7. PANICKÁ PORUCHA Ján Praško, Richard Záleský, Erik Herman, Jiří Hovorka, Beata Pašková, Miloslav Kopeček I. ÚVOD Hlavním rysem panické poruchy (dále PP) jsou opakované záchvaty masivní úzkosti (paniky), které však nejsou omezeny na žádnou určitou situaci a nelze je zpravidla předvídat. Jde zpravidla o chronickou poruchu, která je spojená s vážným utrpením pacienta a handicapy v životě. Mezi ověřené terapeutické přístupy patří psychoterapie, zejména pak kognitivně behaviorální terapie a farmakoterapie. Jiné psychoterapeutické přístupy, včetně psychodynamické psychoterapie, bývají účinné v kominaci s medikací nebo přístupy kognitivně-behaviorální terapie (Gorman et al. 2002). Epidemiologie V prevalenci panické poruchy vládne ve světě poměrně vysoká uniformita. Epidemiologické studie, které zahrnuly kolem 40 000 osob ukázaly, že celoživotní prevalence panické poruchy se pohybuje mezi 1,4 3,5 % populace (Kessler et al. 1994, Weissman et al. 1997), s roční prevalencí kolem 1%. Panická porucha obvykle začíná v období mezí 15. až 24. rokem, druhý vrchol je mezi 45.-54. rokem. Ve výše uvedených studiích je panická porucha přibližně dvakrát častější u žen než u mužů. Výskyt ojedinělých panických atak je daleko vyšší. Zdá se, že je někdy v životě zažije od 7 do 9 % lidí. Vyšší výskyt panické poruchy a agorafobie je v městech, u vdov, rozvedených nebo u lidí žijících separovaně. Nedokončené vzdělání, časná ztráta rodiče a fyzické nebo sexuální zneužívání jsou také rizikovými faktory (Faravelli et al. 1985). Etiopatogeneze V současné době existuje několik odlišných pohledů na etiopatogenezi panické poruchy. Jedním z nich je hledisko biologické psychiatrie, jiný pohled pak nabízí např. psychosociální model či teorie učení. Pro všechny tyto přístupy je k dispozici řada důkazů. Pro biologický pohled mohou svědčit provokační studie s panikogeny, neurochemické hypotézy o patofyziologii panické poruchy (přehled viz Soukupová a Praško 2001), a dále nálezy na magnetické resonanci, pozitronové emisní tomografii a jednofotonové emisní počítačové tomografii (Pašková et al. 2003). Nepřímým důkazem může být úprava stavu při léčbě antidepresivy a benzodiazepiny. Pro teorii učení svědčí souvislost se stresujícími vlivy prostředí, panické záchvaty po traumatických zážitcích a životních ztrátách. Rodinné a dvojčecí studie u panické poruchy ukazují na hereditární podíl v etiologii. Výzkum věnovaný biologickým 1
aspektům panické poruchy došel k celé řadě nálezů, které formují ucelené hypotézy, jenž vysvětlují příznaky panické poruchy přítomností biologických abnormit ve struktuře a fungování mozku. Výsledky studií, které použili provokaci panikogeny (laktát, johimbin, fenfluramin, isoproterenolol, kofein atd.) podporují hypotézu dysregulace periferního i centrálního nervového systému. Autonomní nervový systém u některých pacientů s panickou poruchou vykazuje zvýšený sympatický tonus, který se pomalu adaptuje na opakované stimuly a přehnaně reaguje na mírné stimuly. Detekované abnormity svědčí pro dysregulaci v noradrenergním systému (locus coeruleus), v serotonergním systému (zejména v nucleus raphe, hippocampu a amygdale) i v dopaminergním systému (frontoorbitální kortex). Další nálezy naznačují dysfunkci GABAergního neurotransmiterového systému, zvýšenou citlivost cholecystokininových receptorů, poruchy v regulaci CRH a neuropeptidu Y (Charney et al. 1992). O syntézu hypotéz se pokusil mimo jiných Klein (1993). Podle jeho hypotézy pacienti trpící panickou poruchou mají abnormálně nízký práh pro pocity dušení a panické záchvaty jsou spouštěny jako falešný poplach. Klein předpokládá, že v retikulární formaci kmene existuje centrum, které se zapíná v situaci ohrožení dušením. Pokud je toto centrum zvýšeně citlivé na určité podněty (jak somatické, tak psychické), dochází k rozvoji falešného poplachu a organizmus reaguje hyperventilací a panickou touhou uniknout ze situace. K biologickým vysvětlením se staví řada psychologicky a psychoterapeuticky orientovaných autorů kriticky. Pokládají je za redukující a jednostranné. Někteří autoři se pokoušejí integrovat jak biologické, tak výchovné, psychologické a temperamentové vlivy (Barlow 1988, Barlow et al. 1998, Ballenger 2000). Z psychologického hlediska se zdá, že lidé trpící panickou poruchou mají strach z opuštění a zároveň strach z připoutanosti ke druhé osobě (Manassis et al. 1994). Proto mají intenzivní potřebu kontrolovat svoje vztahy a vyhnout se samotě nebo nadměrné blízkosti. Podle psychoanalytického pohledu je panická porucha spojena se ztrátou rodiče (úplnou nebo relativní) v dětství nebo s historií separační úzkosti. Být sám bez možnosti pomoci oživuje dětskou úzkost z opuštění. Biologické teorie předpokládají, že v důsledku vrozené dispozice reagují někteří jedinci na signály ohrožení silněji než jiní Podle teorie interoceptivního podmínění se ve stresujících situacích proto objevují záchvaty úzkosti, které jsou spouštěny určitými podněty z vnitřního prostředí - zrychlením tepu, zvýšením krevního tlaku, závratí při změně polohy apod. Podle hyperventilační teorie vede protrahovaná hyperventilace, spojená s těmito stavy úzkosti, ke vzniku dalších tělesných příznaků - točení hlavy, křeče v končetinách - které úzkost a pocit ohrožení dále zesilují. Podle kognitivní teorie je opakování panických záchvatů způsobeno relativně trvalým sklonem interpretovat si různé tělesné pocity, jako signály hrozící katastrofy, tj. tělesného nebo psychického zhroucení (Clark, 1988). Tato katastrofická interpretace vytváří bludný kruh, vrcholící panickým záchvatem. 2
Obrázek 7.1.: Kognitivní model panického záchvatu (Asmundson a Taylor 2003) Spouštěcí podnět: vnitřní nebo zevní Pocit ohrožení ( Něco spětného se děje! ) Chybná katastrofická interpretace Napjaté očekávání ( Zblázním se! ). senzace (např. palpitace, silnější závratě) Obrázek 7.2.: Kognitivně behaviorální model panické poruchy: předběžná formulace případu Rané zkušenosti Nadměrná pozornost matky při tělesných onemocněních. Babička, se kterou se cítila dobře, zemřela na iiktus. Dysfunkční předpoklady Každý tělesný příznak znamená vážné ohrožení. Je nutné stále sledovat to, co člověk tělesně cítí. Musím stále kontrolovat, zda jsem zdravá. Klíčová událost Náhlé pocity na omdlení v premenstruu Negativní automatické myšlenky Proboha, co se to děje? Co když omdlím? Co když dostanu infarkt? Udusím se, nikdo mi nepomůže! Rychle musím k lékaři! Příznaky: Behaviorální: Útěk na pohotovost, vyhýbání se samotě. Somatické: Bušení srdce, zrychlené dýchání, pocení, třes, brnění. Afektivní: Úzkost, obavy z dalšího záchvatu, pocity viny a studu. Kognitivní: Zabývání se obavnými myšlenkemi, uvažování, kde je nejbližší pomoc, zhoršené soustředění se na běžnou činnost. Přoblémy: Praktické problémy: manžel hodně pracuje, sama vychovávám 2 děti Interpersonální problémy: nedůvěra k cizím lidem, nedostatek přátel Intrapersonální problémy: ztráta sebejistoty,sebekontroly, pocitů samozřejmosti Průběh Údaje o průběhu panické poruchy jsou omezené, protože chybí studie, které by studovali průběh v populaci. Většina pacientů, kteří vyhledali léčbu, má za sebou chronické potíže, často s dlouhodobě se zhoršujícím průběhem, který se vyvíjí 10 až 3
15 let před stanovením diagnozy (Roy-Byrne a Cowley 1995). Jsou popsány i spontánní uzdravení, stejně jako recidivy obtíží po několikaleté remisi. Panické ataky kromě toho predikují vývoj dalších duševních poruch, jako jsou další úzkostné poruchy a deprese. Jednou z nejzávažnějších komplikací panické poruchy je suicidium, jehož celoživotní riziko je až 20% (Johnson et al. 1990, Weissman et al.1989). První panický záchvat se obvykle objeví ve fobické situaci, jako je veřejné místo, ulice, obchod, dopravní prostředek, dopravní zácpa, výtah, tunel, most nebo otevřený prostor. Často mu předchází stresující životní událost (Faravelli et al. 1986). Psychosociálními důsledky panické poruchy jsou často ztráta zaměstnání, manželské problémy, finanční potíže a sexuální nesoulad. Diagnóza Při záchvatu dochází náhle k rozvoji intenzivního strachu, pocitu ztráty kontroly. Ataka je spojena s řadou silných tělesných příznaků: bušením srdce, bolestí na hrudi, pocity dušení, závratěmi a pocity neskutečnosti (depersonalizace, derealizace). V úzkostných myšlenkách se objevuje strach z omdlení, ze smrti, ze ztráty sebeovládání nebo ze zešílení. Jednotlivé ataky obvykle trvají několik minut (zpravidla 5-20 minut). Po odeznění může přetrvávat třes, napětí a vyčerpání, nebo dojde k uvolnění a letargii. Na panickou ataku často navazuje trvalý strach z dalšího záchvatu. Řada pacientů mívá také záchvaty paniky v noci (noční panické ataky). Významná část postižených postupně rozvine vyhýbavé chování vyhnou se situacím, ve kterých se dříve záchvaty objevily. Tento stav je v DSM-IV nazýván panická porucha s agorafobii, v MKN-10 je klasifikován v jiné kategorii jako agorafobie s panickou poruchou Tabulka 7.1: Diagnostická kritéria MKN-10 pro panickou poruchu (1996) A. U jedince se vyskytují periodické ataky paniky, které nejsou logicky spojeny s žádnou specifickou Situací nebo věcí a které se často vyskytují spontánně (tj. epizody nelze předvídat). Ataky paniky nejsou průvodním jevem značné námahy ani vystavení nebezpečným nebo život ohrožujícím situacím. B. Panická ataka je charakterizována všemi následujícími znaky: (1) je to samostatná ataka masivní úzkosti nebo neklidu, (2) začíná náhle, (3) dosahuje maxima v několika málo minutách a trvá alespoň několik minut, (4) musí být přítomny alespoň 4 z následujících příznaků, přičemž jeden příznak musí být z položek (a) až (d): Příznaky vegetativní aktivace (a) palpitace nebo bušení srdce nebo zrychlený tep, (b) pocení, (c) chvění nebo třes, (d) sucho v ústech, Příznaky týkající se hrudníku nebo břicha (e) obtížné dýchání, (f) pocit zalykání se, pocity dušení (g) bolesti nebo nepříjemné pocity v hrudníku, (h) nauzea nebo břišní nevolnost (např. neklid, víření v břiše), 4
Příznaky týkající se duševního stavu (i) pocit závratě, neklidu, mdloby, točení hlavy (j) pocity, že objekty nejsou reálné (derealizace), nebo že jedinec je mimo, "není zde skutečně" (depersonalizace), (k) strach ze ztráty kontroly, "zešílení", ztráty vědomí, (l) strach ze smrti Celkové příznaky (m) návaly horka nebo chladu, (n) pocity znecitlivění nebo mravenčení C. Nejčastější užívaná vylučovací doložka. Panické ataky nejsou vyvolány tělesnou poruchou, organickou duševní poruchou ani jinými duševními poruchami, jako je např. schizofrenie nebo příbuzné poruchy, poruchy nálady ani somatoformní poruchy Rozsah jednotlivých variací, pokud jde o obsah a tíži, je tak veliký, že se mohou specifikovat pátým znakem dva stupně středně těžký a těžký: F 41.00 Středně těžká panická porucha Alespoň 4 panické ataky v období 4 týdnů. F 41.01 Těžká panická porucha Alespoň 4 panické ataky za týden po dobu 4 týdnů. Diferenciální diagnóza a komorbidita Je důležité rozlišovat paniku od jiných stavů, s nimiž může sdílet podobné klinické rysy. Při diferenciálně diagnostické úvaze je třeba vzít do úvahy jak tělesné, tak duševní poruchy. 5
Tabulka 7.2.: Nejdůležitější somatické nemoci v diferenciální diagnóze panické poruchy abstinenční syndrom anemie hypoglykémie intoxikace léky, drogami, houbami, organofosfázy, benzenem, SO 2 nádory mozku angina pectoris poruchy přištítných tělísek arytmie avitaminózy (B12, Pelagra) kofein a jeho vysazení cardiovaskulární poruchy infekční mononukleóza chronické infekce roztroušená skleróza lues astma bronchiale chronická obstrukční choroba bronchopulmonální migréna postkomoční stavy subarachnoidální krvácení encefalitída systémové choroby (lupus erytematodes, reumatoidní arthritis, polyarthritis progresiva, arteritis temporali Cushingová choroba poruchy elektrolytové rovnováhy epilepsie, obzvlášť temporální epilepsie hypoxie peptický vřed feochromocytom porfýrie hypertenze plícní embolie hyperthyroidismus nebo hypothyreoza transitorní ischemické ataky prolaps mitrální chlopně uremie Je nutno vyloučit somatickou poruchu nebo organickou duševní poruchu, intoxikaci psychostimulancii či jinými drogami a další duševní poruchy, jako je schizofrenie, poruchy nálady nebo somatoformní poruchy. Tabulka 7.3. Nejdůležitější psychické poruchy v diferenciální diagnóze panické poruchy poruchy nálady jiné úzkostné poruchy, ( sociální fobie, specifické fobie, PTSP, OCD, GAD) závislost na návykových látkách (alkohol, psychostimulancia, kokain) somatické poruchy (Parkinsonova choroba, demyelinizační onemocnění, obstrukční choroba bronchopulmonální, kožní onemocnění, hypertenze) psychotické poruchy schizofrenního okruhu Rozdíl mezi panickou poruchou a GAD závisí na tom, zda má pacient panické záchvaty a zda naopak nemá četné, nerealistické a nadměrné obavy a starosti o téměř každý aspekt svého života (jako jsou finance, zdraví rodiny, přijetí mezi lidmi apod). Diagnosticky je potřebné odlišit agorafobii u panické poruchy od poruchy nálady, kdy postiženým zabraňuje vycházet z bytu, cestovat či nakupovat deprese, nikoliv strach 6
z panického záchvatu. Vyhýbání se podobným situacím se občas objeví u sociální fobie u této poruchy však postiženému vadí pátravé pohledy druhých a strach, že se ztrapní, nebojí se o své zdraví ani život. Podobně se může objevit vyhýbavé chování u kterékoliv úzkostné poruchy, ovšem důvod vyhýbání bude zpravidla jiný (např. u pacientky s fobii ze psů se objeví vyhýbání nakupování, protože před obchodem bývají uvázaní psi). Občas se příznaky panické poruchy a agorafobie objeví u nemocných se schizofrenní poruchou zde však bývají spojeny s typickými psychotickými projevy. Dále je nutné rozpoznat reálné obavy u somaticky nemocných osob, trpících např. Crohnovou chorobou, roztroušenou sklerózou, Menierovým syndromem nebo ischemickou chorobou srdeční. Tělesné příznaky paniky se mohou zaměnit za další somatické nemoci, jako je např. srdeční infarkt, plicní embolie. Pneumotorax, poruchy štítné žlázy a vertigo je příznak je to i nemoc. 7
Tabulka 7.4.: Rozhodovací strom pro hodnocení pacienta který má panické ataky (upraveno podle Asmundson a Taylor 2003) PANICKÉ ATAKY Je příčinou atak tělesné onemocnění? ano Úzkostná porucha vyvolaná tělesným onemocněním? ne Je příčinou atak účinek chemických látek (drog, léků, toxínů? ne Zažívá pacient opakované nečekané záchvaty paniky doprovázné nejméně jednou měsíčně úzkosti, obavami nebo změnami chování? ne ano ano Přesahují příznaky obvykle projevy intoxikace nebo abstinenčního syndromu? ano Jsou známky agorafobie? ano ne ne Intoxikace nebo syndrom z vysazení Panická porucha navozená substancemi Panická porucha bez agorafobie Panická porucha s agorafobii Je hlavním spouštěčem atak strachu obava ze ztrapnění se v sociálních situacích? ano Sociální fobie ne Je hlavním spouštěčem panických atak objekty (např. psy, pavouci) nebo situace (např. odběr krve, řízení auta)? ano Specifická fobie ne Je hlavním spouštěčem panických záchvatů vystavení se situacím, které připomínají traumatický zážitek? ano Posttraumatická stresová porucha ne Je hlavním spouštěčem panických záchvatů vystavení se ohnisku nutkavých obav (např. špině u osoby s obsesí z kontaminace? ano Obsedantně kompulzivní porucha ne Jsou zde klinicky jasné, oddělené periody úzkosti, které nebyly popsány výše? ne ano Úzkost pravděpodobně není klinicky významná Je úzkost reakcí na zjevný stresor? ano ne Úzkostná porucha jinak nespecifikovaná Porucha přizpůsobení 8
Dlouhodobé epidemiologické studie ukázaly, že každý druhý případ úzkostné poruchy je spojen s alespoň jednou další duševní poruchou (Eaton et al. 1994). Nejčastějšími komorbidními poruchami vůbec jsou úzkostné poruchy a deprese. Tato skutečnost má praktickou hodnotu pro akutní i dlouhodobou léčbu. Je velmi důležité, zda je zároveň s panickou poruchou přítomná např. deprese. Je-li panická porucha spojena s depresí (40-80% někdy v průběhu života), je zřejmý pomalejší nástup farmakoterapie a méně příznivá prognóza (Lecrubier a Üstun 1997). Riziko sebevražedného pokusu se zvyšuje 4x (Weissman et al.1989). Nejčastější zároveň se vyskytující (komorbidní) poruchou je agorafobie (50 až 70%). Dalšími komorbidními poruchami bývají sociální fobie, dystymie, specifická fobie a obsedantně-kompulzivní porucha. Druhotně se může rozvinout závislost na alkoholu nebo drogách, pokud postižený chtěl tímto způsobem zvládnout sebeléčení. Kritéria pro poruchu osobnosti (hlavně vyhýbavou a závislou) splňuje 25-60% pacientů. II. ZÁSADY LÉČBY Od 60. let se rozvinulo několik účinných přístupů jak psychologické tak farmakologické léčby. Již v tomto období se jak expoziční léčba tak imipramin ukázaly být účinnými (Klein 1964, Marks 1969). Na symptomové úrovni jsou nejvíce účinné farmakoterapie a kognitivně behaviorální terapie (viz přehledy: Barlow a Brown 1996, Ballenger et al. 1996, Shear 1997, Praško a kol. 1997, Raboch a kol. 1998). Další přístupy, jako je rodinná a skupinová psychoterapie však mohou velmi pomoci v rehabilitaci, protože celková sociální situace pacientů bývá složitá a rodina je často významně zasažena. Krátká psychodynamické psychoterapie je účinná v kombinaci s psychofarmaky a psychoanalýza je indikována po odléčení akutní panické poruchy při komorbidní poruše osobnosti. Včasná léčba může zabránit rozvoji chronicity a komplikací, jež představuje doprovodná úzkost a deprese. Adekvátní léčba přináší většině postižených dramatické zlepšení. Vyšetření a hodnocení Kompletní zhodnocení pacientova stavu zahrnuje kromě psychiatrického vyšetření také anamnézu tělesných nemocí, podrobné tělesné vyšetření, změření pulzu a tlaku, EKG, EEG a laboratorní screening, kde by mělo být vyšetření sedimentace krevního obrazu, jaterních testů. Ke speciálním vyšetřením, používaným však hlavně ve výzkumu, pak patří SPECT, PET a MRI. Při podrobném psychiatrickém vyšetření pacienta se kromě obvykle psychiatrické anamnézy ptáme na: charakter atak, kdy, kde, jak, s kým a s kým nikoliv se objevují; jak strach probíhá, čeho se nejvíce obává, jaké tělesné reakce se objevují, jak se chová; čemu se pacient díky panice vyhýbá a jak se proti záchvatům zabezpečuje, zda se naučil nějaké strategie, jak si pomoci; anticipační úzkost; co strach modifikuje (lék, jiná osoba apod.); 9
jak je to s užíváním kofeinových nápojů ( včetně silného čaje) a jaké užívá léky (např. antiastmatika); v čem ho panická porucha omezuje v životě (pracovně, v rodinném životě, ve volném čase). Dále je potřebné zjistit okolnosti rozvoje PP a konsekvence zabezpečovacího (např. užívá preventivně benzodiazepiny) a vyhýbavého chování (vyhýbá se tělesnému pohybu, sexuální aktivitě, apod.), které působí jako udržovací faktor, stejně jako druhotné zisky (manžel si našel práci, kterou může vykonávat doma). Cíle léčby Léčba se zpravidla šije na míru pacientovým potřebám. Faktory, které se při tom berou v úvahu, zahrnují anamnézu, předchozí léčbu, ochotu spolupracovat a rozvoj doprovodného onemocnění. Když se například u pacienta rozvíjejí symptomy deprese, pak je vhodné použít v antipanické terapii antidepresiva. Zásadním cílem léčby by měla být úplná eliminace panických atak. Dalším důležitým cílem je předcházení relapsu a recidivy poruchy při dlouhodobé léčbě. Zde na významu nabývá snášenlivost léčby. Medikace je účinnější u pacientů s panickou poruchou bez agorafobie, zatímco k redukci vyhýbavého chování je účinnější behaviorální léčba ( Boyer 1995, Shear 1997). Tabulka 7.5.: Všeobecné léčebné cíle vytvořit terapeutický vztah edukace pacienta (a blízkých osob) stanovit přiměřené cíle, kontrakt o nich a způsobech jejich dosahování zmírnit příznaky úzkosti, eliminovat panické záchvaty postupně odstranit vyhýbavé chování v případě problémů v životě jejich systematické řešení rehabilitace udržování dosaženého pokroku a prevence relapsu Léčba PP není pouze léčbou panických atak (Klerman et al. 1991). Předmětem klinického zájmu je 5 dimenzí, jež jsou uvedeny v následující tabulce, a v rámci kterých se může posuzovat zlepšení. Praktická definice remise je, že během 4-6 měsíců trvá kompletní úprava ve všech pěti dimenzích. Tabulka 7.6.: Posuzování zlepšení panické poruchy (podle Kasper 1998) -Pět dimenzí: - Panické ataky - Anticipační úzkost - Fobie (včetně agorafobie) - Postižení v roli (pracovní /rodinné/společenské) - Celkové zdraví -Plná remise - Trvá-li remise ve všech pěti dimenzích po dobu 4-6 měsíců 10
Léčbu můžeme rozdělit na krátkodobou akutní, která zpravidla trvá do 12 týdnů a dlouhodobou udržovací, kde se doporučuje pokračovat 12-18 měsíců. Snad by mělo význam přidat ještě krizovou intervenci, která je indikována ke zvládnutí protrahovaného záchvatu, který končí většinou na pohotovosti. Pro krizovou intervenci nejsou stanovená žádná přesná pravidla a nebyla experimentálně studována. Nejvhodnější je však řízené dýchání s pacientem (nebo méně vhodně - nechat ho dýchat do igelitového pytlíku), fyzikální vyšetření a EKG a při negativním nálezu doporučit k psychiatrovi. Per os je možno podat tabletu benzodiazepinu (i.m. podávání diazepamu má spíše placebo efekt, protože účinná látka začne působit zpravidla až po odeznění záchvatu). Důležité je pacienta neshazovat, neposmívat se mu, což bohužel lékaři na pohotovosti i internisté někdy udělají, protože jsou otrávení, že je otravují lidé, kteří si to vymýšlejí a jsou hysterický. Terapeutické možnosti Farmakoterapie V psychofarmakologické léčbě PP jsou prokázatelně účinné některé benzodiazepiny (alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam), tricyklická antidepresiva (TCA - imipramin, desipramin, clomipramin), inhibitory monoaminooxidázy (phenelzin, tranylcipromin, moclobemid) (Priest et al., 1995), selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI: fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) (Sheehan a Harnett-Sheehan, 1996; Kasper, 1994; Kasper, 1996; Judge a Steiner, 1996; Lecrubier a Judge, 1997, Pollack et al. 2003), některá další antidepresiva (mirtazapin, nefazodon, venlafaxin, reboxetin) (Bystritsky et al. 1999, Versiani et al. 2002, Pollack et al. 1996) a stabilizátory nálady (gabapentin a valproat)(pande et al. 2000, Lum et al. 1991). Benzodiazepiny Alprazolam V současné době je nejlépe prostudovaným benzodiazepinem u panické poruchy alprazolam. Mezinárodní multicentrická studie (Ballenger et al. 1988) ukázala, že v průměrné dávce 5.7 mg/den je alprazolam účinnější než placebo. Rychlý nástup efektu byl již v prvním týdnu a pokračoval do 8. týdne. V dalších čtyřech kontrolovaných studiích byl alprazolam účinnější než placebo a srovnatelný s imipraminem (Cross-National Collaborative Study, 1992, Andersch et al. 1991, Schweitzer et al. 1993, Lesser et al. 1988). Woods et al. (1992) nenašli žádnou výhodu při podávání alprazolamu proti imipraminu, kromě rychlejšího nástupu efektu. Schweitzer et al. (1993) našli dobrý terapeutický efekt alprazolamu i po 8 měsíční udržovací léčbě (62 % pacientů zůstává zlepšených). Všechny studie ukázaly, že alprazolam nejen snižuje nebo odstraňuje panické záchvaty, ale vede k redukci agorafobického vyhýbavého chování, celkové úzkosti, deprese a ke snížení celkových handicapů. Jeho efekt je podobný jako u imipraminu a dalších benzodiazepinů (clonazepam, lorazepam a diazepam). Účinné dávky v akutní léčbě panické poruchy jsou od 0,5 do 10 mg na den s průměrem 4-6 mg na den. Vesměs je možné dávky v průběhu léčby redukovat na 1-3 mg na den po 6 měsících léčby. Někteří pacienti reagují výrazným zlepšením již během několika dnů podávání preparátu. Hlavními vedlejšími účinky jsou sedace a únava, které však obvykle v průběhu prvních týdnů ustupují. Ve srovnání Noyese et al. (1988) ve skupině léčené alprazolanem ve 11
srovnání s placebem byla nalezena častější sedace (34%), ataxie (16%), rozmazaná řeč (9%), únava (5%), pokles libida (7%), zácpa (7%), amnézie (3%) a vzestup chuti k jídlu (2%). Extrémně vzácné jsou jiné komplikace, jako je intoxikace, agresivní chování, manie a deprese (Burrows a Norman 1999). Pecknold et al. (1988) zjistili 27% incidenci návratu panických atak po přerušení podávání alprazolamu. Rickels et al. (1993) sledovali pacienty, u kterých byl alprazolam vysazen po 8 měsících léčby. 34 % pacientů nebylo schopno vysadit lék úplně během 4 týdenní periody. Davidson (1990) popsal faktory, které zvyšují riziko abstinenčních příznaků: věk, typ osobnosti, užívání benzodiazepinu s krátkým poločasem, užití léků, snižujících práh pro křeče, předchozí historie abstinenčních příznaků, delší trvání léčby, rychlé vysazení léku, chybění podpůrných systémů a zvýšena konzumace alkoholu. Clonazepam Spier et al. (1986) publikovali otevřenou studii o dobrém efektu clonazepamu. V další dvojitě slepé kontrolované studii byl clonazepam v průměrné dávce 2.5 mg na den srovnáván s alprazolamem v průměrné dávce 5.3 mg na den a s placebem. Obě farmaka byla po 6 týdnech signifikantně účinnější než placebo (Tesar et al. 1991). Vzhledem k delšímu poločasu clonazepamu ve srovnání s alprazolamem je možné jej podávat pouze jednou denně bez rizika kolísání úzkosti mezi dávkami (Herman et al. 1987). Vedlejší účinky clonazepamu jsou obdobné jako po alprazolamu, pouze jsou méně intenzivní (Davidson 1997). Diazepam Kontrolované studie s diazepamem ukázaly, že jeho účinnost je srovnatelná s alprazolamem pokud použijeme dostatečně vysoké dávky (Noyes et al. 1984, Dunner et al. 1986). Průměrné účinné dávky se v těchto studiích pohybovaly od 43 do 56 mg na den (což překračuje doporučenou dosis maxima pro die, která je 30 mg). V největší kontrolované studii (Noyes et al. 1996) po 8 týdnech bylo bez panických záchvatů 62,8% pacientů užívajících diazepam a 71,4% alprazolam; pouze 37,5% s placebem. Výhody a nevýhody benzodiazepinů Benzodiazepiny jsou pravděpodobně nejvíce užívanými léky u pacientů trpících PP. Je tomu tak nejspíše pro jejich rychlý nástup účinku, výrazný efekt na anticipační úzkost, nízkou cenu a relativně dobrou snášenlivost. Jejich nevýhodou je riziko vzniku závislosti, obzvlášť vysoké u alkoholiků a osob závislých na návykových látkách. Zdá se však, že riziko vzniku závislosti na benzodiazepiny u běžného pacienta s panickou poruchou není příliš vysoké. Vážnějším problémem je vznik syndromu z vysazení po ukončení podávání benzodiazepinů. Dokonce při postupném vysazování během 30 dnů po léčbě trvající jen 8 týdnů mělo až 35% pacientů výrazné příznaky z vysazení (Cross-National Collaborative Panic Study 1993). Dokonce 54% pacientů nebylo schopno ukončit vysazování včas podle protokolu a 20% mělo velmi těžké abstinenční příznaky. V další studií u 50 pacientů, kteří byli léčeni 8 měsíců a jimž byl následně alprazolam postupně vysazován, se muselo 70-80% pacientů vrátit k užívání alprazolamu pro silné příznaky z vysazení nebo relapsu (Noyes et al. 1991). Ovšem v následující studii s velmi pozvolným vysazováním alprazolamu během 2 až 4 měsíců se už příznaky z vysazení neobjevily (Dupont et al. 1992). Tabulka 7.7.: Panická porucha - kontrolované studie s benzodiazepiny CITACE LÉKY POČET TRVÁNÍ VÝSLEDKY 12
Sheehan et al. 1984 Dunner et al. 1986 Charney et al. 1986 Rizley et al. 1986 Pyke a Greenberg 1989 Meco et al. 1989 Uhlenhuth et al. 1989 Charney et al. 1989 Munjack et al. 1989 Taylor et al. 1990 Lepola et al. 1990 Schweizer et al. 1990 Tesar et al. 1991 Ravaris et al. 1991 Andersch et al. 1991 Fahy et al. 1992 Modish et al. 1992 CNCPS 1992 Marks et al. 1993 Noyes et al. 1996 ALP IBU ALP DIA ALP IMI TRZ ALP IMI PACIENTŮ STUDIE 32 8 týdnů ALP > IBU 48 74 ALP ADN 28 ALP ETZ IMI ALP 2mg ALP 6mg ALP LRZ ALP PRO IMI ALP ALP IMI ALP LRZ ALP CLN ALP PRO IMI ALP CLO LOF CLO IMI IMI ALP ALP+EXP ALP+ REL +EXP + REL ALP DIA 6 týdnů ALP = DIA > 8 týdnů ALP = IMI > TRZ 44 12 týdnů ALP = IMI, ALP rychlejší začátek 4 týdny ALP = ADN 30 6 týdnů ALP = ETZ 82 8 týdnů ALP 6mg = IMI > ALP 2mg = 48 6 týdnů ALP = LRZ 55 79 5 týdnů ALP > PRO = 8 týdnů IMI = ALP > 55 9 týdnů ALP = IMI; ALP rychlejší nástup 67 6 týdnů ALP = LRZ 72 6 týdnů ALP = CLN > 29 6 týdnů ALP = PRO, ALP rychlejší nástup 123 79 68 1168 154 242 8 týdnů IMI=ALP > 6 týdnů +follow up CLO = LOF > 12 týdnů CLO > IMI = 8 týdnů IMI = ALP >, ALP rychlejší nástup 8 týdnů Všechny léčby podobně účinné; alprazolam bez expozic měl rychlejší nástup než expozice bez alprazolamu 8 týdnů ALP = DIA > ALP = alprazolam; DIA = diazepam; LOF = lofepramin; IMI = imipramin; LRZ = lorazepam; ADN = adinazolam; CLN = clonazepam; ETZ = etizolam; IBU = ibuprofen; PRO = propranolol; CLO = clomipramin, = placebo; TRZ = trazodon; EXP = expozice; REL = relaxace; CNCPS = Cross National Collaborative Panic Study; 13
Betablokátory Jako lék proti panickým záchvatům byl zkoušen propranolol. Kontrolované výzkumy však jeho účinnost neprokázaly. Dosud se přidává k medikaci u nemocných s palpitacemi při záchvatu paniky. Při přidání pindololu k fluoxetinu byla vsak kombinace účinnější než samotný fluoxetin u rezistentních pacientů (Hirschmann et al. 2000). Antidepresiva Kleinovo zjištění v 60.letech, že imipramin pomáhá pacientům s panickou poruchou pravděpodobně vytvořilo zájem o farmakoterapii této poruchy, pro niž do té doby neexistovala přiměřená medikace. Tricyklická antidepresiva Imipramin Přinejmenším 13 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií bylo provedeno s imipraminem (např. Zitrin et al. 1983, Mavissakalian 1993). Podle metaanalýzy Matuzase a Jacka (1991) 10 z těchto studií ukázalo, že imipramin je efektivnější než placebo. Ovšem Boyer (1995), který revidoval 12 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií s imipraminem uzavírá, že imipramin byl lepší než placebo pouze u 6 z nich. Nesouhlas mezi autory závisí na tom, které z výsledků shledali jako důležitější. Pokud jde o kontrolu panických záchvatů, je účinnost vyšší než pokud hodnotíme míru vyhýbavého chování. Clomipramin S clomipraminem byly provedeny 2 otevřené a 8 dvojitě slepých studií a všechny ukazují výrazný terapeutický efekt clomipraminu (Kahn et al. 1987, Johnston et al. 1988, Judd et al. 1991, Johnston et al. 1995, a další). Clomipramin je zjevně účinnější než placebo a stejně či více účinný než imipramin (Cassano et al. 1988, Modigh et al. 1992, Gentil et al. 1993), fluvoxamin (Den Boer et al. 1987), diazepam (Gloger et al. 1990) a lofepramin (Fahy et al. 1992). Clomipramin byl pokládán za zlatý standard v léčbě panické poruchy v Evropě, méně je podáván v této indikaci ve Spojených státech (Ballenger 2000). Velmi dobrou terapeutickou odpověď na clomipramin má kolem 60-75% pacientů, často již ve druhém až čtvrtém týdnu užívání i při relativně nízkém dávkování (40-50 mg na den) (Gloger et al. 1989). Ve většině studii však byla dávka od 100 do 150 mg na den. Desipramin Desipramin se ukázal jako účinný ve 2 otevřených a 1 dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (Kalus et al. 1991, Lydiard 1987, Lydiard et al. 1993). Nortriptylin Úspěšná otevřená studie byla provedena Munjackem et al. (1988). Výhody a nevýhody tricyklických antidepresiv Výhodou nejlépe prostudovaných klasických antidepresiv (TCA) - imipraminu a clomipraminu - je dlouhý poločas vylučování, který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce. Další výhodou je poměrně nízká cena. Nevýhodou jsou tedy výrazné vedlejší účinky (anticholinergní efekt, iniciální zvýšení napětí, sexuální vedlejší účinky, ortostatická hypotenze, přírůstek hmotnosti apod.), riziko předávkování a dloutrvající nástup účinku (po 4-8 týdnech). Tricyklická antidepresiva jsou proto často špatně 14
tolerována a řada pacientů je proto přestane užívat. Pro riziko zvýšené tenze na počátku je důležité začít s nízkými dávkami, např. 10 mg imipraminu na den, vystoupat do dávky kolem 100-150 mg. Je však možné postupně zvyšovat až na dávku 300 mg na den (Cross-National Panic Study 1992). Při dlouhodobém užívání u některých pacientů hrozí zvyšení krevního tlaku a zrychlení srdeční akce (Louie et al. 1992, Taylor et al. 1990). Tabulka 7.8.: Panická porucha - kontrolované studie s tricyklickými antidepresivy CITACE LÉKY POČET PACIENTŮ Sheehan et al. 1980 Evans et al. 1986 IMI PHE IMI ZIM 57 44 TRVÁNÍ VÝSLEDKY STUDIE 12 týdnů IMI = PHE > 6 týdnů ZIM > IMI = Bakish et al. 1993 Pohl et al. 1989 Robinson et al. 1989 Uhlenhuth et al. 1989 Taylor et al. 1990 Andersch et al. 1991 Fahy et al. 1992 Modish et al. 1992 CNCPS 1992 Gentil et al. 1993 Lecrubier et al. 1997 BRO CLO IMI BUS IMI BUS IMI ALP 2mg ALP 6mg IMI ALP IMI ALP CLO LOF CLO IMI IMI ALP CLO IMI CLO PAR 62 8 týdnů BRO = CLO 44 91 82 79 123 79 68 1168 60 367 8 týdnů IMI = BUS = 8 týdnů IMI = BUS > 8 týdnů ALP 6mg = IMI > ALP 2mg = 8 týdnů IMI = ALP > 8 týdnů IMI=ALP > 6 týdnů +follow up CLO = LOF > 12 týdnů CLO > IMI = 8 týdnů IMI = ALP > 8 týdnů CLO > IMI > 12 týdnů CLO = PAR > IMI = imipramin; CLO = clomipramin; ALP = alprazolam; BUS = buspiron; PAR = paroxetin; ZIM = zimeldine, = placebo; CNCPS = Gross-National Collaborative Panic Study IMAO Nespecifické ireversibilní inhibitory monoaminooxidázy (fenelzin, iproniazid, tranylcypromin) jsou pokládány za nejúčinnější léky v této indikaci (Jefferson 1997). Ovšem většina kontrolovaných studií (jedna s iproniazidem a pět s tranylcyprominem) byla provedena před rokem 1982, takže zobecnění výsledků na nová diagnostická 15
kritéria je problematická. Kontrolované porovnání iproniazidu se systematickou desensibilizací (Lipsedge et al. 1973) ukázalo výrazné snížení úzkosti a panických záchvatů u farmaka, ale horší výsledek v redukci vyhýbavého chování. Sheehan et al. (1980) porovnávali efekt fenelzinu, imipraminu a placeba u široce definované skupiny pacientů s endogenní anxietou a vyhýbavým chováním. Fenelzin byl lepší než imipramin (zejména ve změně vyhýbavého chování) a byl rovněž lépe tolerován. Oba aktivní léky byly účinnější než placebo. V šestiměsíční otevřené studii Buigues a Vallejo (1987) ukázali velmi dobrou účinnost fenelzinu až u 97,1 % pacientů. Výhody a nevýhody IMAO Aktuálně na našem trhu nemáme žádný IMAO. Při léčbě těmito léčivy je hlavním problémem nutnost dietních opatření. Pokud nejsou dodržována může se objevit hypertenzní krize. Další komplikace mohou nastat se současně užívanými léky, protože jen málo léků nemá s IMAO nebezpečné interakce. Tyto důvody vedou k tomu, že se IMAO u panické poruchy moc nepoužívají (Ballenger 2000). Obavy z použití IMAO jsou však nadměrné. Jsou rezervovány pro těžší farmakoresistentní pacienty nebo pacienty s komorbidní depresi. Základními nežádoucímu účinky jsou nespavost, přírůstek hmotnosti, posturální hypotenze, anticholinergní vedlejší účinky a sexuální dysfunkce. Tabulka 7.9.: Panická porucha - studie s inhibitory monoaminooxydázy CITACE LÉKY POČET PACIENTŮ Tyrer 1973 PHE Shehan et al. 1980 Buigues a Vallejo 1987 Bakish et al. 1993 Van Vliet et al. 1993 Van Vliet et al. 1996 TRVÁNÍ STUDIE VÝSLEDKY 40 8 týdnů PHE > IMI PHE 57 12 týdnů IMI = PHE > PHE 40 24 týdnů Panické ataky blokovány na 100%, výrazné zlepšení anticipační úzkosti a vyhýbavého chování ale nesignifikantně. Otevřená studie BRO 62 8 týdnů BRO = CLO CLO BRO 30 12(+12) BRO > BRO 30 12(+12) BRO = FLU FLU PHE = phenelzin; BRO = brofaromin; IMI = imipramin; CLO = clomipramin; FLU = fluvoxamin; = placebo RIMA RIMA vzbudili zpočátku zájem hlavně proto, že na rozdíl od IMAO není nutné při jejich užívání držet dietu. Brofaromin se osvědčil v otevřených i kontrolovaných studiích (Garcia-Borreguero et al. 1992, van Vliet as spol. 1993, Bakish et al. 1993, Voltz et al. 1995). Byl srovnatelný s fluvoxaminem (den Boer et al. 1992) či clomipraminem (Bakish et al. 1993). U clomipraminu však bylo více pacientů ze studie vyřazeno pro nežádoucí účinky. V roce 1993 však byla výroba brofarominu zastavena. Moclobemid se klinicky u panické poruchy úspěšně používá, nicméně poslední studie (u které byla neobvykle vysoká efektivita placeba) nedokázala rozeznat jeho účinek od účinku placeba (Rosenberg 1999). Jeho hlavní výhodou jsou minimální vedlejší účinky. SSRI 16
SSRI jsou dnes pokládány za léky první volby ve farmakologické léčbě panické poruchy. Jejich účinek se objevuje již do 4 týdnů léčby (De Boer 1988). Nejvíce studovanými léky z této skupiny u panické poruchy byly paroxetin a fluvoxamin; ostatní (sertralin, citalopram, fluoxetin a escitalopram) jsou studovány zejména v poslední době. Paroxetin Nevíce byl u panické poruchy studován paroxetin. Je prvním z SSRI, které v roce 1995 získalo licenci na léčbu panické poruchy. První studie proběhla v Dánsku v sedmi centrech, trvala 12 týdnů a pacienti byli léčeni pomocí KBT v kombinaci s paroxetinem nebo placebem (Oehrberg et al. 1995). Skupina s paroxetinem měla lepší výsledky (82% versus 50% zlepšených). Dunbar (1995) ve dvojitě slepé studii ukázal, že paroxetin a clomipramin jsou podobně účinné a oba preparáty jsou lepší než placebo. Paroxetin byl lépe tolerován než clomipramin. V jediné studii bylo porovnáváno různé dávkování paroxetinu (10 mg, 20 mg a 40 mg) s placebem (Steiner et al. 1995). Ukázalo se, že pouze 40 mg bylo signifikantně účinnějších než placebo. Plně bez panických záchvatů bylo při dávce 40 mg 86% pacientů, při 20 mg 65,2%, při 10 mg 67,4% a při podávání placeba plných 50%! Ve 12týdenní dvojitě slepé multicentrické studii (Lecrubier et al. 1997) byl pak paroxetin porovnáván s clomipraminem a s placebem u 367 pacientů. Paroxetin měl rychlejší nástup účinku než clomipramin, celkově však jeho účinnost po 12 týdnech byla stejná. Obě aktivní látky byly účinnější než placebo. Měl významně méně vedlejších účinků. V pokračování studie na dalších 36 týdnů se efekt obou léků významně nelišil. Více pacientů však odstoupilo u clomipraminové skupiny pro vedlejší účinky (Lecrubier a Judge 1997). Je zajímavé, že v žádné z těchto studií se neobjevily častěji počáteční hyperstimulační reakce, na které jsou klinici u SSRI zvyklí. Pravděpodobně je to tím, že pacienti ve studiích začínali s nízkou dávkou (10 mg paroxetinu na den). Sertralin Sertralin byl studován ve dvou dvojitě slepých, placebem kontrolovaných multicentrických studiích. Šlo o studie v Kanadě a USA, trvající 10 týdnů s dávkami sertralinu od 50 do 200 mg na den. V první studii byl sertralin účinnější než placebo (Baumel et al. 1996)) v dávce 100 a 200 mg nikoliv však v dávce 50 mg na den. Kromě kontroly panických záchvatů, vyhýbavého chování a anticipační úzkosti byl významný rozdíl také ve zlepšení kvality života (v práci, domácnosti, rodině, sociálních aktivitách, koníčcích a celkové spokojenosti se zdravím a životem). Byl tolerován s vedlejšímu účinky typickými pro SSRI (nausea, sucho v ústech, průjem, sexuální potíže apod.). Ve druhé multicentrické studii se stabilním dávkováním porovnávajícím 50, 100 a 200 mg se nepodařilo najít výraznější rozdíly mezi jednotlivými dávkami; největší pokles v počtu panických záchvatů však měla skupina se 100 mg na den (Wolkow et al. 1996). I když zatím nejsou důkazy pro to, že by určitá dávka byla lepší než jiná, zdá se, že ideální dávka sertralinu je mezi 100 a 150 mg na den (Gorman a Wolkow 1994) Citalopram Citalopram ve srovnání s clomipraminem ve dvojitě slepé multicentrické 8 týdnů trvající studii kontrolované placebem se ukázal být v dávce 20 či 30 mg stejně účinný jako 40 nebo 60 mg clomipraminu a oba léky byly významně účinnější než placebo (Wade et al. 1997). Citalopram byl snášen lépe než clomipramin. U pacientů, kteří 17
byli dále sledování po dobu 12 měsíců se ukázalo, že citalopram měl rovněž významný profylaktický efekt (Lepola et al. 1998). Fluvoxamin V 5 dvojitě slepých studiích byl fluvoxamin více efektivní než placebo (Bakish et al. 1994, Hoehn-Saric et al. 1993, 1994, Woods et al. 1994, Black et al. 1993, Beurs et al. 1995) a stejně účinný jako clomipramin (den Boer et al. 1987) a imipramin (Bakish et al. 1994), více účinný než maprotilin (den Boer a Westenberg 1988) a ritanserin (den Boer a Westenberg 1990). Účinné dávky jsou mezi 200 až 250 mg na den s dobrou terapeutickou odpovědi u 2/3 pacientů ve 3.týdnu podávání. Fluoxetin Jak ukázala otevřená studie (Schneieir et al. 1990) a dvojitě slepé srovnání s desipraminem (Bystritsky et al. 1994) fluoxetin měl dobrý terapeutický efekt. Pacienti však mohou být velmi citliví na aktivující účinky fluoxetinu (Altshuler 1994) - proto je potřebné začít nízkými dávkami (Louie et al. 1993). Největším problémem je vysoká incidence počáteční hyperstimulační reakce a to i při 10 mg na den. Abychom se vyhnuli tomuto nepříjemnému vedlejšímu účinku je vhodné začít s dávkou 2,5 mg až 5,0 mg na den (vzhledem k tomu, že u nás máme k dispozici kapsule, je to málo možné). Až postupně po dvou týdnech stoupají na dávku 10 až 30 mg na den. Escitalopram Pollack et al. (2003) publikovali výsledky 10týdenní, multicentrické dvojitě slepé, placebem kontrolované studie, do které bylo zařazeno 247 pacient (placebo n=119 versus escitalopram n=128). Poklesy v HAMA, CGI-S, a počtu panických atak byly významně větší u skupiny léčené escitalopramem (p 0.01). Tabulka 7.10.: Panická porucha - kontrolované studie s SSRI CITACE LÉKY POČET PACIENTŮ Evans et al. ZIM 1986 IMI 44 Wade et al. 1997 Den Boer et al. 1988 Den Boer et al. 1990 Black et al. 1993 De Beurs et al. 1995 Bakish et al. 1996 Oehrberg et al. 1995 Judge a Steiner 1996 Van Vliet et al. 1996 Lecrubier et al. 1997 Lecrubier et al. 1997 CIT CLO FLU MAP FLU RIT FLU KBT FLU+EXP +EXP FLU IMI PAR+KBT + KBT PAR BRO FLU CLO PAR CLO PAR 475 TRVÁNÍ VÝSLEDKY STUDIE 6 týdnů ZIM > IMI = 8 týdnů CIT = CLO > 44 8 týdnů FLU > MAP 60 8 týdnů F U >RIT = 75 8 týdnů FLU > KBT > 96 12 týdnů FLU+EXP = +EXP 54 8 týdnů FLU > IMI = 120 12 týdnů PAR+KBT > +KBT 105 6 měsíců PAR > 30 12(+12) BRO = FLU 367 12 týdnů PAR >CLO > 176 48týdnů PAR >CLO > Ballenger et al. PAR 278 10 týdnů PAR > 18
1998 Barlow et al. IMI 1998 KBT KBT+IMI Pollack et al. 2003 escitalopra m placebo 312 3 měsíce + 6 měsíců katamnézy 3 měsíce akutní léčby: KBT+ IMI = IM I = KBT > 6měsíční katamnéza: KBT+IMI = KBT > IMI > 246 10týdnů Escitalopram placebo ZIM = zimeldin, IMI = imipramin, CIT = citalopram, RIT = ritanserin, EXP = expoziční léčba :MAP = maprotilin; FLU = fluvoxamin, = placebo; PAR = paroxetin, CLO = clomipramin; BRO = brofaromin; KBT = kognitivně behaviorální terapie; Na základě metaanalýzy randomizovaných, prospektivních, dvojitě slepých, placebo kontrolovaných studií porovnávacích imipramin, alprazolam a SSRI u panické poruchy s nebo bez agorafobie Boyer (1995) uzavírá, že tyto druhy léčby jsou úspěšnější než placebo, ale SSRI jsou lepší než imipramin i alprazolam. Naproti tomu Janicak (1999) uvádí, že signifikantní rozdíly v účinnosti mezi benzodiazepiny, TCA a SSRI nebyly prokázány (Janicak 1999, viz tabulka 7.10.) proto při rozhodování, jaký lék použít, bereme v úvahu bezpečnost, přítomnou psychopatologii a osobní možnosti potřeby jednotlivých pacientů. Tabulka 7.11: Srovnání výsledků farmakoterapeutických studii (upraveno podle Janicak 1999) skupiny počet studií počet subjektů srovnávaná látka respondeři komparátor rozdíl (%) chi 2 p hodnota Alprazolam proti placebu TCA proti placebu SSRI proti placebu IMAO proti placebu Alprazolam proti TCA SSRI proti TCA 7 1486 72% 45% 26% 122,7 2x10-28 7 1072 72% 51% 21% 51,4 7x10-13 4 148 80% 30% 50% 35.3 3x10-9 3 92 90% 34% 56% 29.3 6x10-6 3 868 71% 68% 3% 0,5 n.s. 3 133 73% 63% 10% 1.3 n.s. Vysvětlivky: TCA = tricyklická antidepresiva; SSRI = selektivní inhibitory reuptake serotoninu, IMAO = inhibitory monoaminooxydázy, n.s. = není významný rozdíl SSRI, benzodiazepiny a tricyklická antidepresiva se mohou lišit podle údajů z randomizovaných kontrolovaných studií, jejichž přehled uvádí tabulka 7.11., kde jsou jednotlivé léky rozděleny podle klinicky relevantních okruhů jako je účinnost, snášenlivost, bezpečnost a dávkování. Je zřejmé, že SSRI jsou účinná a kromě toho se lépe snášejí, jsou bezpečnější a mají výhodnější dávkování v porovnání s TCA a benzodiazepiny. 19
Tabulka 7.12.: Výhody a nevýhody antipanických léků (upraveno podle Ballenger 2000) Skupina léků Výhody Nevýhody SSRI Benzodiazepiny Tricyklická antidepresiva IMAO RIMA dobře tolerována antidepresiva bezpečnost při předávkování minimální přírůstek na váze podávání jednou denně Rychlý nástup Redukce anticipační úzkosti Dobře tolerována Bez iniciální aktivace Bezpečná při předávkování Jedna denní dávka Levné Dlouhé zkušenosti Antidepresivní efekt Více účinné (také proti komorbidní depresi) Antidepresivní efekt Minimální vedlejší účinky a dobrá snášenlivost Chybí hyperstimulace Šetří sexuální fungování Iniciální aktivace Nausea, bolesti hlavy, astenie, insomnie Sexuální vedlejší účinky Sedace Problémy s paměti Přiznaky z vysazení Návykový potenciál Sexuální dysfunkce Iniciální aktivace Anticholinergní vedlejší účinky Přírůstek na váze Ortostatická hypotenze Nebezpečné při předávkování Sexuální dysfunkce Dietní restrikce Hypertenzní krize Iniciální aktivace Odložený počátek účinku Ortostatická hypotenze Nebezpečné při předávkování Sexuální dysfunkce Pravděpodobně nižší efektivita Odložená počátek účinku SNRI Zdá se, že venlafaxin je podobně účinný u panické poruchy, jako SSRI (Nutt et al. 1999). Venlafaxin byl také účinnější oproti placebu (Pollack et al. 1996) v relativně nízkých dávkách (50-75mg na den). NRI V jedné placebem kontrolované, dvojitě slepé, 8-týdenní studii (n = 82) byl reboxetin v dávce 6-8 mg účinnější než placebo (Versiani et al. 2002). V malé (n=19) pilotní 8- týdenní, jednoduše-slepé, cross-over studii s flexibilním dávkováním byl reboxetin méně účinný (54% respondérů) ve srovnání s citalopramem (82% respondérů). Jiné léky Z dalších léků se zatím ojediněle objevují zprávy o účinnosti trazodonu (Charney et al. 1986), nefazodonu (Zajecka 1996), u valproátu (Keck et al. 1993, Lum et al. 1991), gabapentinu (Pande et al. 2000). Inositol, izomer glukózy v dávce 12g /den byl efektivnější než placebo jak v redukci panických záchvatů, tak ve snížení agorafobického vyhýbání ve dvojitě slepé studii (Benjamin et al. 1995) a v dávce 18 mg/d byl myo-inositol účinnější než fluvoxamin v dávce 150 mg (Palatnik et al. 2001). Mirtazapin byl podobně účinný jako fluoxetin (Ribeiro 2001), nebyl však kontrolován placebem. Maprotilin méně účinný než fluvoxamin (den Boer et al. 1988). I když buspiron se nezdá být účinný, malé studie naznačují, že azapiron, gepiron a imidazopyridiny by mohly být efektivní (podle Ballenger 2000). 20
Dlouhodobá léčba Ukazuje se, že relativně vysoké procento (35-85%) pacientů relabuje po vysazení efektivní léčby a tak je potřebné pokračovat v léčbě ještě 12-18 měsíců (Ballenger 1998). V jedné z nejvíce precizních studií zaměřených na prevenci relapsu byli pacienti po úspěšné akutní léčbě rozděleni do skupiny s paroxetinem a do skupiny s placebem na dobu dalších 3 měsíců. Na placebu relabovalo 30%, na paroxetinu pouze 5% pacientů (Ballenger 1999). Většina relapsů se objevila do 4 týdnů po vysazení léku. Výsledky jedné menší studie ukazují, že procento relapsů je tím nižší, čím déle jsou léky podávány. Nyní probíhá u pacientů s panickou poruchou několik studií, které používají antidepresiva nebo benzodiazepiny v udržovací léčbě po dobu 6 a 12 měsíců. Při terapii clomipraminem po 6 měsících udržovací léčby bylo 93% pacientů bez záchvatů paniky, zatímco na placebu 60%. Ve 12 měsíčním srovnání clomipramin udržel pacienty v remisi. Zhoršení pacienti na placebu, kteří byli převedení na aktivní medikaci, se rovněž výrazně zlepšili (Ballenger 2000). Proti placebu byly úspěšně zkoušeny ve dvojitě slepých studiích v 6 měsíční udržovací léčbě fluoxetin (Michelson et al. 1999), paroxetin (Lydiard et al. 1998), v 8 měsíční alprazolam a imipramin (Curtis et al. 1993), v 9 měsíční paroxetin a clomipramin (Lecrubier et al. 1997), ve 12 měsíční léčbě citalopram a clomipramin (Lepola et al. 1998) a ve 21 měsíční sertralin. Všechny výše uvedené léky byly významně účinnější v prevenci recidivy panické poruchy než placebo. Tabulka 7.13.: Farmakoterapeutické možnosti léčby panické poruchy (upraveno podle Asmundson a Taylor 2003) SELEKTIVNÍ INHIBITORY REUPTAKE SEROTONINU (SSRI) TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA (TCA) INHIBITORY MONOAMINOOXYDÁZY (IMAO) VYSOCE POTENTNÍ BENZODIAZEPINY Všeobecná indikace: léky první volby, samotné nebo v kombinaci s benzodiazepiny, pokud je to potřebné; také první volba při komorbidní OCD, GAD, depresi nebo sociální fobii Začít velmi nízkou dávkou a zvýšit až se pacient adaptuje na nežádoucí účinky; účinné už v malých až středních dávkách Účinnosti se jednotlivé léky této skupiny pravděpodobně neliší Všeobecná indikace: dobrá účinnost, léky druhé volby, pokud SSRI selžou nebo nejsou dobře tolerovány Imipramin: prostudován nejdéle Clomipramin: vysoce účinný, ale část pacientů ho špatně toleruje Desipramin: pokud mají pacienti nízkou toleranci na anticholinergní nežádoucí účinky Nortriptylin: pro starší pacienty nebo pro trpící ortostatickou hypotenzí Všeobecná indikace: podávat pokud jiné skupiny nejsou účinné nebo je pacient netoleruje; výrazně účinné při komorbidní atypciké depresi a sociální fobii Fenelzin: nejvíce prostudovaný Tranycylpromin: méně sedující Aktuálně nejsou na našem trhu Všeobecná indikace: pokud pacienti nedostatečně reagují nebo špatně tolerují antidepresiva; pokud prominuje anticipační úzkost nebo vyhýbavé chování; možná kombinace s antidepresivy na počátku léčby, dokud antidepresiva nezačnou působit Clonazepam: první volba mezi benzodiazepiny, dlouhodobě působící, možné méně časté podávání, slabší syndrom z vysazení 21
Alprazolam: dobře studován, forma s prodlouženým účinkem výhodnější JINÁ MEDIKACE Jiná antidepresiva: venlafaxin a nefazodon jsou zatím méně prostudována ale zdají se být velmi účinná Další možnosti: používají se k augmentaci u pacientů, kteří jsou refrakterní nebo netolerují předchozí medikaci, dosud nebyly dostatečně prozkoumány Pindolol: efektivní augmentace v jedné kontrolované studii Valproát: studován pouze v otevřené studii Inositol, gabapentin: první studie vypadají nadějně Specifická psychoterapie Většina psychoterapeutických směrů se bohužel nezabývá příliš diagnostikou a tak o jejich účinnosti můžeme říci jen málo. Uvádění úspěšných kazuistik více pomáhá porozumět lidským psychologickým problémům, ale možnost zevšeobecnění na celou skupinu pacientů není možná. To se týká jak psychodynamických směrů, tak prožitkových a humanistických psychoterapii. Přesvědčivá data z kontrolovaných studií o účinnosti léčby u panické poruchy jsou v dnešní době pouze u kognitivně behaviorální terapie. Psychodynamická psychoterapie Existuje jen minimum dat, která by potvrzovala její účinnost u panické poruchy nebo agorafobie. Ve větší kasuistické studii autoři tvrdí, že většině pacientů se stav po léčbě výrazně zlepšil (Goisman et al. 1994). Podobně Milrod a Shear (1991) publikovali 100 úspěšných kasuistik pacientů s panickou poruchou léčených dynamickou psychoterapii. V jedné z mála kontrolovaných studii autoři porovnávali clomipramin s kombinací clomipraminu a 15 sezení jednou týdně krátké dynamické psychoterapie. V obou skupinách na léčbu dobře reagovalo 75% pacientů ze skupiny léčené clomipraminem a všichni léčení kombinací byli bez záchvatů. Z kombinované léčby relabovalo po vysazení léčby 20%, v čistě clomipraminové skupině 75% (Wiborg a Dahl 1996). Behaviorální léčba Behaviorální léčba je založena zejména na reálné expozici fobické situaci. Expoziční léčba vychází z poznatku, že pokud je člověk vystaven obávanému podnětu dostatečně dlouho, jeho úzkost postupně klesá, čili habituuje. Velké množství studií dokumentovalo efektivitu léčby založené na expozicích u panické poruchy i agorafobie. Účinnost kolísá v rozmezí 58-83% zlepšených nebo vyléčených pacientů a výsledky se u většiny daří udržet několik let od ukončení léčby (Ballenger et al. 1996). Od počátku 80. let došlo ke změně ve způsobu léčby a k výraznému zvýšení účinnosti pomocí kognitivní rekonstrukce a interoceptivních expozicí záchvatům paniky. Klosko et al. (1990) porovnávali behaviorální léčbu (expozice a kognitivní rekonstrukce) s léčbou alprazolamem a placebem u pacientů s panickou poruchou a agorafobii. Po 12 týdnech bylo bez panických záchvatů a vyhýbavého chování 87 % pacientů léčených behaviorální terapii, 50 % léčených alprazolamem a 36 % léčených placebem. Craske et al. (1991) porovnávali v 24 měsíční kontrolované studii účinek behaviorální léčby (expozice a kognitivní restrukturace) s aplikovanou relaxací. 22