknem. Jako skutečně první protizánětlivý lék pro léčbu CHOPN byl uveden do klinické praxe v roce 2011 roflumilast, což je specifický inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4). Trendem farmakoterapie CHOPN podle GOLD 2011 je jednak posun účinné léčby do časných stupňů nemoci, tj. především do stupně B, který odpovídá dřívějšímu stadiu II, 3,12 a dále je to fenotypově specifická léčba reflektující a respektující klinické fenotypy CHOPN. 3,4,13,14 Klasickým klinickým fenotypem CHOPN je emfyzémový fenotyp, verifikovaný pomocí CT hrudníku, 13 a bronchitický fenotyp, který má sklon k častým exacerbacím. 15 Ukazuje se, že frekventní exacerbace reprezentují již samy o sobě klinický fenotyp CHOPN, který má navíc sklon k rychlejší progresi onemocnění nezávisle na tíži CHOPN, a jak ukázala tříletá observační studie ECLIPSE výskyt jedné exacerbace představuje rizikový faktor pro vznik další exacerbace. 14 Souhrnné možnosti první a druhé farmakoterapeutické volby jsou uvedeny na obrázku 3. Epidemiologie CHOPN v České republice obrázek 3 Farmakoterapie CHOPN první volby (zeleně) a druhé volby (černě) (Podle 1) V ČR je odhadovaná prevalence CHOPN kolem 8 % celé populace. V roce 2010 bylo v ČR v ambulantních pneumologických odděleních dispenzarizováno celkem 200 621 osob s CHOPN, z nich 118 060 (59 %) bylo mužů a 82 561 (41 %) žen. CHOPN ve stadiu I mělo 61 571 osob (31 %), ve stadiu II 79 912 osob (39 %), ve stadiu III 43 762 osob (22 %) a ve stadiu IV 16 376 osob (8 %). Pro chronickou bronchitidu bylo v ČR v roce 2010 dispenzarizováno 51 756 osob, z nich bylo 31 085 (60 %) mužů a 20 671 (40 %) žen. Celkový počet osob dispenzarizovaných pro CHOPN plus pro chronickou bronchitidu činil 252 377 osob, tj. 2,5 % populace. 16 Pro CHOPN je v ČR ročně hospitalizováno kolem 16 000 osob, převážně na pneumologických a interních lůžkách. Dlouhodobě na CHOPN v ČR umírá kolem 2 000 osob ročně data publikovaná v roce 2011 uvádějí, že na CHOPN v roce 2009 zemřelo celkem 2 334 osob (1 448 mužů a 886 žen), což je oproti roku 2008 nárůst o 10 %. 17 Ekonomická a sociální zátěž v souvislosti s CHOPN je i v ČR velmi vysoká. Výsledky farmakoekonomické studie BURDEN z ČR publikované v roce 2010 prokázaly, že celkové náklady za 6 měsíců na pacienta s CHOPN stadia II IV s jednou exacerbací dosahují 98 701 Kč, kdežto náklady na pacienta bez exacerbace činí 40 036 Kč. Celkové náklady na pacienta s CHOPN stadia II s jednou exacerbací byly pětkrát nižší než celkové náklady na pacienta s CHOPN stadia IV s jednou exacerbací. 6 Je tedy zřejmé, že léčba, která zabrání vzniku exacerbací, sníží jejich četnost a tíži, zpomalí progresi CHOPN (rozhodující je přechod ze stupně B, resp. stadia II, do stupně C D, resp. stadia III IV) a omezí finanční náklady na léčbu, je medicínsky i farmakoekonomicky přínosná. Výsledky 18

Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika roflumilastu byla zkoumána v rámci I. fáze klinického vývoje, který zahrnoval 65 studií, v nichž bylo sledováno široké spektrum dávek roflumilastu a byl zjišťován vliv zevních a vnitřních faktorů na jeho kinetiku, včetně možných interakcí s inhibitory či induktory cytochromovéobrázek 4 Mechanismus účinku roflumilastu studie BURDEN rovněž prokázaly vysokou četnost komorbidit u pacientů s CHOPN 47 % pacientů mělo ICHS či hypertenzi, 24 % deprese, 20 % diabetes mellitus a 9 % prodělalo cévní mozkovou příhodu. 6 Farmakoterapie CHOPN, včetně indikačních omezení (tzv. P ), i úhrada léků z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro léčbu CHOPN jsou v ČR dosud také postaveny na spirometrické klasifikaci CHOPN. Je otázkou, za jak velký časový úsek se podaří uvést doporučení GOLD 2011 i do reálné klinické praxe v ČR, což bude vyžadovat konsensus odborné lékařské veřejnosti, resp. pneumologů, zdravotních pojišťoven i regulačních úřadů, kterými jsou v ČR Ministerstvo zdravotnictví a Státní úřad pro kontrolu léčiv (SÚKL). Roflumilast Mechanismus účinku Roflumilast, který byl jako molekula identifikován již v roce 1993, je perorální selektivní inhibitor PDE4. Jedná se o nesteroidní protizánětlivou látku ze skupiny benzamidů, která působí na plicní a systémový zánět spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní izoenzym metabolizující cyklický adenosinmonofosfát (3, 5 camp) na neúčinný 5 -adenosinmonofosfát (5 AMP) (obrázek 4), který se nachází v prozánětlivě působících imunitních buňkách (CD68+ makrofágy, CD8+ T-lymfocyty, neutrofily, eozinofily) a strukturálních buňkách (buňky hladké svaloviny myofibroblasty, fibroblasty, epiteliální buňky, endoteliální buňky), které jsou významné pro patogenezi CHOPN. 18,19 Inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární koncentraci camp, což vede k aktivaci proteinkinázy A (PKA) s následnou zvýšenou fosforylací proteinů. Výsledkem je inhibice prozánětlivých buněk a prozánětlivých mediátorů, inhibice tkáňové remodelace a inhibice sekrece neuropeptidů na zakončení senzorických nervů. Zvýšení intracelulární koncentrace camp způsobuje v případě β 2 -agonistů relaxaci hladké svaloviny průdušek, resp. bronchodilataci, kdežto kontraktilita hladkého svalstva průdušek není roflumilastem primárně ovlivněna, k jejímu ovlivnění dochází nepřímo až sekundárně protizánětlivým působením roflumilastu. Roflumilast vykazuje vyváženou inhibiční aktivitu na nanomolární úrovni vůči podtypům PDE4A, -4B a -4D s podobnou potencí. Afinita vůči podtypu PDE4C je 5 10krát nižší. Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je hlavním aktivním metabolitem roflumilastu. Svou selektivitou se roflumilast liší od dalšího inhibitoru PDE4 cilomilastu, jenž vykazuje nejvyšší selektivitu katalytických účinků vůči PDE4D to je pravděpodobnou příčinou jeho nežádoucích gastrointestinálních a kardiovaskulárních účinků, a cilomilast proto nebyl zařazen do klinické praxe. Roflumilast má ve srovnání s cilomilastem větší protizánětlivou potenci. 18,19 Roflumilast nepůsobí na adenosinový receptor, proto nemá žádné přímé účinky na kardiovaskulární systém. Farmakodynamické vlastnosti Ve studiích na zvířatech, která byla vystavena vlivu tabákového kouře nebo jiné noxe vyvolávající oxidační stres, vedl roflumilast k potlačení projevů zánětu v dýchacích cestách a v plicní tkáni, tlumil fibrózní a emfyzematickou remodelaci plic, oxidační stres, remodelaci cévního řečiště a zmírňoval poruchu mukociliárních funkcí řasinkového epitelu dýchacích cest. 18,19 Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či lymfocytů roflumilast a roflumilast N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např. leukotrienu B4, reaktivních forem kyslíku, tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), interferonu-γ a granzymu B. U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů, koncentraci interleukinu-8, což je hlavní chemoatraktant pro neutrofily, a koncentraci neutrofilní elastázy ve sputu. Roflumilast zároveň omezuje chemoatrakci neutrofilů a eozinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků vystavených působení endotoxinů. 18,19 20

nová léčiva/nové indikace ho systému P450 (CYP) a potenciálních interakcí s ostatními léčivy, a zvláště s léčivy podávanými v terapii CHOPN. 18 20 Biologická dostupnost roflumilastu po perorálním podání dávky 500 μg je 80 % a není ovlivněna ani příjmem potravy jakéhokoliv složení, ani kouřením tabáku. Absorpce roflumilastu po perorálním podání je rychlá, doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (t max ) je jedna hodina, absorpce není ovlivněna žádnými antacidy. Maximální plazmatické koncentrace (c max ) roflumilastu je obvykle dosaženo za hodinu po podání (rozmezí 0,5 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace metabolitu N-oxidu je dosaženo asi za 8 hodin (rozmezí 4 13 hodin). Konzumace jídla neovlivňuje celkový inhibiční účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu maximální koncentrace (t max ) roflumilastu o jednu hodinu a snižuje c max přibližně o 40 %. Hodnoty c max a t max roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny. Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %, distribuční objem jedné dávky 500 μg roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450, resp. cytochromové izoenzymy CYP1A2 a 3A4) a fáze II (konjugace). N-oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická AUC metabolitu N-oxidu je průměrně přibližně 10krát vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto je N-oxid považován za hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo. Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infuzi roflumilastu je 9,6 l/h. Po perorální dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a jeho metabolitu N-oxidu přibližně 30 hodin, což umožňuje jeho podávání v jedné denní perorální dávce. Rovnovážných plazmatických koncentrací roflumilastu je dosaženo přibližně za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dní při dávkování jednou denně. Po intravenózním či perorálním podání radioaktivně označeného roflumilastu bylo kolem 20 % radioaktivity zjištěno ve stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů. Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je v dávkovém rozpětí 250 1 000 μg lineární. Klinické studie interakcí s inhibitory CYP3A4 erythromycinem a ketoconazolem ukázaly zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 9 %. Studie interakcí s inhibitorem CYP1A2 fluvoxaminem a duálními inhibitory CYP3A4/1A2 enoxacinem a cimetidinem vedly ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 59 %, resp. o 25 %, resp. o 47 %. Kombinace roflumilastu s těmito léčivými látkami může vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. Podání silného induktoru enzymů cytochromu P450 rifampicinu vedlo ke snížení celkového inhibičního účinku na PDE4 asi o 60 %. Proto použití i dalších silných induktorů cytochromu P450 (např. fenobarbitalu, carbamazepinu, fenytoinu) může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu. Souběžné podávání roflumilastu s teofylinem vedlo ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 8 %. Nebyly pozorovány interakce s inhalačním salbutamolem, formoterolem, budesonidem a perorálním montelucastem, digoxinem, warfarinem, sildenafilem ani midazolamem. 18 20 Klinická data roflumilast v léčbě stabilizované CHOPN V klinických studiích II. fáze trvajících 24, resp. 26 týdnů, do kterých byli zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadium II III), byla jednak hledána závislost klinické odpovědi na dávce a sledovanými parametry byly funkce plic (hodnota FEV 1, FVC a ranní hodnoty vrcholového výdechového průtoku PEF) byla zkoušena dávka roflumilastu 250 µg či 500 µg podávaná perorálně 1x denně (FK1-101), jednak byl hodnocen účinek léčby po jejím vysazení (FK1-103). Na základě sledovaných parametrů byl zjištěn trend závislosti účinku na dávce, zlepšení funkce plic bylo prokazatelné již v prvním týdnu léčby a trvalo po celou dobu léčby, a dále bylo prokázáno, že po vysazení léčby roflumilastem dochází k opětnému zhoršení parametrů funkce plic, ale spirometrické hodnoty zůstávají vyšší než u pacientů užívajících placebo. 18 19 V multicentrických randomizovaných placebem kontrolovaných paralelně uspořádaných klinických studiích III. fáze trvajících 24 52 týdnů, do kterých byli zařazeni pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (stadium II IV), byly vedle parametrů klinických (symptomové skóre, index tranzitorní dušnosti [TDI], index krátkodobé dušnosti [SOBQ shortness of breath questionnaire]) a funkčních (prebronchodilatační hodnota FEV 1 [ trough FEV 1 ], postbronchodilatační hodnota FEV 1, FVC) sledovány i kvalita života, kvantifikovaná dotazníkem Nemocnice sv. Jiří (SGRQ St. George s Respiratory Questionnaire) nebo dotazníkem kvality života vztažené ke zdravotnímu stavu (EuroQol-5D), četnost exacerbací a samozřejmě bezpečnost léčby (výskyt nežádoucích účinků a příhod, mortalita). Do studií bylo zařazeno celkem 8 929 pacientů, roflumilast byl vždy podáván perorálně 1x denně. Souhrnný přehled uspořádání studií je uveden v tabulce 3. První z této řady byla randomizovaná tříramenná placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami trvající 24 týdnů (M2-107, studie RECORD), 21 do které bylo zařazeno celkem 1 411 pacientů s průměrnou postbronchodilatační hodnotou FEV 1 54 % náležité hodnoty (NH). V této studii byla porovnávána účinnost dávky roflumilastu 250 µg (n = 576) či 500 µg (n = 555) s placebem (n = 280). Ve srovnání s placebem byla signifikantně zlepšena postbronchodilatační hodnota FEV 1 (rozdíl 74 ml vs. 97 ml; p = 0,0001), hodnota SGRQ byla rovněž zlepšena, ale nebylo dosaženo minimálního klinicky významného rozdílu (4 bodů). Průměrná četnost exacerbací na pacienta byla nejnižší při dávce 500 µg (0,75), při dávce 250 µg byla nižší (1,03) než při podávání placeba (1,13). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nauzea, jež u části pacientů vedly k přerušení léčby. Studie potvrdila optimální terapeutickou dávku roflumilastu 500 µg per os 1x denně. Do následné 52týdenní placebem kontrolované studie (M2-112, studie RATIO) 22 bylo zařazeno celkem 1 513 pacientů s těžšími formami CHOPN průměrná postbronchodilatační hodnota FEV 1 u nich byla 41 % NH. Pacienti byli léčeni roflumilastem v dávce 500 µg, nebo jim bylo podáváno placebo. Povolena byla léčba konstantní dávkou IKS odpovídající maximálně 2 000 µg beclomethasonu (IKS dostávalo 61 % pacientů), ale nebyla povolena léčba LABA či LAMA. Při zařazování do této studie nebyl zatím respektován bronchitický fenotyp CHOPN ani četnost exacerbací v předcházejících 12 měsících. Průměrná postbronchodilatační hodnota FEV 1 po léčbě roflumilastem měřená v 52. týdnu studie byla o 39 ml vyšší ve srovnání s placebem (p = 0,001), rozdíl v četnosti exacerbací nebyl signifikantní (0,86 roflumilast vs. 0,92 placebo) ani nebylo zaznamenáno signifikantní zlepšení hodnoty SGRQ. Avšak 2012;8(1):1 132 21

tabulka 3 Přehled uspořádání klinických studií III. fáze s roflumilastem v léčbě CHOPN (Podle 19) Název studie Rok publikace hlavní autor Trvání Počet pacientů Primární ukazatel(e) Větve studie RECORD, M2-107 2005 Rabbe 24 týdnů 1 411 Post FEV 1 SGRQ RATIO, M2-112 2007 Calverley 52 týdnů 1 513 Post FEV 1 Exacerbace* OPUS, M2-111 2008 Calverley 52 týdnů 1 173 Post FEV 1 Exacerbace* AURA/HERMES, M2-124/M2-125 2009 Calverley 52 týdnů 3 091 Pre FEV 1 Exacerbace R 500 μg R 250 μg R 500 μg R 500 μg R 500 μg EOS, M2-127 2009 Fabri 24 týdnů 993 Pre FEV 1 R 500 μg Salmeterol HELIOS, M2-128 2009 Fabri 24 týdnů 743 Pre FEV 1 R 500 μg Tiotropium Vysvětlivky Post FEV 1 postbronchodilatační hodnota FEV 1 ; Pre FEV 1 prebronchodilatační hodnota FEV 1 (odpovídá trough FEV 1 ); R roflumilast; *exacerbace středně těžké (nutnost podávání systémových kortikosteroidů nebo antibiotik) a těžké (nutnost hospitalizace); inhalační bronchodilatans s dlouhodobým účinkem, ke kterému byl roflumilast přidán subanalýza pacientů s velmi těžkou CHOPN (stadium IV) prokázala, že při léčbě roflumilastem došlo ve srovnání s placebem k signifikantnímu poklesu počtu exacerbací o 36 % (p = 0,024). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nauzea. Identicky uspořádaná studie (M2-111, studie OPUS), do které bylo zařazeno 1 173 pacientů, byla provedena v jiné populaci, její výsledky nebyly samostatně publikovány, ale souhrnná data z obou studií (RATIO plus OPUS) prokázala 13% pokles počtu exacerbací a následnou subanalýzou bylo zjištěno, že největší prospěch z léčby roflumilastem mají pacienti s fenotypem chronické bronchitidy, 23 což ovlivnilo uspořádání následujících klinických studií. Ve dvou konfirmačních, resp. registračních replikovaných 52týdenních studiích (M2-124, studie AURA, a M2-125, studie HERMES) 24 a dvou doplňkových 24týdenních studiích (M2-127, studie EOS, a M2-128, studie HELIOS) 25 bylo randomizováno celkem 4 768 pacientů, z nichž 2 374 užívalo roflumilast. Uspořádání studií bylo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, s paralelními skupinami. Studie AURA a HERMES, do kterých bylo celkem randomizováno 3 091 pacientů (1 537 pacientů bylo léčeno roflumilastem, 1 554 pacientů dostávalo placebo), zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN (stadium III IV) s průměrnou postbronchodilatační vstupní hodnotou FEV 1 pod 50 % NH, s fenotypem chronické bronchitidy, s nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím roce a s příznaky na počátku určenými podle skóre kašle a vykašlávání. V těchto studiích bylo povoleno použití LABA, které dostávalo přibližně 50 % studované populace. Inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří nebyli léčeni LABA. Úlevovou medikací byl salbutamol; použití IKS a teofylinů bylo zakázáno. Souhrnná analýza těchto studií prokázala, že léčba roflumilastem ve srovnání s placebem signifikantně zlepšila průměrnou prebronchodilatační hodnotu FEV 1 o 48 ml (p < 0,0001) a průměrnou postbronchodilatační hodnotu FEV 1 o 55 ml (p < 0,0001) (obrázek 5). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé již po 4 týdnech léčby a udrželo se po dobu jednoho roku. Četnost výskytu středně těžkých exacerbací (vyžadujících použití systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik) či těžkých exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k úmrtí) po jednom roce byla 1,14 u roflumilastu a 1,37 u placeba. To odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95% CI: 8,2 24,8), což je statisticky významný rozdíl (p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na předchozí léčbě IKS ani na léčbě LABA. V podskupině pa cientů obrázek 5 Zlepšení funkce plic v 52týdenních studiích AURA a HERMES souhrnná data (Podle 24) 22

nová léčiva/nové indikace obrázek 6 Bronchodilatační účinek přidání roflumilastu k léčbě tiotropiem (Podle 25) s výskytem četných exacerbací v anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla četnost exacerbací 1,52 u roflumilastu a 1,94 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% CI: 7,5 33,1). Roflumilast signifikantně nesnížil procento exacerbací ve srovnání s placebem v podskupině pa cientů se středně těžkou CHOPN. Počet středně těžkých či těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,001). U pacientů bez souběžné léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení počtu exacerbací průměrně o 15 % (p = 0,038). Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoliv příčiny, byl stejný při užívání placeba i při léčbě roflumilastem 42 úmrtí (2,7 %) v každé větvi studie. 24 Ve dvou 24týdenních podpůrných studiích (M2-127, studie EOS, a M2-128, studie HELIOS), do kterých bylo celkem zařazeno 1 736 pacientů, byl zkoumán účinek přidání roflumilastu k inhalačním bronchodilatanciím s dlouhodobým účinkem, tj. LABA salmeterolu (studie EOS) 25 a LAMA tiotropia (studie HELIOS). 25 Do studie EOS byli zařazeni pacienti s CHOPN, kteří měli průměrnou vstupní postbronchodilatační hodnotu FEV 1 55 %, resp. 56 % NH, jednalo se tedy o pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadium II III). Do studie HELIOS byli zařazeni pacienti s výraznějšími příznaky, než měli pacienti zařazení do studie EOS. Fenotyp chronické bronchitidy nebyl podmínkou pro zařazení, ale u 79 % pacientů byl tento fenotyp přítomen. V obou šestiměsíčních studiích se průměrná prebronchodilatační hodnota FEV 1 signifikantně zlepšila, a to o 49 ml (p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního účinku souběžné léčby salmeterolem ve studii EOS a o 80 ml (p < 0,0001) nad rámec účinku souběžné léčby tiotropiem ve studii HELIOS (obrázek 6). 25 Zlepšení funkce plic se projevilo za 6 8 týdnů léčby roflumilastem a přetrvávalo po celou dobu studie. Ve studiích EOS a HELIOS byl zjištěn nižší počet exacerbací u pacientů léčených kombinací roflumilast plus salmeterol, resp. roflumilast plus tiotropium, ve srovnání se skupinou pacientů léčených salmeterolem nebo tiotropiem plus placebem, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. Byl rovněž prokázán delší čas do první exacerbace u pacientů léčených roflumilastem, rozdíl však nebyl statisticky významný. 19 Následnou subanalýzou sdružených dat z 52týdenních studií AURA a HERMES bylo však prokázáno, že u 1 542 pacientů léčených současně LABA a roflumilastem došlo ve srovnání s pacienty léčenými LABA a placebem k ročnímu poklesu počtu exacerbací o 21 % 26 (obrázek 7). Rozborem dat z těchto studií bylo dále prokázáno, že u pacientů s těžkou až velmi těžkou CHOPN (stadium III IV) roflumilast ve srovnání s placebem prodlužuje čas do první exacerbace i čas do následných exacerbací. 27 Výše zmíněná studie ECLIPSE 14 prokázala, že existuje fenotyp CHOPN s častými exacerbacemi ( 2 za rok), a to bez ohledu na tíži CHOPN stanovenou podle spirometrické klasifikace. Prizmatem tohoto fenotypu byla opět analyzována souhrnná data ze studií AURA a HERMES a byl zkoumán vliv léčby roflumilastem na pacienty s častými exacerbacemi. 28 Rozborem bylo prokázáno, že léčba roflumilastem ve srovnání s placebem mění fenotyp CHOPN z frekventních exacerbací na nefrekventní exacerbace u pacientů s těžkou CHOPN (stadium III) (65 pacientů bylo léčeno roflumilastem a 93 pacientů dostávalo placebo), a to bez ohledu na současnou léčbu LABA či IKS. Po jednoroční léčbě došlo ke změně u 68 % pacientů léčených roflumilastem a 59,2 % pacientů na placebu (RR: 0,799; p = 0,0148). Tento příznivý účinek léčby roflumilastem však nebyl prokázán u pacientů s velmi těžkou CHOPN (stadium IV), což vede ke klinickému doporučení zahájit protizánětlivou léčbu roflumilastem včas. 28 Dosud nebyla provedena žádná přímá srovnávací studie roflumilastu a fixní kombinace (IKS plus LABA) a nebyly publikovány ani výsledky studie hodnotící účinky přidání roflumilastu k fixní kombinaci. V nedávno publikovaném přehledu z Cochranovy databáze, 29 který zahrnuje obrázek 7 Účinek roflumilastu na snížení ročního počtu exacerbací po přidání k LABA sdružená data ze studií AURA a HERMES (Podle 26) 2012;8(1):1 132 23

tabulka 4 Hlavní kardiovaskulární příhody v kontrolovaných klinických studiích s roflumilastem v léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (Podle 31) Roflumilast (n = 6 563) (n = 5 491) Riziko (HR) roflumilast/placebo (95% Cl) Hodnota p Kompozitní riziko (MACE) 52 (0,8 %) 74 (1,4 %) 0,66 (0,46 0,95) 0,0235 Úmrtí na kardiovaskulární příhody 35 (0,5 %) 42 (0,8 %) 0,76 (0,49 1,20) 0,2452 Nefatální infarkty myokardu 11 (0,2 %) 22 (0,4 %) 0,55 (0,26 1,14) 0,1095 Nefatální NCMP 6 (0,1 %) 12 (0,2 %) 0,41 (0,14 1,17) 0,0967 Vysvětlivky MACE závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody (major adverse cardiovascular events); NCMP náhlá cévní mozková příhoda 9 randomizovaných klinických studií s roflumilastem, do nichž bylo zařazeno 9 211 pacientů s CHOPN, je konstatováno, že roflumilast zlepšuje funkci plic u pacientů s CHOPN různé tíže, a to bez ohledu na souběžnou terapii. Bylo prokázáno malé zlepšení kvality života pacientů, které je sice statisticky významné, avšak nelze je považovat za významné klinicky. Nejdůležitějším klinicky prokázaným účinkem léčby roflumilastem je snížení počtu exacerbací CHOPN (OR: 0,78; 95% CI: 0,72 0,85). 19,29 Snášenlivost a bezpečnost roflumilastu Nejčastější nežádoucí příhodou v klinických studiích u pacientů s CHOPN léčených roflumilastem je předčasné ukončení léčby. Ve sdružené analýze studií AURA a HERMES léčbu předčasně ukončilo 14 % pacientů léčených roflumilastem a 11 % pacientů na placebu. 18 Ve družené analýze 14 klinických studií s roflumilastem trvajících 12 52 týdnů, ve kterých byl podáván roflumilast v dávce 250 μg nebo 500 μg a do nichž bylo zařazeno celkem 12 054 pacientů (6 563 pacientů bylo léčeno roflumilastem a 5 491 pacientů dostávalo placebo), byl výskyt závažných nežádoucích příhod stejný ve skupině roflumilastu i ve skupině placeba (67 % vs. 62 %) obrázek 8. Z nežádoucích účinků, které prokazatelně souvisí s léčbou roflumilastem, se ve srovnání s placebem nejvíce vyskytovaly průjem (10,1 % vs. 2,6 %), nauzea (5,2 % vs. 1,4 %) a bolesti hlavy (4,6 % vs. 2,0 %). 18,19 Tyto nejčastější nežádoucí účinky se objevily v průběhu prvních 4 12 tý dnů léčby a při jejím pokračování obvykle ustoupily. Dalším nežádoucím účinkem bylo snížení tělesné hmotnosti v průměru o 2,2 kg ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ztráta tělesné hmotnosti je primárně způsobena ztrátou tukové tkáně, nikoliv úbytkem svalové hmoty, u obézních pacientů s BMI > 30 kg/m 2, nejčastěji se vyskytuje během prvních 6 měsíců léčby a je částečně reverzibilní během 12 týdnů po vysazení léčby. 30 Mechanismus tohoto účinku zatím není plně objasněn. V roce 2010 americký úřad FDA (Food and Drug Administration) upozornil na možnost výskytu sebevražd v souvislosti s podáváním roflumilastu. V souboru pacientů léčených roflumilastem byly zaznamenány 3 sebevraždy, zatímco v souboru pacientů na placebu nebyla zaznamenána žádná sebevražda, což v databázi 12 054 pacientů znamená relativní incidenci 0,05 % vs. 0 %. 18 Mortalita ani četnost závažných nežádoucích příhod se podáváním roflumilastu ve srovnání s podáváním placeba nezvyšují. 19 Velmi důležitá a velmi pozitivní je však analýza souhrnných dat výše zmíněné rozsáhlé databáze 12 054 pacientů, která se týká výskytu kardiovaskulárních příhod. 31 Všechny nežádoucí kardiovaskulární příhody, tj. úmrtí na kardiovaskulární příhody nebo nefatální kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, náhlé cévní mozkové příhody), byly sdruženy do kompozitního rizika MACE (major adverse cardiovascular events). Bylo prokázáno, že léčba roflumilastem ve srovnání s podáváním placeba statisticky významně snižuje riziko MACE (HR: 0,66; p = 0,0235) (tabulka 4). Z toho lze vyvodit, že léčba pacientů s CHOPN roflumilastem příznivě ovlivňuje i nejčastější komorbidity, kterými jsou kardiovaskulární nemoci, tento přínos je však nutno potvrdit budoucími kontrolovanými klinickými studiemi. 31 Podobný příznivý systémový účinek roflumilastu na komorbidity CHOPN byl zjištěn u pacientů s CHOPN a současně diabetes mellitus 2. typu, u nichž dochází při léčbě roflumilastem ke zlepšení glukózové homeostázy, tj. ke zlepšení hodnot glykemie nalačno a hodnot glykovaného hemoglobinu, 32 což je zřejmě způsobeno příznivým účinkem roflumilastu na zvýšení nitrobuněčné koncentrace camp. 19 Postavení roflumilastu v současné léčbě CHOPN Evropská léková agentura (EMA) schválila podávání roflumilastu v EU od 6. 7. 2010 (www.ema.europa.eu). V EU i v ČR je roflumilast pod obchodním názvem Daxas reálně k dispozici až od 1. 1. 2012 (v USA je obrázek 8 Kardiovaskulární bezpečnost roflumilastu doba do výskytu kardiovaskulární příhody (Podle 31) 24

nová léčiva/nové indikace dodáván pod obchodním názvem Daliresp). EMA schválila roflumilast jako přídatnou léčbu těžkých forem CHOPN (postbronchodilatační hodnota FEV 1 < 50 % náležité hodnoty) spojených s chronickou bronchitidou a anamnézou často se opakujících exacerbací. V ČR platí indikační omezení (tzv. P ) roflumilastu podle SÚKL: Roflumilast je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění dospělým s diagnózou těžké CHOPN (stadium III, s možností pokračovat v hrazené léčbě po progresi do stadia IV) spojené s chronickou bronchitidou, kteří dodržují zákaz kouření a současně splňují následující kritéria: FEV 1 po podání bronchodilatancia dosahuje < 50 % NH a mají alespoň 2 exacerbace za rok v anamnéze před nasazením léčby roflumilastem. Léčba není nadále hrazena, pokud během ní dojde ke zvýšení počtu exacerbací. Roflumilast rovněž není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v kombinaci s léčivými přípravky s obsahem IKS (včetně fixní kombinace LABA a IKS). Roflumilast mohou v ČR předepisovat pouze pneumologové ( PNE ) a jeho preskripce není delegovatelná na ostatní lékařské odbornosti ( E ). V evropském i v českém indikačním omezení je pro léčbu roflumilastem akcentována fenotypově specifická léčba pro fenotyp chronické bronchitidy a obě doporučení stále vycházejí ze spirometrické klasifikace CHOPN, tj. léčba je určena pro pacienty s CHOPN stadia III IV s frekventními exacerbacemi. V nové klasifikaci CHOPN tato stadia odpovídají stupni C a D (tabulka 1). 1 České indikační omezení má proti evropskému znění další restrikce, kterými jsou aktuální nekuřáctví a současná léčba IKS. Je prokázáno, že roflumilast lze kombinovat se všemi bronchodilatačním léky používanými pro léčbu CHOPN, 18 s výjimkou pravidelné léčby teofyliny (neselektivní inhibitory fosfodiesterázy 4) s pomalým uvolňováním. Protizánětlivě působící roflumilast a bronchodilatačně působící teofyliny by měly v léčbě CHOPN komplementární účinky, ale obrovskou nevýhodou této kombinace jsou prakticky stejné nežádoucí účinky (gastrointestinální, bolesti hlavy), jejichž výskyt a tíže by byly potencovány. Podle osobního sdělení německých pneumologů, kteří mají více než roční zkušenosti s léčbou roflumilastem v reálné klinické praxi, doporučují tito lékaři svým pacientům, u kterých se při léčbě roflumilastem objevily nežádoucí gastrointestinální účinky, užívat roflumilast ob den nebo snížit dávku roflumilastu na 250 μg denně, což je ovšem technicky hůře proveditelné, neboť tabletu lze jen velmi špatně půlit. Je také doporučeno léčbu roflumilastem zahajovat až za 4 5 dní po přerušení léčby perorálními teofyliny s dlouhodobým účinkem. O možných potenciálních nežádoucích účincích je nutno pacienty před zahájením léčby roflumilastem otevřeně informovat a edukací nebo farmakologickou intervencí jim pomoci přechodné nežádoucí účinky zvládnout. Z ryze medicínského hlediska lze roflumilast výhodně kombinovat i s IKS, včetně IKS ve fixní kombinaci, zvláště u pacientů těžkými formami CHOPN, kteří navíc mají časté exacerbace. 18,19 To koresponduje i s novým doporučením GOLD, kde je roflumilast prezentován jako lék druhé nebo alternativní volby pro pacienty s CHOPN stupně C a D (obrázek 3). 1 Roflumilast není doporučován u pacientů se závažnými poruchami imunity vzniklými z různých příčin, pacientů se srdečním městnáním (stupeň 3 a 4 podle NYHA) a pacientů se středně těžkým či těžkým jaterním poškozením (stupeň B či C podle Childovy-Pughovy klasifikace). Relativní kontraindikací jsou psychické poruchy, např. deprese. Pacientům s psychickými poruchami se sebevražedným chováním by neměl být roflumilast předpisován a v případě vzniku psychických problémů v průběhu této léčby by měl být pacient vyšetřen psychiatrem. Ostatní relativní kontraindikace jsou ojedinělé a méně závažné. Dávku roflumilastu 500 µg v jedné tabletě je možno podávat v kterékoli denní době, nezávisle na jídle a věku. Závěr Roflumilast představuje zcela novou farmakologickou skupinu pro léčbu pacientů s těžkými formami CHOPN. Je to první protizánětlivě působící selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4, který byl uveden do klinické praxe. Roflumilast se podává perorálně v jedné denní dávce 500 µg nezávisle na jídle a věku. Klinickými studiemi bylo prokázáno, že roflumilast snižuje počet exacerbací CHOPN a zmírňuje jejich tíži, zvláště je-li přidán ke stávající léčbě LABA či LAMA, a sekundárně zlepšuje funkci plic. Roflumilast je i v ČR určen pro léčbu pacientů s CHOPN stadia III (stupně C a D podle nové klasifikace GOLD), kteří mají fenotyp chronické bronchitidy a časté exacerbace ( 2 za posledních 12 měsíců) jako aditivní léčba k bronchodilatanciím, zvláště k tiotropiu (LAMA) nebo k LABA. Kombinace roflumilastu a léčby perorálními teofyliny není doporučena pro potencovaný výskyt nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt. Nežádoucí účinky roflumilastu (nauzea, nechutenství, bolesti břicha, průjmy, poruchy spánku a bolesti hlavy) se objevují časně po zahájení léčby, a během jejího pokračování se zmírňují nebo vymizí. U pacientů léčených roflumilastem je třeba monitorovat váhový úbytek. Léčba roflumilastem se nemá zahajovat u pacientů s depresí. Roflumilast má potenci být prospěšným lékem působícím proti chronickému neutrofilnímu zánětu i u dalších nemocí respiračního systému, jako je cystická fibróza nebo bronchiektazie. Dalšími klinickými studiemi je nutno ověřit účinnost roflumilastu na systémové projevy CHOPN či na komorbidity CHOPN, jako jsou kardiovaskulární nemoci, metabolický syndrom či deprese. 18 Literatura 1 Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD;Updated 2011. Available from: www.goldcopd.org. 2 Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD;Updated 2010. Available from: www.goldcopd.org. 3 Rabe KF, Wedzicha JA. Controversies in treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2011;378:1038 47. 4 Agusti A, Sobradillo P, Celli B. Adressing the complexity of chronic obstructive pulmonary disease. From phenotypes and biomarkers to scale-free network, system biology and P4 medicine. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1129 37. 5 Anzueto A. Impact of exacerbations on COPD. Eur Respir Rev 2010;19:113 8. 6 Skoupá J, Bláhová M, Kašák V, et al. Studie BURDEN (Burden and QUality of Life in CHRonic Obstructive BP Disease ExacerbatioN). Farmakoekonomika 2010;4:1:34 6. 7 Jones PW, Harding G, Berry P, et al. Development and first validation of the COPD assessment test. Eur Respir J 2009;34:648 54. 8 Salajka F. CAT nový nástroj pro hodnocení zdravotního stavu nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí. Stud Pneumol Phthiseol 2011;71:63 5. 9 Kašák V. Chronická obstrukční plicní nemoc. In: Kolek V, Kašák V, Vašáková M. Pneumologie. Praha: Maxdorf, 2011:119 43. 10 Koblížek V, Prachařová Š. Co bychom měli vědět o CHOPN? Stud Pneumol Phthiseol 2011;71:51 3. 11 Kašák V. Indacaterol první inhalační β 2 -agonista s ultra-dlouhodobým účinkem (ultra-laba) pro léčbu CHOPN. Farmakoterapie 2010:6:21 9. 12 Decramer M, Cooper CB. Treatment of COPD: the sooner the better. Thorax 2010;65:837 41. 13 Martinez FJ, Donohue JF, Rennard SI. The future of chronic obstructive pulmonary disease treatment difficulties of and barriers to drug development. Lancet 2011;378:1027 37. 14 Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, et al. Evaluation of COPD 2012;8(1):1 132 25

longitudinally to identify predictive surrogate end-points (ECLIPSE). Eur Respir J 2008;31:869 73. 15 Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009;135:975 82. 16 Činnost oboru pneumologie a ftizeologie v roce 2010. ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 30/2010. Dostupné na www.uzis.cz 17 Vondra V, Malý M, Holub J. Úmrtnost na chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v České republice v r. 2009 a vzrůst během platnosti 10. Mezinárodní klasifikace nemocí. Stud Pneumol Phthiseol 2011;71:219 22. 18 Rabe KE. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010;4:543 55. 19 Field SK. Roflumilast, a novel phosphodieasterase 4 inhibitor. For COPD patients with history of exacerbations. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2011;5:57 70. 20 Giembycz MA, Field SK. Roflumilast first phosphodieasterase 4 inhibitor approved for treatment of COPD. Drug Design Develop Ther 2010;4:147 58. 21 Rabe KF, Bateman ED, O Donnel DE, et al. Roflumilast an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2005;366:63 71. 22 Calverley PMA, Sanchez-Toril F, McIvor RA, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:154 61. 23 Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Res 2011;12:18. 24 Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685 94. 25 Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:695 703. 26 Hanania NA, Brose M, Larsson T, et al. Efficacy of roflumilast in patients receiving concomitant treatments for chronic obstructive pulmonary disease over 12 months. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4435. 27 Martinez FJ, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast prolongs time to first and subsequent exacerbations in patients with severe-to-very severe COPD. ATS International Conference, Denver, Colorado, USA 13 18 May 2011;P 323. 28 Wedzicha JA, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Efficacy roflumilast in the frequent exacerbation COPD phenotype. Eur Respir J 2011;38(Suppl 55):598 p. 29 Chong J, Poole P, Leung B, et al. Phopshodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011 May 11:5:CD002309. Cochrane Collaboration 2011, Issue 5 http://www.thecochranelibrary.com. 30 Martinez FJ, Rabe KF, Wouters EFM, et al. Time course and reversibility of weight decrease with roflumilast, a phopshodiesterase 4 inhibitor. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A444. 31 White WB, Gorelick PB, Cooke GE, et al. Major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: Analysis pooled roflumilast studies. ATS International Conference, Denver, Colorado, USA 13 18 May 2011;P E71. 32 Wouters EF, Teichmann P, Brose M, et al. Effect of roflumilast a phopshodiesterase 4 inhibitor, on glucose homeostasis in patients with treatment-naïve diabetes. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4471. klinické studie Antiagregační a antikoagulační léčba u hypertoniků Vyšší hodnota krevního tlaku s sebou přináší řadu komplikací. Světlo na význam protidestičkové a antikoagulační léčby u hypertoniků z hlediska tromboembolických příhod či mortality přináší metaanalýza čtyř randomizovaných klinických studií (n = 44 012) provedená pod záštitou Cochrane Library. Kyselina acetylsalicylová (ASA) zde nikterak nesnižovala výskyt cévní mozkové příhody ve srovnání s placebem, jestliže byla podávána v rámci primární prevence u hypertoniků s negativní osobní anamnézou na kardiovaskulární onemocnění. V jedné z dílčích studií, ve které byla ASA podávána po dobu 5 let, však mírně snižovala výskyt infarktu myokardu (NNT = 200), ovšem za cenu zvýšení rizika závažného krvácení (NNH = 154); celková mortalita ani kardiovaskulární mortalita nebyly ovlivněny. V další studii nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi ASA a clopidogrelem ve vztahu ke kompozitnímu ukazateli zahrnujícímu cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu či úmrtí z vaskulárních příčin. Ve dvou malých studiích warfarin samostatně ani v kombinaci s ASA nesnižoval výskyt CMP ani koronárních příhod. Novější antiagregancia však do této metaanalýzy ještě bohužel nebyla zahrnuta. Literatura Lip GY, Felmeden DC, Dwivedi G. Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD003186. Vliv dlouhodobé léčby simvastatinem na morbiditu a mortalitu Statiny jsou známé nejen svými hypolipidemizujícími účinky, ale taktéž svojí schopností ovlivnit prognózu osob s kardiovaskulárním onemocněním. Nyní byly publikovány výsledky 11letého sledování nemocných, kteří se zúčastnili studie HPS (Heart Protection Study). Sledovaný soubor tvořilo 20 536 nemocných ve vysokém riziku, kteří byli léčeni simvastatinem v denní dávce 40 mg nebo placebem po průměrnou dobu 5,3 roku trvání studie; následně byli sledováni v průměru po dobu dalších 11 let. Již během trvání studie byl pozorován průměrný pokles koncentrace LDL-cholesterolu o 1 mmol/l, čemuž odpovídal i pokles závažných vaskulárních příhod o 23 % (95% CI: 19 28; p < 0,0001) počínaje prvním rokem trvání studie. V období po skončení studie nebyl pozorován další pokles ani těchto příhod (RR: 0,95; 95% CI: 0,89 1,02), ani vaskulární mortality (RR: 0,98; 95% CI: 0,90 1,07). Tato data tak podporují doporučení nejen včasného zahájení léčby statiny, ale i jejich dlouhodobého podávání. Literatura Bulbulia R, Bowman L, Wallendszus K, et al. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20,536 high-risk individuals: a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:2013 20. 26