LÉČBA PORUCH NÁLADY, ANTIDEPRESIVA
AFEKTIVNÍ PORUCHY (PORUCHY NÁLADY) (F30 F39) Manická fáze Zvýšená nálada, euforie, aktivita, až psychotické symptomy Bipolární afektivní porucha Manická a depresivní fáze Depresivní fáze Snížená nálada, energie, aktivita Periodická depresivní porucha Např. sezónní deprese Perzistentní afektivní poruchy (poruchy nálady)
Patofyziologie Katecholaminová hypotéza Snížení koncentrace neurotransmiterů (DA, 5-HT, NA) Hypotéza receptorové sensitivity Snížená citlivost receptorů ke katecholaminům, antidepresiva svým dlouhodobým působením tuto citlivost napraví Permisivní hypotéza Rovnováha mezi NA a 5-HT Snížená koncentrace obou deprese Snížení serotoninu a zvýšení noradrenalinu - mánie
SYMPTOMY DEPRESE Afektivní Pocity viny, smutek, ztráta radosti z běžných aktivit Chování Pasivita, ztráta aktivity Kognitivní Negativní myšlení, nízká sebedůvěra, sebevražedné myšlení, iracionální bezmocnost, poruchy koncentrace, neschopnost provést rozhodnutí Somatické Ztráta energie, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, hmotnost, ztráta sexuální apetence
Hodnocení deprese sebehodnotící: Youngova škála pro hodnocení mánie (Young Mania Rating Scale, YMRS) Beckova škála pro hodnocení deprese Zungova škála pro hodnocení deprese aplikované lékařem: Hamiltonova škála pro depresi (HAMD) škála Montgomeryho a Asbergové (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale-MADRS)
MADRS Hodnoty 0-60 0 to 6 normal/symptom absent 7 to 19 mild depression 20 to 34 moderate depression >34 severe depression REMISE pokles MADRS > 50%, MADRS < 10 RESPONSE pokles MADRS o > 50%, MADRS > 10
Principy působení antidepresiv 1. inhibicí zpětného vychytávání (reuptake) monoaminů ( jejich koncentrace na synapsi) 2. přímým ovlivněním alfa2-adrenergních a serotoninergních receptorů 3. inhibicí metabolické degradace monoaminů (blokáda enzymu monoaminooxidázy)
3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů
1. typ antidepresiv Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (thymoleptika)
1. generace - TCA (tricyklická antidepresiva) historicky nejstarší skupina Chemická struktura - 3 cykly (název) Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku: inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT) NET vs. SERT ovlivnění se může mírně lišit Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně
TCA další účinky anticholinergně (retence moče, poruchy akomodace, zácpa, poruchy paměti,..) antihistaminergně (sedace, hmotnost,..) antialfa-1 adrenergně (posturální hypotenze, závratě, poruchy libida, )
TCA nežádoucí účinky
Farmakokinetika Podání p.o. rychlá absorpce, extensivní first pass effect nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita) Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického jádra většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní CYP450 polymorfismus! Glukuronidace metabolity vyloučené močí. Poločasy eliminace Obecně dlouhé (T 1/2 =10-80h). Starší pacienti i více riziko kumulace.
TCA Nevýhody: hodně nežádoucích účinků nutná titrace dávky riziko předávkování Předávkování CNS, srdce, hypotenze, respirační deprese, křeče nortriptylin, desipramin, amitriptylin, imipramin, klomipramin, lofepramin, dosulepin (syntetizován v ČR, 1962) Dnes jsou pro své NU léky 2. volby
2. generace (heterocyklická antidepresiva) zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin, noradrenalin, dopamin) neblokují muskarinové reeptory a méně blokují alfaadrenergní a histaminové H1 receptory ( mají méně nežádoucích účinků) dibenzepin, maprotilin, mianserin, viloxazin
3. generace (heterocyklická antidepresiva) inhibují zpětné vychytávání jednoho z monoaminů serotoninu (SSRI, SARI) noradrenalinu (NARI) dopaminu (DARI) afinita k ostatním receptorům (muskarinovým, adrenergním a histaminovým) je minimální nebo nulová méně NU
SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors) = inhibují zpětné vychytávání serotoninu fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin dnes léky 1. volby účinnost srovnatelná s 1. generací snášenlivost lepší než u 1. a 2. generace (nemají anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické účinky) jednodušší dávkování menší riziko při předávkování nepotencují účinek alkoholu
Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech CYP450-2D6 a 2C19 isoformy polymorphismus interindividualní variabilita v klinické odpovědi Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace fluoxetin (T 1/2 =50h) + aktivní metabolit (T 1/2 =240h) Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 a kompetice o vazbu na plasmatické proteiny a interakce se současně podanými TCA, -blokátory, benzodiazepiny atd.
Nežádoucí účinky SSRI GIT nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces Bolesti hlavy Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce Vnitřní neklid (akathisie), zvýšená tenze, tremor, agitovanost Insomnie a únava Někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) na počátku léčby Poruchy příjmu potravy Serotoninový syndrom - intoxikace
Serotoninový syndrom
Inhibice CYP450 antidepresivy skupiny SSRI
bezpečnost TCA SSRI riziko letality při předávkování vysoké Nízké potenciace alkoholu vysoká nízká Nežádoucí účinky TCA SSRI anticholinergní časté Min. anticholinergní časté Min. alfa-adrenergní časté Min. serotoninové zřídka časté
SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) kromě inhibice reuptake serotoninu také blokují serotoninové receptory = antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením - trazodon, nefazodon Trazodon sedativní u depresivních poruch s poruchami spánku DARI (Dopamine reuptake inhibitor) selektivní inhibitory reuptake dopaminu - amineptin NARI (Noradrenaline reuptake inhibitor) selektivní inhibitory reuptake noradrenalinu - reboxetin
4. generace (dualistická antidepresiva ) inhibují zpětné vychytávání serotoninu + noradrenalinu (SNRI) nebo dopaminu + noradrenalinu (DNRI) neovlivňují histaminové, acetylcholinové a alfa1- adrenergní receptory výhody: účinnější než SSRI účinná i u pacientů rezistentních na SSRI nebo u těch, kteří netolerují serotoninové nežádoucí účinky rychlejší nástup účinku
SNRI (Serotonine and noradrenaline reuptake inhibitors) milnacipram, venlafaxin DNRI (Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor) Bupropion (gambling, odvykání kouření)
Jiná antidepresiva blokující zpětné vychytávání monoaminů Třezalka tečkovaná slabý inhibitor reuptake serototninu, noradrenalinu, dopaminu + dalších látek více než 15 aktivních substancí, indikací jsou lehké až středně těžké deprese Stimulans zpětného vychytávání serotoninu tianeptin (působí opačně než SSRI = reuptake serotoninu stimuluje, přesto má antidepresivní působení)
Endogenní deprese Indikace thymoleptik Úzkost - panická úzkostná porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, PTSD bulimia nervosa, anorexia nervosa, patologické hráčství chronické algické syndromy
2. typ antidepresiv Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory
3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů
Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory mianserin pouze blokuje alfa-2 adrenoreceptory NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants) mirtazapin Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi blokádou autoreceptorů účinek je rychlejší než u SSRI, může být účinný u pacientů rezistentních na jiná antidepresiva, neovlivňuje negativně sexuální funkce
3. typ antidepresiv Inhibice degradace monoaminů (thymoerektika)
3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů
Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO) objeveny již v 50. letech používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než účinnosti (interakce, nežádoucí účinky) častý výskyt lékových interakcích nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů léčby typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší míře i noradrenalin, typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a dopamin
Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO) Isocarboxazid Tranylcypromin } - neselektivní, ireverzibilní Fenelzin moklobemide (RIMA-A) selegilin (IMAO-B) v malých dávkách, ve velkých neselektivní Extrakt třezalky tečkované (hyperici extractum siccum standardisatum)
MAOIs Phenelzine Tranylcypromine C 8 H 12 N 2 C 9 H 11 N mw: 136.19 mw:133.19 HN NH 2 H 2 N
MAOIs - NÚ Tyramine ( TK) metabolizován GI MAO Hypertenzní krize: bolesti hlavy, palpitace apod. Posturální hypotenze Stimulační účinky na CNS Serotoninový syndrom Orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení tělesné hmotnosti
Interakce Nízko tryptofanová dieta (sýry, uzené maso, víno, fazole, játra NE) dále: dekongesční přípravky amfetaminové přípravky na hubnutí DA agonisté (Bupropion) SSRIs, Venlafaxin, TCA L-Tryptophan Antihypertenziva & Diuretika Narkotika
Léčba deprese
Léčba deprese obecné zásady odstranit příznaky obnovit pracovní a společenské uplatnění odvrátit nebezpečí relapsu ------------------------------------------------------- antidepresiva + psychoterapie
Co potřebuje depresivní nemocný? vysvětlení co se děje víru, že deprese se dá léčit podporu, vyslechnutí plán léčby (dlouhodobá, účinek za 3-4 týdny) informace o lécích (NU) NE: zlehčovat, moralizovat, pochybovat o potížích,... slibovat brzké uzdravení
Léčba deprese - farmakoterapie akutní zmírnit symptomy, trvá 1 3 měsíce pokračovací zabránit relapsu, trvá 4-9 měsíců udržovací zabránit recidivě, trvá 1 a více let Indikace: pacienti s vysokým rizikem recidivy (např. 3 a více epizod, rodinná zátěž...) kdy vysazovat? plná remise trvá 6 měsíců - lze pomalu dávky
Etapy léčby depresivní poruchy Kupfer 1991
léčba antidepresivy je účinná u cca 70 % pacientů 30 % pacientů je rezistentních k léčbě
Důsledky neléčené deprese Zdravotní: obtížnější průběh choroby negativní vliv na léčbu somatické choroby zvýšená nemocnost a mortalita Osobní utrpení pacientů, rozpad rodiny, ztráta zájmů,.. Sociální a pracovní izolace, ztráta zaměstnání,..
úzkostné poruchy (SSRI) Další indikace antidepresiv OCD, PD, SAD, GAD, PTSD bulimie nervosa chronická bolesti (TCA) (nádorové, postherpetická neuralgie, migrény) dysthymie psychosomatická onemocnění enuresis nocturna
Léčba bipolární poruchy Stabilizátory nálady K léčbě manických i depresivních epizod bipolární poruchy, nejsou účinné u depresí Mechanismus účinku neobjasněn
Lithium Indikace Acute manic episodes of bipolar disorder Acute depressive episodes of bipolar disorder Long term prophylaxis of recurrent bipolar disorder Long term prophylaxis of recurrent mania Augmentation of antidepressant action in treatment resistant major depression
Lithium Účinnost: odpověď zhruba u 50-70% pacientů v akutní fázi 40% pacientů relabuje během 1 roku léčby, 55-65% relabuje během dvou let Prediktory špatné odpovědi na léčbu: Rychlé střídání cyklů Historie užívání návykových látek
Akutní léčba Lithiem 1-2 týdny trvá nástup účinku Často se k zahájení terapie používají benzodiazepiny či neuroleptika Úzké terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l, nad 1.5 mmol/l se mohou již vyskytovat nežádoucí účinky2+ meq/l is toxic range Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče, hyporeflexie
Dlouhodobá léčba lithiem Pravidelné kontroly lithémie Titrace ostatní terapie (např. antidepresiva) Sledování nežádoucích účinků Pravděpodobně doživotní terapie
Nežádoucí účinky Akutní Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče, hyporeflexie Chronické alopecie,vomitus, poruchy srdečního rytmu, krvetvorby a funkcí štítné žlázy. Při dlouhodobém podávání se snižuje koncentrační schopnost ledvin. teratogenicita
Další látky užívané v léčbě bipolární poruchy Karbamazepin Valproát Lamotrigine Topiramát Risperidone Olanzapine Quetiapine Aripiprazole Asenapine